（化学工程专业论文）间烷氧基苯硫酚系化合物的工业化新技术研究.pdf

浙 江 工 业 大 学 2 0 0 3硕 士 学 位 论 文 摘要 本论文研究了以新型医药中间体一一间甲氧基苯硫酚 为典型产品的间烷氧基苯硫酚系化合物的合成工艺及工业 化流程。 在综合分析各合成工艺路线和原理的基础上， 对由 间二硝基苯与甲醇钠经亲核取代、 还原等反应制得间氨基苯 甲醚，间氨基苯甲醚再经重氮化、酷化、水解等反应制得间 甲氧基苯硫酚的新合成工艺路线做了合成原理分析和合成 实验研究; 对精馏、 氧化还原反应等对间氨基苯甲醚和间甲 氧基苯硫酚的分离和提纯方法做了实验研究和评估;用红 外、 质谱、 核磁等有机光波谱手段对合成的间氨基苯甲 醚和 间甲氧基苯硫酚的结构进行了鉴定和表征; 研究了产品和中 间体的气相色谱含量测定方法。 论文通过合成实验探索及合成工艺参数的正交优化实 验评估， 优化完善了新合成工艺、 选取了较适合工业化开发 的合成工艺参数组合， 同时对新合成工艺做了工业化中试放 大设计和试验， 实现了产品间甲氧基苯硫酚新合成工艺的工 业化。 新合成工艺中亲核取代、还原、 重氮化等反应的收率 分别达6 8 .3 %, 9 9 %, 5 2 .4 %，产品总收率达 3 5 . 7%。产品 成本降2 0 % 左右。 新工艺具有工艺先进、 操作简单、 技术经 济指标优等特点。 论文研究和探讨了对间烷氧基苯硫酚系产品的工程化 浙 江 工 业 大 学 2 0 0 3硕 士 学 位 论 文 开发原理和流程组织原则等， 为间烷氧基苯硫酚系化合物的 工业化合成新工艺开发提供了理论依据和可行的工艺参数 组合。 关键词: 间烷氧基苯硫酚， 间甲 氧基苯硫酚， 间氨基苯甲 醚， 还原反应，重氮化反应，酉 旨 化反应，水解反应， 合成工艺，参数优化 浙 江 工 业 大 学 2 003硕 士 学 位 论 文 the s tudy on the novel p roces s f or p rep arati on of m - alkoxyl thi op henol com pounds abs tract b a s e d o n t h e a n a ly s i s o f b i b l io g r a p h e r a n d e v a l u a t i o n o f t h e p r in c i p l e s o f d i f f e r e n t p r o c e s s e s , t h e n o v e l p r o c e s s f o r s y n t h e s i s o f m - a l k o x y l t h i o p h e n l o c o m p o u n d s , e s p e c i a l l y m - m e t h o x y t h i o p h e n o l , a n e w p h a r m a c e u t i c a l i n t e r m e d i a t e w a s s t u d i e d i n t h i s p a p e r . t h e p h a r m a c e u t i c a l i n t e r m e d i a t e , m - m e t h o x y t h i o p h e n o l , w a s p r e p a r e d b y d i a z o t i z a t i o n , e s t e r i f i c a t i o n , 场d r o l y z a t i o n o f 3 - m e t h o x y a n i l i n e w h i c h w a s s y n t h e s i z e d b y t h e r e a c t i o n o f 1 ,3 - d i n i t r o b e n z e n e a n d s o d i u m m e t h o x i d e . 3 - m e t h o x y a n i l in e a n d m - m e t h o x y t h i o p h e n o l w a s i s o l a t e d a n d p u r i fi e d t h r o u g h t h e m e t h o d s o f d i s t i l l a t i o n , o x i d a t i o n a n d r e d u c in g r e s p e c t i v e l y . t h e c h e m i c a l s t r u c t u r e s o f t h e i n t e r m e d i a t e a n d t h e p r o d u c t w e r e i d e n t i f i e d a n d c o n f i r m e d饰 i r , n mr , ms . f u r th e