黄热病

黄热病诊疗方案 吴建蓉 概述 黄热病 Yellowfever 是一种由黄热病毒引起 经蚊叮咬传播的急性传染病临床表现主要为发热 黄疸 出血等 主要在中南美洲和非洲的热带地区流行世界卫生组织估计 2013年非洲因黄热病造成的严重病例为8 4 17万例 其中死亡2 9万 6万例安哥拉于2015年12月5日确诊首例病例 至2016年3月20日共报告疑似病例1132例 确诊375例 死亡168例我国于2016年3月12日确诊首例输入性黄热病病例 截至2016年3月24日共发现6例输入性病例 均来自于安哥拉 黄热病毒病原学 黄热病毒属于黄病毒科 黄病毒属 是一组直径比较小 40 60nm 有包膜 单股正链的RNA病毒黄热病毒只有一个血清型 抗原保守 疫苗的保护性很强在基因序列上 黄热病毒分为7种主要的基因型 西非型 2种 中非 东非和安哥拉型 3种 南美型 2种 黄热病毒病原学 黄热病毒基因组黄病毒属基因组典型的黄热病毒含有10862个核苷酸 由一个10233个核苷酸的单一读码框架和较短的5 端非编码区以及3 端的非编码区组成编码3个结构蛋白和8个非结构蛋白 黄热病毒蛋白 E蛋白是主要的包膜糖蛋白 含有病毒血凝素和中和抗原决定簇M蛋白能导致病毒的感染性增加 并形成病毒颗粒的表面结构 黄热病毒抵抗力 黄病毒属病毒一般不耐酸 不耐热 60 30分钟即可灭活 70 乙醇 0 5 次氯酸钠 脂溶剂 过氧乙酸等消毒剂及紫外线等均能灭活黄热病毒 黄热病发病机制 靶细胞损害可能为病毒直接作用所致肝脏是主要靶器官 由于肝细胞受损而出现黄染和凝血酶原时间延长同时可见肾脏 心脏等受累肝脏和脾脏的巨噬细胞产生的TNF等细胞因子 氧自由基堆积 内皮细胞损伤 微血栓形成 DIC 是多脏器损害和休克的可能原因 黄热病肝脏病理 肝脏可轻度肿大 肝小叶中央实质性细胞坏死 严重时可发生整个肝小叶坏死 坏死细胞呈现玻璃样变和嗜酸性变 但无明显的炎症反应和纤维组织增生 如有炎症反应 多为并发症所致 而病毒性肝炎常出现气球样变和稀疏坏死 炎症细胞 主要是CD4 T细胞 少量存在 同时有少量的NK细胞及CD8 T细胞 肝细胞的网状结构未受影响 存活病例恢复期肝脏没有坏死后性纤维化表现 对于致死性病例 大约80 的肝细胞发生了凝固型坏死 黄热病其他脏器病理 肾脏的损害主要是肾小管上皮细胞发生嗜酸性变性和脂肪变 肾病变轻重不一 近曲小管上皮浊肿 脱落或坏死 管腔充塞颗粒样碎屑 肾小球也有破坏 特殊染色发现基底膜Schiff染色阳性 在肾小球囊腔和近曲小管腔内有蛋白样物质沉积 肾功能减退和病毒直接损伤 血容量减少以及肝肾综合征都有关心肌呈脂肪变性 浊样肿胀和退行性变脾充血 脾脏及淋巴结中淋巴细胞明显减少 代之以大单核细胞和组织细胞脑组织有小出血灶及水肿此外 尚可见皮肤 胃肠黏膜出血 胸腹腔少量积液 传染源 患者感染黄热病毒的非人灵长类动物城市型的主要传染源为病人及隐性感染者 特别是发病4日以内的患者丛林型的主要传染源为猴及其他非人灵长类黄热病的隐性感染和轻型病例远较重症患者为多 这些病例对传播起着极为重要的作用 传播媒介 伊蚊 埃及伊蚊 背部4条线伊蚊Aedesssp又称花脚蚊 足有黑白斑纹 一般在白天活动和交配 在阳光下 雌蚊也能叮咬人 畜 攻击性很强埃及伊蚊 热带 在我国主要分布于海南省 广东雷州半岛及云南省的西双版纳州 德宏州 临沧市等地区此外还包括非洲伊蚊 辛普森伊蚊 趋血蚊属 Hemagogus 煞蚊属 Sabethes 蚊吮吸病人或病猴血液后经9 12天即具传染性 受感染的蚊可终生带毒 并可经卵传递 传播方式 3种模式 森林 大草原 城市 易感人群 普遍易感 在城市型中由于成年人大多因感染而获得免疫 故患者多为儿童 在丛林型中患者多为成年男性 感染后可获得持久免疫力 未发现有再感染者 流行特征 地区分布 