r m o r e t h e m e t h o d o f a n a ly s i s w a s s t u d i e d a n d t h e p u r i t y o f t h e p r o d u c t w a s d e t e r m i n e d 勿g c . t h e n o v e l p r o c e s s w a s e v a l u a t e d . t h e p r o c e s s p a r a m e t e r s w e r e s e l e c t e d妙 o p t i m i u m e x p e r i m e n t a l o r p i l o t t e s t s . t h e i n d u s t r i a l p r o c e s s w a s d e s i g n e d a n d t h e n e w p r o c e s s f o r p r e p a r a t i o n o f m - m e t h o x y t h i o p h e n o l w a s b r o u g h t a b o u t i n d u s t r i a l i z a t i o n . t h e y i e l d o f t h e m - m e t h o x y t h i o p h e n o l - m - 浙 江 工 业 大 学 2 0 0 3硕 士 学 位 论 文 w a s 3 5 .7 % a n d t h e y i e l d s o f t h e m a i n r e a c t i o n s s u c h a s s u b s t a n t a t i v e , r e d u c i n g a n d d i a z o t i z a t i o n w e r e 6 8 .3 % , 9 9 % , 5 2 .4 % r e s p e c t i v e l y . t h e n o v e l p r o c e s s i s c h a r a c t e r i s t i c o f s i m p l i c i t y , l o w c o s t a n d p r a c t i c a b l e i n i n d u s t ry . i t p r o v i d e s t h e t h e o r e t i c a l b a s i s a n d t h e f e a s i b l e p r o c e s s p a r a m e t e r s f o r t h e i n d u s t r i a l i z a t i o n o f m - a l k o x y l t h i o p h e n l o c o m p o u n d s . k e y wo r d s : m - a l k o x y l t h i o p h e n o l , m - m e t h o x y t h i o p h e n o l , 3 - m e t h o x y a n i l i n e , d i a z o t i z a t i o n , d i a z o t i z a t i o n , e s t e r i f i c a t i o n -1 v- 浙 江 工 业 大 学 2 0 0 3硕 士 学 位 论 文 第一章前言 我国已逐步进入老龄化社会，与之相关的老龄人疾病的发生率大幅度 增加， 其中骨质疏松是老龄人常见病， 在我国约有7 0 0 0 万患者。由于骨质 疏松，容易造成骨折和引发其他疾病，严重危害着老龄人的健康，因此防 治骨质疏松是提高老龄人健康的一项重要内容。防治骨质疏松的重要途径 之一是服用防治骨质疏松药物。 本论文研究的间烷氧基苯硫酚是合成防治骨质疏松新药的重要中间 体，因此本项目的实施对开发我国防治骨质疏松新药，减少我国骨质疏松 患者，提高我国老龄人健康有着重要的社会意义。 间 烷氧基苯硫酚具有极强的出口创汇能力，其中美国l i l l y公司新 开发的用于预防和治疗骨质疏松的新药e v i s t a ，就是以本项目间甲氧基苯 硫酚为中间体。 另外，国外染料和其它各类有机合成新产品的开发过程中，大量用到 间烷氧基苯硫酚中间体，目 前该中间体在国外处于供不应求的状态，因此 实施本项目 具有很强的创汇能力。 本论文产品的实施完成可带动我国医药、染料、有机合成等相关产业 的发展，这将对我国社会经济的发展作出重大贡献。 浙江寿尔福化学有限公司是目 前国内唯一以生产苯硫酚系列产品为 主，并具备研究开发含 - s h ”基精细化学品的企业。己投入生产的产品 有:苯硫酚、 邻氨基苯硫酚、 对氨基苯硫酚、 对氯苯硫酚、对甲基苯硫酚、 茵香硫醚、 二苯二硫、 二节二硫、 对异丙基苯硫酚， 论文作者从1 9 9 0 年开 浙 江 工 业 大 学 2 0 0 3硕 士 学 位 论 文 始从事含硫医药中间体的研究，参加了对甲基苯硫酚、对氯苯硫酚、邻氨 基苯硫酚的小试、中试到工业化的全部工作，主持 9 0 7 原料药中间体茵香 硫醚、间氨基苯硫酚小试研究，尤其是近年来负责间甲氧基苯硫酚小试、 中试及工业化的项目 现以出色完成，该项目 填补了国内间甲氧基苯硫酚生 产的空白，达到甚至超过世界先进水平。 论文作者在含硫医药中间体特别是在烷氧基苯硫酚类医药中间体研究 方面积累了较丰富的经验，形成自己的专业特色，具有较高的开发能力。 在完成硕士生学位课程的基础上，论文研究了以新型医药中间体一间甲氧 基苯硫酚为典型产品的间烷氧基苯硫酚系化合物的合成工艺及工业化流 程。在综合分析各合成工艺路线和原理的基础上，对由间二硝基苯与甲醇 钠经亲核取代、 还原等反应制得间氨基苯甲醚， 间氨基苯甲醚再经重氮化、 醋化、水解等反应制得间甲 氧基苯硫酚的新合成工艺路线做了合成原理分 析和合成实验研究;对精馏、氧化还原反应等对间氨基苯甲醚和间甲氧基 苯硫酚的分离和提纯方法做了实验研究和评估;用红外、质谱、核磁等有 机光波谱手段对合成的间 氨基苯甲 醚和间甲 氧基苯硫酚的结构进行了鉴定 和表征;研究了产品和中间体的气相色谱含量测定方法。 论文通过合成实验探索及合成工艺参数的正交优化实验评估，优化完 善了新合成工艺、选取了较适合工业化开发的合成工艺参数组合，同时对 新合成工艺做了工业化中试放大设计和试验，实现了 产品间甲 氧基苯硫酚 新合成工艺的工业化。新合成工艺中亲核取代、还原、重氮化等反应的收 率分别达 6 8 .3 %, 9 9 %, 5 2 .4 %，产品总收率达 3 5 .7%。产品成本降 2 0 % 左右。新工艺具有工艺先进、操作简单、技术经济指标优等特点。 浙 江 工 业 大 学 2 0 0 3硕 士 学 位 论 文 论文还研究和探讨了对间烷氧基苯硫酚系产品的工程化开发原理和流 程组织原则等，为间烷氧基苯硫酚系化合物的工业化合成新工艺开发提供 了理论依据和可行的工艺参数组合。 浙 江 工 业 大 学 2 0 0 3硕 士 学 位 论 文 第二章文献综述 2 . 1 引言 精细化工与国民经济的各个领域密切相关， 是我国正在重点加强和开 发的国民经济支柱产业之一。精细化学品涉及的面很广， 包括近4 0 个门 类， 品种数在万种以上。其中有机硫及疏基化合物尤其芳香族含硫及疏基化合 物是一类重要的结构类别，可直接用于合成医药、农药、染料及助剂等精 细化学品。该类精细化学品的研究与工业化开发一直为精细有机合成工作 者 所 重 视 111 . 间甲 氧基苯硫酚是一种重要的精细化工产品，被应用在染料、医药中 间体的原料及有机合成中间体，询问的客户多，市场需求量大，前景非常 看好。间甲氧基苯硫酚是近几年研究开发的中间体新产品，国内目 前除我 们研究开发了本产品外，尚无其它单位和企业在研究开发和生产该产品， 也无此报道。 国外对间甲 氧基苯硫酚研究开发、 生产和用途的报道也很少， 少 量 报 道 来自 于 美国 、 德国 、 意大 利 2 1 , 3 1 4 1 5 1 6 ) ， 如美国m o n s a n t 。 化学 公司用间氨基苯甲醚和乙基黄原酸钾作主要原料，制得间甲氧基苯硫酚， 但收率仅为 2 9 %;意大利用二乙 基酞胺钠n a n ( c 2 h 5 ): 或二乙 基酞胺理 u n ( c 2 h 5 ) : 分别与昂贵的3 - m c o c as c h 3 反应， 制得间甲 氧基苯 硫酚， 纯度为9 8 %。经浙江省科技信息研究所查新表明，从少量国外报道来看， 合成间甲氧基苯硫酚起始原料主要是间氨基苯甲醚、间氨基苯磺酸、间苯 二酚、间甲 氧基苯甲 硫醚和6 一 甲 氧基苯并咪二哇等，但纯度、收率和反应 安全性都不及本项目。 间甲氧基苯硫酚主要使用行业是医药工业、染料工业和有机化学品合 浙 江 工 业 大 学 2 0 0 3硕 士 学 位 论 文 成工业。据调查，我国目 前每年用量约 1 0 - 1 5 吨，其中医药工业4吨，染 料工业4 - 8吨，其它2 - 4吨;国外年总需要量在 2 0 0吨以上，按行业分， 医药工业和染料工业是间甲 氧基苯硫酚使用大户，大约年需要量 1 8 0吨以 上;按国家分，美国占4 0 %, 8 0 吨以 上，欧洲4 0 - 6 0 吨，口 本、印度等亚 洲国家3 0 - 4 0 吨。间甲 氧基苯硫酚目 前全球供需矛盾很大，供不应求。 随着医药和染料工业的发展，间甲氧基苯硫酚用量会迅速增加，尤其 像美国防治老年骨质疏松新药在世界范围推广后，其用量十分巨大，因为 人口 老龄化是世界趋势，患骨质疏松症的老人会越来越多，据统计目 前美 国、欧洲和日 本有7 5 0 0 万骨质疏松患者，我国 有6 0 0 0 - 7 0 0 0 万患者， 十 年后会增加 1 2 %，全世界患骨质疏松症的老人会超过3 亿。据估计，单用 于防治骨质疏松新药合成所需的间甲氧基苯硫酚年用量，五一十年后将达 到2 0 0 吨。另外，染料工业今后五一十年间甲 氧基苯硫酚年用量也会迅速 增加， 将达到 1 8 0 吨。