主要流行于非洲和中南美洲的热带地区 季节分布 在流行地区全年均可发病 蚊媒活跃季节高发 概述 流行病学 传染源 城市型 主要是患者及隐性感染者 特别是发病5日内的患者 丛林型 猴及其他非人灵长类动物 人因进入丛林被蚊叮咬而感染 两种类型传播方式 城市型和森林型 城市型黄热病 埃及伊蚊为主要的传播媒介 人 埃及伊蚊 人 森林型黄热病 媒介较复杂 可包括非洲伊蚊 辛普森伊蚊等 猴 非洲伊蚊或趋血蚊属等 猴 流行病学 易感人群 人对黄热病毒普遍易感 感染或接种疫苗后可获得持久免疫力 潜伏期 潜伏期通常为3 6天 也可长达10天 流行特征 地区分布 主要流行于非洲和中南美洲的热带地区 季节分布 在流行地区全年均可发病 蚊媒活跃季节高发 流行情况 起源于非洲 后经奴隶贸易输入至美洲 1648年第一次有记载的暴发流行 墨西哥尤卡坦半岛 十七至十九世纪 在北美和欧洲报告过黄热病的暴发疫情纽约 费城 查尔斯顿 新奥尔良 爱尔兰 英格兰 法国 意大利 西班牙和葡萄牙 目前主要流行于撒哈拉以南非洲和拉丁美洲的44个国家 非洲31个 拉丁美洲13个 根据WHO上世纪九十年代初的估计 估计每年全球发生20万例黄热病病例 包括3万死亡病例 其中90 发生在非洲 自2006年 黄热病倡议 以来 过去十年间发病数持续减少 非洲 2013年 8 4 17万例严重病例 其中的死亡病例为2 9 6万例 输入病例报告情况 报告输入病例的国家 2000年 荷兰1例 来自苏里南 2001年 比利时 美国 德国各1例 分别来自冈比亚 巴西和科特迪瓦 2016年 除中国外 肯尼亚和刚果民主共和国报告来自安哥拉输入病例 病例输入国均未发生续发病例 我国疫情 3月12日 北京市确诊我国首例输入性黄热病病例 至4月9日 我国共报告10例输入性黄热病确诊病例 其中死亡1人 均为我国赴安哥拉从事商务或务工人员 在安哥拉首都罗安达市发病后回国诊治 入境口岸 北京6例 上海4例 均为乘飞机入境 按报告地区 福建5例 北京4例 死亡1人 上海1例 男性7例 女性3例 中位年龄43岁 18 52岁 5例有黄热病疫苗接种史 其中4例为发病前10天内在安哥拉接种 1例为2011年在国内接种 有3例转入ICU治疗 其中1例死亡 黄热病疫苗 YEV 的免疫效应 无特效治疗药物 可采用疫苗进行预防 据WHO资料 接种疫苗后 在10天内可使超过90 的人获得黄热病有效免疫力 在30天内使99 的人获得免疫力 对于大多数旅行者来说 接种1剂足以提供持久的免疫保护 甚至产生终身保护 无需加强免疫 很多黄热病流行国家对 9月龄婴儿进行黄热病疫苗常规免疫 疫苗免疫效力和不良反应 疫苗免疫效力和持久性 疫苗效力 在 5 4亿YFV接种人群中 共报道了23例免疫失败 需排除在接种后10天内发病的5例 抗体可能还未产生 其余18例中有16例在过去10年内接种过1剂疫苗 2例免疫失败分别发生在接种后20年和27年 血清阳转率 13项观察性研究 模型估计 接种疫苗 10年后的血清阳性率是92 1137例 95 CI 85 96 接种疫苗 20年的血清阳性率为80 164例 95 CI 74 86 严重不良反应 9项关于3 33亿剂次YFV不良反应的观察中 1255例发生接种后严重不良反应 84 无法确认不良反应发生在初次免疫还是加强免疫后 明确不良反应发生剂次201例中 14例 7 不良反应发生在加强免疫后 疫苗接种建议 2013年4月 世界卫生组织 WHO 免疫策略专家咨询委员会 TheStrategicAdvisoryGroupofExperts SAGE 得出结论 接种1剂YFV足以提供持久免疫和终身保护 并不需加强免疫 2014年5月 世界卫生大会 WHA 通过决议 从2016年6月开始废止IHR规定的接种1剂YFV后每隔10年加强免疫的要求 新的接种建议为 1剂YFV可提供持久的保护 