全世界今后五一十年间甲 氧基苯硫酚年用量会增加 5 0 0 吨， 其中美国 和中国 用量会超过6 0 % ， 欧洲达到3 0 %， 其它国 家1 0 % 11 1 . 由此本项目未来市场潜力非常巨大，前景十分良 好。由于新的化学中间体 的从研究开发到实际产业化应用，其周期较长，因此本项目 产品经济寿命 会很长，估计预计在2 0 年以上。 间甲 氧基苯硫酚是一种重要的医药中间体， 美国l i l l y公司在开发用 于预防和治疗骨质疏松的新药e v i s t a 时希望由 浙江寿尔福化学有限公司给 予定点供应。 浙 江 工 业 大 学 2 0 0 3硕 士 学 位 论 文 2 . 2 合成路线及合成原理 2 .2 . 1 硫醇和硫酚的 合成 ( 1 )卤 代烃与硫化碱亲核取代法18 1, 19 1 伯、仲卤代烃或硫酸酷是常用的烷化试剂，卤代烃可与硫氢化钠.硫化 钠或硫化氢发生亲核取代反应生成硫醇或硫酚。二卤化物作烷化试剂时， 可生成二元硫醇但不易直接生成二元硫酚。卤代烃的反应活性与卤原子及 取代基有关。一般反应活性由大到小顺序为碘、澳、氯。卤代烃分子中存 在轻基、烷氧基、氨基、碳基等均无影响，但若有硝基存在时硝基常被还 原成氨基。 例: b r ( c h 2 ) 7 b r+2 n a s h一h s ( c h 2 ) 7 s h n a 2 s + c 1 - 0- n d : 一a s - oo - n h 2 ho c - h s 一 昼 n h 2 h 2 s ac l a 1 黔 _ c -s h h c 1 ( 2 )硫jr的烷化水解 汗 r x+ h 2 n c n h 2 寻 ra u - 一 一 - - - .x - h n = c 一 n h 2 h x . . . . - - r s h 9 h 2 n c n h 2 h x 硫腮极易发生烷化反应生成s - 烷基异硫脉盐，进一步用碱水解即以良 好产率 ( 4 0 9 0 %)生成硫醇。常用的碱性试剂为氢氧化钠水溶液或胺， 而能与硫脉反应的烷化试剂则为伯、 仲、 叔卤代烃， 丙烯或多取代卤代烃、 节卤、甚至某些活性芳卤亦可应用。例: 0 一 一 一 -n h c 1 / h ? o r - - p钾 h ii、 ii c h 2 0 h + h 2 n c n h 2一 一l j - c h 2 s - i t - n h 2 - h c l早 ch 2sh 浙 江 工 业 大 学 2 0 0 3硕 士 学 位 论 文 ( 3 )硫醇醋的水解 + r s h 梭酸硫醇酷在酸性或碱性条件下均可水解成硫醇。氯化氢的醇溶液， 氢氧化钾的醇溶液是常用的试剂。 若分子中存在轻基.烷氧基.拨基等取代基 对反应均无影响。 梭酸硫醇酷可由 硫代乙酸钾与卤化烃或磺酸酷制得;亦可由 硫代乙酸 与环氧乙烷或烯酸加成制得。 例: - 1 1 0 c 折光率:1 . 5 8 7 0 溶解性:溶于乙醇、乙醚、苯和盐酸，微溶于水。 外观:浅红色或淡黄色油状液体 质量标准: 间氨基苯甲醚:1 9 9 .0 % 浙 江 工 业 大 学 2 0 0 3硕 士 学 位 论 文 低沸物:共0 . 4 % 水份:毛0 .4 % 包装:包装:铁塑桶;净含量:1 0 0 . 2 0 0 k g 贮存:避光、通风，勿近火源 3 . 1 . 2合成原理 间甲氧基苯胺可由如下反应制备: ( 1 )甲氧基化: )。: + c h 3o n a ca t . 一一一-一卜 ( 2 )还原: 一 一一一一一一一争 o z 气了 3 . 1 .3实验部分 ( 1 )试剂及仪器 主要仪器 有机合成标准磨口玻璃仪器 电动搅拌器 调压器 冰浴锅 水浴锅 升降台 2 套 2 台; 2台 1 只; 1 只 2 只; 一 1 a - 浙 江 工 业 大 学 2 0 0 3硕 士 学 位 论 文 台台 电炉 真空泵 天平 分析天平 气相色谱仪 2只 1台 1 台 主要试剂 间二硝基苯 甲醇钠， 铁粉 盐酸 亚硝酸钠 黄原酸乙醋钠 ( 钾)盐 氢氧化钠 双氧水 锌粉 工业品，9 5 % 工业品 工业品 工业品 化学纯 工业品 工业品 化学纯 工业品 ( 2 )实验操作 将3 0 0 毫升的苯用3 0 克无水硫酸钠过夜干燥后， 加入到1 0 0 0 毫升的 三口 瓶中， 再加入间二硝基苯1 0 0 克， 催化剂a8 克， 搅拌1 5 分钟， 完全 溶解呈黄色透明液体。在水浴控温的条件下于 1 .5小时内分批加入甲 醇钠 4 5 克， 温度从1 5 上升到2 2 0c， 撤去水浴， 室温下反应2 小时后升温回 - 1 9- 浙 江 工 业 大 学 2 0 0 3硕 士 学 位 论 文 流2 小时，物料变黑。加水2 0 0 毫升洗二次，分出有机相减压回收苯，再 水蒸气蒸馏得黄色固体6 2 克产品，含量9 9 .6 %，收率6 8 %. 向5 0 0毫升的反应瓶中加水 1 5 0毫升、硫化钠 7 2 . 5克、硫磺 1 9 . 5 克 后， 搅拌升温到8 o 0c ， 反应2 小时。 降温到7 5 滴加间硝基苯甲醚的苯溶 液 ( 1 0 0 毫升苯+ 6 2 克间硝基苯甲醚) ，滴加完毕后于9 0 下反应 1 小时， 蒸去苯，加水5 0 毫升，把温度将到5 0 静置2小时有机层回收苯，精馏 得间甲 氧基苯胺4 8 .2 克， 含量9 8 .3 %，收率%口 3 . 1 .4 结果与讨论 ( 1 ) 间硝基苯甲醚的合成结果与讨论 a催化剂对合成结果的影响 以 苯作溶剂，控制间二硝基苯与甲 醇钠的摩尔比为 1 : 1 .4 ，反应时间 为2 小时， 本文考察了催化剂a , b , c对反应收率及原料成本的影响。 催化剂种类 ab c 催化剂用量( %) 81 01 28 1 01 281 0 1 2 收率 ( %) 6 56 86 4 7 47 57 64 5 5 05 3 成本 ( 万元/ 吨) 3 . 93 . 3 4 . 13 . 33 . 23 . 16 . 0 5 . 35 . 0 - 2 0 - 浙 江 工 业 大 学 2 0 0 3硕 士 学 位 论 文 ，查一系列1 一.一系列2 ， 州 卜一系列3 自沙n丹户们 8 1 0 1 2 催化剂的用量 ( % ) 图3 - 1催化剂的种类刘反应的影响 瞥嘿陕)长褪 从表3 - 1 可以看出， 无论从收率还是原料成本上考虑催化剂c是不合适 的，虽然理论上催化剂b比较合适 下: 但本文仍然采用催化剂a，其理由如 1 、 催化剂b的工艺是: 再装有搅拌及回流冷凝管的四口瓶中加入2 8 5 克催化剂b , 1 0 0 克间二硝基苯，1 3 0 毫升d mf , 1 5 0 毫升甲醇，回流 1 0 小时， 冷却， 分层， 上层回收d mf 、甲醇1 6 5 毫升， 再水蒸气蒸馏得产品。 与前面介绍的工艺相比，本工艺存在着耗能多，反应时间长的缺点， 更主要的是，催化剂b本身是一种含磷物质，易溶于水，不易回收利用， 排入江河将会造成水质富氧，污染严重。 2 、催化剂a与催化剂b相比，虽然收率较低，但原料成本相差并不 多， 加上车间成本，催化剂a的生产成本更低一些。由以上分析可知，合 成间硝基苯甲醚用 1 0 % ( 有机物料的质量百分比)的a作催化剂较好。 b 溶剂对合成结果的影响 根据文献， 选用氯苯作溶剂， 反应温度为8 0 0c ， 但在实验过程中发现， 由于氯苯的沸点为 1 2 0 c ，在加甲醇钠的 过程中， 剧烈发热使温度难以控 制，容易冲料，安全不能得到保障。 本文试图在其他参数不变 ( 控制间二 硝基苯与甲醇钠的摩尔比为1 : 1 .4 ，反应时间为2 小时，1 0 % 的a作催化 一 2 1 一 浙 江 工 业 大 学 2 0 0 3硕 士 学 位 论 文 剂) 的条件下， 用苯作溶剂回流反应， 并与文献值作以比较。 ( 间二硝基 苯 1 0 0 克) 表3 - 2 溶剂对合成结果的影响 溶剂氯苯 ( 文献) 苯 用量 ( 毫升) 2 002 5 03 0 03 5 0: 002 0 0 2 5 03 0 03 504 0 0 收率 ( 0/0) 6 06 16 2 . 56 3 公6 56 5o ff .6 8 6 7 -今一 - 门卜- 系列工 系列2 70686664626058 %瓣邻 图3 - 2 2 5 0 3 5 0 4 5 0 溶剂的体积 ( 毫升) 溶剂对合成结果的影响 从上表可以看出，溶剂的种类及用量对反应的收率没有太大的影响 但如果按文献操作，溶剂回收需要很高的温度，且与间硝基苯甲醚的沸点 接近，蒸馏难以分开，所以其收率较低。 甲醇钠与间二硝基苯的摩尔比对反应的影响 本文以苯作溶剂，控制反应时间为2 小时，1 0 %的a作催化剂，分别 了考察甲 醇钠与间二硝基苯的摩尔比为1 : 1 , 1 .2 : 1 , 1 .3 : 1 , 1 .4 : 1 , 1 . 5 : 1 时的反应收率，其结果如下: -2 2 - 浙 江 工 业 大 学 2 0 0 3硕 士 学 位 论 文 表3 一甲醇钠与间二硝基苯的摩尔比对反应的影响 甲醇钠与间二硝 基苯的摩尔比 1 : 11 . 2 : 11 . 3: 11 . 4: 11 . 5: 1 收率 ( 0/0) 6 5 . 26 5 . 66 8 . 16 7 . 36 5 . 0 ojo门时了亡ul勺d占 r户门n户d6内b6 僻荟 图3 - 3 1 . 1 5 1 . 3 5 1 . 5 5 摩尔比值 甲醇钠与间二硝基苯的摩尔比对反 应的影响 从以 上图表可以 看出，甲 醇钠与间二硝基苯的 摩尔比1 .3 : 1 - 1 .4 : 1 之间 来看 间二硝基苯的转化率最高，但如果甲醇钠的用量继续增大，从小试 固体高沸物增多，收率下降。 d 反应时间对反应结果的影响 以苯作溶剂，1 0 %的a作催化剂，控制间二硝基苯与甲醇钠的摩尔比 为1 : 1 .4 ，回流不同时间取样检测间二硝基苯的转化率，结果如下: 回流时间 ( 小时) 1 . 01 . 5 2 . 02 . 53 . 0 转化率 ( %) 7 0 . 29 0 . 69 8 . 89 9 . 2 9 9 . 5 浙 江 工 业 大 学 2 0 0 3硕 士 学 位 论 文 1 . 5 回流时间 2 . 