对大多数旅行者是足够的 具有暴露风险的实验室人员和某些旅行者应接种YFV的加强剂次 出入境疫苗接种相关规定 国际卫生条例 InternationalHealthRegulations IHR 允许国家在旅行者入境时要求其提供黄热病疫苗 YFV 接种证明 中华人民共和国国境卫生检疫法实施细则 国务院第574号令 第八十五条来自黄热病疫区的人员 在入境时 必须向卫生检疫机关出示有效的黄热病预防接种证书 卫生部关于加强对赴黄热病和疟疾疫区出国人员预防接种和预防服药的通知 88 卫防字第43号 我国要求我出国人员前往安哥拉必须实施黄热病预防接种 黄热病风险评估 近期我国仍有可能发生输入性黄热病病例 但出现本地传播的风险低 随着天气转暖 由病例输入导致我国局部地区出现聚集性病例的可能性不能排除 评估理由如下 目前安哥拉黄热病疫情仍在持续 我国在安人员数量多 疫苗补种工作仍未结束 黄热病是一个古老的疾病 根据其流行史 我国及东南亚地区从未发生过持续的本地传播 近年来 欧洲和美洲等地均发生过输入性病例 也未发生本地传播 黄热病疫苗可有效预防黄热病毒感染 疫苗应急接种可有效控制疫情扩散 我国的疾病监测体系能够及时发现输入性病例及传播苗头 应急反应体系健全有力 防控建议 密切关注国际黄热病疫情进展 动态开展风险评估 进一步加强和改进赴黄热病流行国家 地区旅行人员疫苗接种服务 进一步完善赴黄热病疫区和自疫区入境人员的接种证查验和管理的相关政策和措施 加强蚊媒密度监测和预警 继续做好以灭蚊防病 环境整治为主的爱国卫生运动 继续做好输入病例的发现 报告和调查处置 继续加强公众健康教育和专业人员培训 临床表现 黄热病的临床疾病谱包括 亚临床感染无黄疸的自限性非特异性发热生命威胁的发热 黄疸 肾衰和出血的病例黄热病毒可感染各年龄组 但是病情严重程度和致死率在成人中更高 通常潜伏期为3 6天 突然发病 典型的临床表现可分为4期 病毒血症期 急性起病 寒战 发热 全身不适等 但症状无特异性 缓解期 发病3 5天后进入缓解期 症状减轻 大多数开始恢复 中毒期 肝肾损伤期 15 的患者在48小时内病情再次加重 出现多器官功能损伤 肝 肾和血液系统 其中约50 死亡 恢复期 可持续2 4周 体温下降 症状逐步消失 器官功能恢复正常 黄热病临床分期 感染期 缓解期 中毒期 恢复期 典型临床表现 Periodofinfection30 感染期 病毒血症 持续3 5天症状 发热 主诉全身不适 头痛 腰骶部疼痛 下肢疼痛 尤其是膝关节 肌痛 厌食 恶心 呕吐 坐立不安 易激惹和头晕 体征 体温通常为39 但也可以高至41 急性面容 皮肤充血 结膜和牙龈红肿 上腹部压痛 肝脏可以肿大伴有压痛 舌尖及两侧潮红伴有白苔 存在与发热不匹配的脉搏水平 相对缓脉 心脏受损表现 典型临床表现 Periodofremission 缓解期 在感染期后出现缓解期持续12 24小时 发热和症状逐渐缓解 此期体内病毒被清除 血中可以查到非感染性免疫复合物 患者在此期可表现为感染顿挫 出现顿挫感染的患者可以逐渐恢复 轻度患者在此期可以痊愈 大约有15 25 的黄热病患者进入第3期 典型临床表现 Periodofintoxication 中毒期 中毒期出现在病程的第3 6天 患者再次出现发热 虚脱 恶心 呕吐 上腹部疼痛 黄疸 和少尿以及出血表现 病毒血症期此期结束 血中开始出现抗体 此期开始出现多器官功能受累 包括肝脏 肾脏 心血管系统 凝血系统 中枢神经系统等 黄热病的多器官功能衰竭与高水平的促炎因子有关 发病机理与细菌性脓毒症 Sepsis 和系统性炎症反应综合征 SIRS 类似 典型临床表现 Periodofintoxication 此期持续3 8天 约15 25 患者自缓解期后进入此期体温再次升高 全身症状重新出现 频繁呕吐 上腹痛等 