5 ( 小时) 图3 - 4回流时间对反应转化率的影响 从以上图表可知， 回流2 小时转化率己达9 8 %以上， 延长时间只能 消耗更多的能量，并不能提高转化率。 e 正交实验确定合成间二硝基苯的最优工艺条件 从条件实验来看， 溶剂对收率没有太大的影响， 本文选定了3 水平、 3 因素正交表组正交实验，3 因素分别为催化剂a ， 甲醇钠与间二硝基苯的摩 尔比b ，反应时间c ,3 水平分别为a :a , b , c , b : 1 . 1 : 1 , 1 .3 : 1 , 1 . 5 : 1 , c : 1 . 0 , 2 . 0 , 3 . 0 0 表3 一 正交实验方案及结果 12 ( a )3( b )4 ( c )收率 ( %) 1111 14 2 . 5 2122 26 7 . 5 3133 36 4 . 3 42 1235 4 . 3 52 2315 0 . 6 62 3125 8 . 6 ，313 25 4 . 6 83 2136 0 . 5 93 321 4 9 . 6 1 水平和 1 5 1 . 41 6 1 . 61 4 2 . 7 2水平和 1 7 8 . 61 7 1 . 41 8 0 . 7 -2 4 - 浙 江 工 业 大 学 2 0 0 3硕 士 学 位 论 文 3水平和1 7 2 . 51 6 9 . 51 7 9 . 1 极差2 7 . 2 9 . 83 8 . 0 较优水平222 因素主次 23 1 可见反应时间是最主要因素，催化剂次之，摩尔比影响最弱。 对确定的最优工艺催化剂b ,摩尔比1 .3 : 1 ，反应时间2 小时做几次 平行实验， 平均产率为6 8 .3 %。 此工艺条件确实比前面2 . 2 .2 所阐述的产率 高，原料成本也低一些， 但考虑到催化剂b是含磷物质，将给三废车间造 成很大的压力，生产成本将增加。所以，我们仍然采用a催化剂。 2 ) 间甲氧基苯胺的合成结果与讨论 a 还原剂的种类对合成结果的影响 本文对还原剂的种类作了详细的探讨，前后选择的还原剂有锌粉、铁 粉、硫化钠、多硫化钠等， 还原的条件各不相同， 但采用锌粉、铁粉都属 于酸性还原， 采用硫化钠、 多硫化钠都属于碱性还原。 碱性还原2 .2 .2 中已 有介绍，酸性还原的工艺如下: 向1 0 0 0 毫升的三口 瓶中加入1 0 0 克铁粉， 2 0 0 毫升水， 2 5 毫升乙醇。 搅拌升温到 7 5 左右，此时颜色呈红褐色。于 8 0 时 5分钟内滴加盐酸 2 5 毫升， 升温回流3 0 分钟，半小时内 滴加间硝基苯甲醚8 0 克， 滴毕回流 2 小时， 停止加热、 搅拌， 冷却到室温， 用氢氧化钠调p h = 9 , 6 8 克x 2 的 甲苯萃取，精馏得产品6 0 克， 含量9 9 .6 %，收率9 5 . 1 %0 当选择足量的还原剂时，不同还原剂的还原收率及原料成本结果如下: -2 5 - 浙 江 工 业 大 学 2 0 0 3硕 士 学 位 论 文 表3 - 6不同还原剂的还原收率及原料成本 还原剂种类锌粉铁粉硫化钠多硫化钠 摩尔比* l . s : l2 . 0 : 12 . 5 : 1ls : 12 . 0 : 12 . 5 : 1 1 . 5 : 12 . 0 : 12 . 5 : 11 . 5 : 12 . 0 : 12 一 s j 收率 ( %) 9 3 . 59 9 . 69 9 . 89 0 . 29 5 . 19 5 . 39 0 . 69 5 . 29 6 . 18 9 . 9 96 . 09 6 . 3 成本 ( 万元/ n t) 1 o . 砧1 0 . 2 11 0 . 3 41 0 . 19 . 6 59 . 7 08 . 6 1 8 . 5 1吕 口1认2 36 . 3 26 . 5 4 * 摩尔比= 还原剂:间硝基苯甲醚 一 啼 一系列1 - - w一 系列2 - 1 r系列3月s -系列4 0口月厂倪曰勺n，n习 oj99qoj八巧 怒裤多 摩尔比 图3 一 5还原剂对收率的影响 - 今 -系列1 t系列z es 奋 ，系列3 - 4 1-系列 营叹胶持链 摩尔比 图 3 - 6还原剂对原料成本的影响 由以上图表可以看出，随着间硝基苯甲醚合成间氨基苯甲 醚的还原剂 用量的增加， 原料成本在还原剂对间硝基苯甲 醚的摩尔比等于2 : 1 时出现 最小值，且此时用多硫化钠做还原剂原料成本最低;随着还原剂用量的增 加， 还原收率递增。 但还原剂对间硝基苯甲醚的摩尔比大于2 : 1 时， 收率 均在9 5 %以上， 递增不明显， 故用多硫化钠对间硝基苯甲醚以2 : 1 的摩尔 比还原反应，原料成本最低。 浙 江 工 业 大 学 2 0 0 3硕 士 学 位 论 文 3 .2间甲 氧基苯硫酚的合成 3 . 2 . 1引言 间甲 氧基苯硫酚是一种重要的医药中间体， 美国l i l l y公司在开发用 于预防和治疗骨质疏松的新药e v i s t a 时希望由 浙江寿尔福化学有限公司给 予定点供应。按照美国l i l l y公司的要求及q / z s h 1 1 0 9 - 2 0 0 1 间甲 氧基 苯硫酚企业标准: c a登记号: 1 5 5 7 0 - 1 2 - 4 e c登记号:2 3 9 - 6 1 7 - 7 结构式: 分子式:c , h , o s o c h 3 分子量:1 4 0 . 2 1 沸点:2 2 5 0c 2 2 7 0c 比重 1 . 1 3 6 闪点:9 6 0c 纯度:间甲氧基苯硫酚)9 8 .0 % ( m / m) 间甲氧基苯酚, 3 一 二甲氧基二苯基二硫醚10 .8 % ( m / m) 外观:无色或浅黄色透明液体 溶解性:难溶于水，溶于乙醚、苯等有机溶剂 稳定性: 暴置在空气中易分解，须充氮保存，避免与碱性物质，氧 化性物质接触 毒性: 本身有毒燃烧及分解的二氧化硫及硫化氢剧毒。 浙 江 工 业 大 学 2 0 0 3硕 士 学 位 论 文 3 . 2 . 2 合成原理 ( 1 )重氮化: + na n0 2 + 2 hc 1一 微处理机:wd l -9 5 色谱工作站; 色 谱 柱: h p - 5 ( 3 0 m x 0 .3 2 m m x 0 .2 5 u m ) 毛 细 管 色谱柱或具 有 类 似分 离 a能的其它型号色谱柱。 检测器:氢焰检测器; 微量进样器:1 0 川。 b 气相色谱操作条件 载气:氮气; 柱的 温度: 9 0 保持1 0 m i n 后， 以3 0 0c/ m i n 的速率， 升温至2 6 0 再保 持 1 0 m i n ; 汽化室温度:2 6 0 0c ; 检测室温度: 2 5 0 0c ; 柱前压: 8 0 k p a 分流比: 1 : 1 0 0 - 3 1 一 浙 江 工 业 大 学 2 0 0 3硕 士 学 位 论 文 进样量:0 .2 11 1 ; 操作条件可根据具体仪器性能在操作时作适当调整。 c分析步骤 开启仪器，待仪器稳定后，根据 1 .3 .2调节好色谱操作条件， 用微量注 射器吸取测试样品0 .2 u i ， 进样分析，待采样结束后， 用v ml - 9 5 色谱工作站 处理出样品中各组分的含量. 注:样品需平行测定二次， 取两次测定的平均值作为测定结果。 3 .2 . 4实验部分 向5 0 0 毫升的三口瓶中加入间氨基苯甲醚 5 0 克，水 1 6 0 毫升 ( 3 6 %) , 浓盐酸 1 0 8 毫升， 冰盐水控温0 左右，半小时内滴加含 3 0 克亚硝酸钠的 6 0 毫升饱和水溶液，保温待用。 向1 8 0 毫升水中加入 1 0 0 克黄药，升温 5 5 0c，于7 0 分钟内滴加上述 重氮液，保温反应1 .5 小时， 静沉，分层，水洗， 得酷1 0 0 克。 向5 0 0 毫升的三口 瓶中加入 1 2 0 毫升3 0 %的液碱，1 6 5 毫升水及 1 0 0 克上述的醋，于8 38 5 反应5 小时，降温，用2 0 毫升x 2 的甲苯萃取， 下层用 1 0 0 毫升 3 6 %的盐酸酸化，分层，得粗酚4 6 克。( 含间甲氧基苯硫 酚3 0 %，二硫化物5 0 %，以间甲氧基苯胺计转化率5 5 %) 向2 5 0 毫升的三口瓶中加入粗酚3 0 克，加水2 0 毫升，酒精 1 0 毫升， 搅拌升温至5 0 0c ,温控5 07 0 滴加双氧水 1 5 克 ( 半小时加完) ，滴毕恒 温反应3 小时。 加水3 0 毫升， 再加液碱1 0 毫升， 搅拌3 0 分钟， 静沉2 小 时后分出下面有机相2 9 .5 克，收率9 8 .0 %. - 3 2 - 浙 江 工 业 大 学 2 0 0 3硕 士 学 位 论 文 向1 0 0 0 毫升三口 瓶中加入上步所得二硫2 6 0 克， 加水1 5 0 毫升， 再加 入酒精5 0 毫升， 搅拌下加入锌粉1 0 0 克。 滴加工业盐酸3 4 0 毫升 ( 滴加速 度为2 0 0 毫升/ 小时) ，整个滴加过程不超过7 5 0c ，滴毕升温至9 09 5 反 应2 小时。 冷却到4 0 以 下 分出 上层的 硫酚， 在真空 度大于0 .0 9 7 m p a 下 蒸馏， 收集顶温 6 51 1 0 之间的馏份为产品 2 5 2 . 7克，含量 9 9 . 1， 收率 9 7 .2 %。 至此， 合成间甲 氧基苯硫酚的总收率为5 2 .4 %( 以间甲 氧基苯胺计 算) 3 .2 . 5附图 ( 1 )间氧基苯硫酚的红外光谱图 ,w 十 一 诀 、加、 i n 八八_m，。八 dd rroriflai-za07 0 ，门 厂林 认, ! f i1 ! 渊八 . 1 ll i i ; / i 1 1 1 1 1 i ! ! l i ! m l u l ii: i i i. i ! 1 1 11 11 1 1. “ 川 . ! 阳 i ni， ! n l l in “! 】 ! ， 州朔七: i :1 -4 1 脚! 1 ， o f， 、 i: :i i 11 1 1 1 1 1 i 川 11葵 。. 1 f4!. i i 1 .11 il l ,. i t i 1 1 ! 1 il春 1 0 1:i i m l ! i t i 日】1 . 墓 1. : 】一 14 !i g i 一 1 a l: ! 