出现黄疸并逐渐加深 出血表现如瘀点 瘀斑 鼻衄 粘膜广泛出血 甚至腔道大出血肾功能异常 尿量减少 蛋白尿心脏损害心电图可见ST T段异常 少数可出现急性心肌扩张可出现脑水肿 脑脊液蛋白升高但白细胞不高高血压 心动过速 休克 顽固性呃逆提示预后不良 此期患者约有20 50 在发病后的7 10天死亡 典型临床表现Periodofconvalescence 恢复期 此期患者疲乏虚弱 可持续2 4周也有报道患者在恢复期死亡 部分是由于心律失常转氨酶升高可持续至恢复后数月 常规实验室检查 Labtest 血常规 外周血白细胞减少 中性粒细胞比例降低 血小板下降 尿常规 蛋白尿 并有颗粒管型及红细胞 粪便检查 大便隐血试验可阳性 生化检查 血清转氨酶升高早于胆红素 AST升高程度高于ALT 可高达20000U L以上 血清胆红素也可明显升高 可达255 340 mol L 还可见血氨升高 血糖降低等 凝血功能检查 凝血酶原时间延长 凝血酶原活动度下降 凝血因子 II V VII IX和X 下降 部分病例出现弥漫性血管内凝血 DIC 相应凝血功能异常 肾功能检查 血肌酐水平升高 心肌损伤标志物检查 心肌损害时血肌钙蛋白明显升高 其他生化检查 肌红蛋白 血淀粉酶 脂肪酶 尿淀粉酶也可明显升高 免疫检测 Serumtest 黄热病毒抗体与其他黄病毒属的登革病毒 寨卡病毒和西尼罗病毒抗体等有较强的交叉反应 易于产生假阳性 在诊断时应注意鉴别血清特异性IgM抗体 采用ELISA 免疫荧光等方法检测 捕获法检测IgM抗体的结果较为可靠 一般发病后第5 7天可检出IgM抗体 可持续数年血清特异性IgG抗体 采用ELISA 免疫荧光抗体测定 IFA 免疫层析等方法检测 病原检测 抗原及核酸 核酸检测 应用RT PCR等核酸扩增技术检测血液 尿液及其他体液标本黄热病毒RNA 可用于疾病早期诊断病毒分离 发病后5天内患者血液或死亡病例的组织标本可用于病毒分离 可用新生乳鼠脑内接种或Vero细胞和C6 36细胞等敏感细胞 在BSL 3实验室培养分离病毒抗原检测 使用免疫组化方法检测组织标本中的病毒抗原 采用ELISA方法检测血液等标本中的病毒抗原 诊断依据 根据流行病学史 临床表现和相关实验室检查综合判断流行病学资料 生活在流行地区或一周内有疫区旅行史 蚊虫叮咬史 临床表现 重症者颜面充血 相对缓脉 出血 蛋白尿 黄染均有重要参考价值 轻度患者症状不典型 实验室检查 病毒抗原检测阳性 血清特异性IgM抗体阳性 恢复期血清特异性IgG抗体滴度比急性期有4倍以上增高 从患者标本中检出黄热病毒RNA 从患者标本中分离到黄热病毒 诊断及病例定义 疑似病例 符合流行病学史且有相应临床表现流行病学史 发病前14天内有在黄热病流行地区居住或旅行史临床表现 难以用其他原因解释的发热 黄疸 肝肾功能损害或出血等临床诊断病例 疑似病例且黄热病毒IgM抗体检测阳性确诊病例 疑似病例或临床诊断病例经实验室检测符合下列情形之一者 黄热病毒核酸检测阳性分离出黄热病毒恢复期血清黄热病毒抗体滴度较急性期呈4倍及以上升高 同时排除登革热 寨卡病毒等其它常见黄病毒感染 鉴别诊断 早期或轻型病例应与流行性感冒 伤寒 斑疹伤寒和拉沙热等鉴别 发热伴有黄疸者应与各种原因引起的肝损害 钩端螺旋体病等鉴别 发热伴出血应和肾综合征出血热 登革出血热 蜱传回归热 恶性疟疾 黑尿热及其他病毒性出血热鉴别 流感 发热 头痛 无力 肌痛 一般没有肝脏受累 没有黄疸 登革病毒感染 两者相似 都可以有发热 头痛 全身痛和出血表现 严重登革病毒感染也可以出现肝脏受累 通过血清学鉴别 疟疾 发热 贫血 因溶血出现黄疸 伤寒 发热有胃肠道症状 肝功能可以异常 但是黄疸不常见 通过培养鉴别 钩体病 发热 肌痛 头痛 结膜炎 中度转氨酶升高 通过血清学鉴别 发热酸痛一身乏 眼红腿痛淋巴大 若不及时