。 1 “ 、， 1， 01 m l;日! ) 谓1卜石 乏 翻 习认场 2 ! 二 里 困 m y八: 叁铲 m16靛 一 二一 7d 6.二 一二 . .二 . 旧7 0 困 柑廿晰日 白 . . 抽卜 0 图3 - ，间氧基苯硫酚的红外光谱图 浙 江 工 业 大 学 2 0 0 3硕 士 学 位 论 文 ( 2 )间氧基苯硫酚的气相色谱图 黑华嚣1 竺 少 一竺少 1吧 ， ， -之， 已， 口 口 阳 豁 . 哑怕那职j工s应港浴潮璐计l.j巴沁匡 川捆喝怕勺侧闷峭动确叹，叫.贬1-，二1履矿 一一二 冲 一盆二- 图 3 - 1 0间氧基苯硫酚的气相色谱图 ( 3 ) 间氧基苯硫酚的质谱图 ， 俨 皿您饭9应谬抖塔屏阵尾二执阅 , g翻口. i q脚”. ， 翻， 翻含 . 7 0 ， 的对。匀 . 0 二 ! 0 m翻 , o， 日 .舀 日 0盆 窗 0日 泊 口o 图3 - 1 1间 氧基苯硫酚的质谱图 -3 4 - 浙 江 工 业 大 学 2 0 0 3硕 士 学 位 论 文 c 4 ) 间氧基苯硫酚的 3 c . 谱分析图 . ， 舀 隅已自 叫 口. 0之 n 亡 j l 叩 . n p 马 . . 日 . . . 1 积 t ， 丹 . 嘶 耳 帕 沪 t t 丫 一皮日1!| 诬目召twees.!1.卫.、t.，.，.，.1.ji 臼口几. 叹 臣监翻妙护侣白9精渊解升吐，1执团 料 以耀 二. - - 一. 几一一一 一 刁 厂 一一一一 1 图 3 - 1 2间氧基苯硫酚的 3 c , 谱分析图 ( 5 )间氧基苯硫酚的 h谱图 “阴 三国吧 日 .- 1 1均如卜” 1 1 1 . 户 翻口， . . 口 二 ， f . 州 r. 1 1 .仁 州 盆3 r 里 里 w 沼拓椒，多9盛娜料潮醉卜宜巴沁团 l 拟 图3 - 1 3间氧基苯硫酚的i h谱图 -3 5 - 浙 江 工 业 大 学 2 0 0 3硕 士 学 位 论 文 第四章合成工艺中试研究 4 . 1主要设备 表4 - 1 生产设备一览表 序号名称规格材料单位数量 1 .新一 1 # 釜 ，k1 0 0碳钢只1 2 。新 一 2 # ( 9 ) 釜k5 0 0搪瓷只1 3 .新一 3 # ( 1 0 勺 釜k1 0 0 0搪瓷 搪瓷 只1 只1 国 新一 4 # ( 1 1 ) 釜 k5 0 0 4 . 新 一 5 # ( 1 2 ) 釜 k5 0 0搪瓷只1 5 .3 n 蒸馏釜 ( 塔)k1 0 0搪瓷只1 6 . 新一 ( 2 # ) 亚稍计量槽 1 0 0 升碳钢 只1 7 .新一 ( 2 # ) 盐酸计量 槽5 0 0 升聚丙烯只1 8 .新一 ( ( 2 # ) 重氮液 槽5 0 0 升聚丙烯 只1 9 .新一 ( ( 2 # ) 水计量槽5 0 0 升 碳钢只1 1 0新一 ( ( 2 # ) 碱液计量楷5 0 0 升 破钢只1 1 1新一 2 # 甲 苯计量槽5 0 0 升碳钢只1 4 . 2间氨基苯甲醚的中试 4 . 2 . 1 :间硝基苯甲醚的合成 ( 1 )间二硝基苯的溶解 将4 8 k g湿的间二硝基苯、1 . 7 k g无水硫酸钠投入 1 0 0 l溶解釜中， 抽 -3 6 - 浙 江 工 业 大 学 2 0 0 3硕 士 学 位 论 文 入回收苯6 桶。水浴加热至4 04 5 度搅拌1 小时，静置分层1 小时，分出 水相，再向釜中加入 1 7 k g无水硫酸钠，继续保温搅拌 1 小时后静止分层 1 小时后备用。 ( 2 )间甲氧基化 将溶解釜中上层间硝基溶液用真空转入合成釜，同时抽入2 桶新苯 再加入四丁基澳化按4 k g ，升温至5 0 左右， 在5 5 左右以每小时一次， 每次1 . 5 k g的速度加入甲 醇钠1 6 k q 加完后在5 5 下反应2 . 5 小时 后， 色 谱检测，反应完全后加水1 .5 k g ，自 然升温至6 06 3 度半小时左右，降温 至4 0 - 4 5 c ， 静止分层半小时， 将上层物料用真空转入水洗釜水洗。( 转料 前 水 洗 釜 加 水1 m ， 左右) 。 下 层 渣加水2 0 k g 左右， 搅拌1 小时 后 静 止 分 层 1 小时左右，下层水打入污水高位槽， 有机物放入界层槽进一步静止2 4 小 时分层，分出的有机相转入水洗釜与上一批合成物料合并。中间界层集中 后压滤，滤液合并水洗，滤渣送焚烧。 ( 3 )水洗 合成物料入水转洗釜后， 共计加水约1 5 0 升， 升温至4 0 c 搅拌1 小时， 静止分层， 下层水相打至污水高位槽， 上层物料再次加水 1 5 0 升，同 样条 件水洗分层，下层水相直截用泵打入污水车间。水洗好的物料打至还原高 位槽备备用。 ( 4 )合成过程注意事项: a 溶解时应先将间硝加入后再抽苯， 合成上料及转料所用的管道必须穿有 铁丝，以免产生静电。溶解除水一定要彻底，跑漏的有机物及时处理。 一 3 ， 一 浙 江 工 业 大 学 2 0 0 3硕 士 学 位 论 文 b 投加硝基苯和甲醇钠时， 必须有一定防护措施，