生物大分子药物递送系统研究现状与前沿方向_张志荣.pdf

中国基础科学综述评述 20145China Basic Science3 生物大分子药物递送系统研究现状与前沿方向 张志荣1董尔丹2吴镭2张强3陆伟跃4 姜威2孟庆峰2孙逊1何勤1李曼1 1 四川大学， 成都 610041;2 国家自然科学基金委员会， 北京 100085; 3 北京大学， 北京 100083;4 复旦大学， 上海 201203 收稿日期: 2014- 7- 28修回日期: 2014-8- 12 联系作者: 张志荣， 教授， zrzzl vip sina com cn。 摘要生物大分子药物已成为21 世纪药物 研发中最具发展前景的领域之一， 在重大疾 病治疗中已取得重大进展， 但在体内递送方 面仍然存在诸多亟待解决的难题和障碍。近 年来， 通过研制各种生物大分子药物新剂型， 在解决上述问题方面取得了一定进展， 但临 床使用效果仍不能令人满意。鉴于生物大分 子药物的重要性及对国家整体医药发展的带 动性， 生物大分子药物体内高效传递系统研 究对于解决生物大分子药物目前存在的瓶颈 问题并实现生物大分子药物产业化具有重大 意义。构建多功能性与协同作用的生物大分 子药物高效递送系统将是今后生物大分子药 物发展的重要方向。 关键词: 生物大分子药物体内递送系统高效化 中图分类号: 945文献标识码: A 文章编号: 1009- 2412( 2014) 05-0003-06 DOI:10. 3969/j issn 1009- 2412. 2014. 05 001 一、生物大分子药物高效递送系统 研究的重要意义 生物大分子药物包括蛋白质、 多肽、 抗体、 疫苗、 核酸等， 多用于治疗肿瘤、 心脑血管疾病、 神经退行 性疾病、 免疫性疾病、 肝炎等重大疾病。生物大分子 药物以其作用的高度专属性， 在治疗上述重大疾病 中具有明显优势， 己被全球公认为 21 世纪药物研发 中最具前景的高端领域之一。根据 Chemical En- gineering News 统计， 从 1870 年至今， 全球最重要的 46 种药物中， 生物大分子药物占据了 7 种， 排名第一 的 Humira( 修美乐， 阿达木单抗) 2013 年销售额达 106 59 亿美元。鉴于此， 欧、 美、 日等发达国家和地 区均把生物大分子药物列为当代药物研发的前沿， 致力于加快生物大分子药物的研发。2012 年， 美国 FDA 批准的 37 个新药中， 生物大分子药物有 14 个， 为近 10 年之最。 图 1 19952013 年 FDA 批准的生物大分子药物 尽管生物大分子药物的重要性日益显现， 但在 生物大分子药物的应用方面仍然存在诸多亟待解决 的难题和障碍， 如体内外稳定性差、 分离纯化困难、 免疫原性强、 存在多晶型和多构象的复杂形态， 难以 有效跨越体内生物屏障等问题。这些问题导致生物 大分子药物生物利用度低， 难以充分发挥疗效， 且容 易引起免疫应激反应。此外， 由于其给药途径通常 为静脉或肌内注射， 频繁的注射给药使得患者依从 性较差， 导致疗效下降甚至治疗中断。如何提高生 物大分子药物的生物利用度， 最大程度地保留其生 物活性、 降低其免疫原性并将其传递至靶部位及靶 细胞， 是实现生物大分子药物高效化传递亟待解决 的关键问题 1 。 中国基础科学综述评述 20145China Basic Science4 自 21 世纪以来， 世界各国都非常重视生物大分 子药物生产技术、 质量等方面的研究， 试图从生产、 质量控制等方面入手解决其生物利用度低和相关毒 副作用等问题。至 2001 年以来， 美国 NIH 共资助生 物大分子药物研究领域课题 1174 项， 资助项目数和 经费数逐年增加。主要由美国国家过敏与传染疾病 研究所( NIAID) 、 国家癌症研究所( NCI) 等著名研究 机构主持。其中， 美国 NIAID 获得了近 150 项生物 大分子药物制剂研究领域课题的资助， 总资助经费 近 1 亿美元。然而从全球范围来看， 生物大分子药 物体内高效输送方面的研究尚属起步阶段。因此， 当前是我国争取在这一研究领域实现国际同步甚至 领先的最佳契机。 我国国家中长期科学和技术发展规划纲要 ( 20062020 年) 已将“蛋白质药物” 列入第 4 项 “重大科学研究计划” 中; 将“释药系统创制关键技 术” 列入重点领域中的第 8 项“人口与健康” 的发展 思路中， 并将生物大分子药物防治的心脑血管病、 肿 瘤等疾病列入 “重大非传染疾病的防治” 中。国家自 然科学基金委员会( NSFC) 多个科学部如医学、 生 命、 化学、 工程与材料科学部等均在生物大分子药物 研究领域给予了大量资助。其中， 仅医学科学部药 剂学( 申报学科代码: H3008) 分支学科下， 2010 年度 资助的涉及生物大分子药物递送系统研究的项目就 有 16 项， 资助经费 587 万元; 2011 年度资助 18 项， 资助经费 780 万元; 2012 年度资助 17 项， 资助经费 850 万元; 2013 年度资助 20 项， 资助经费 824 万元。 目前生物大分子药物体内高效递送系统基础或 应用基础研究成果还主要体现在发表的高质量学术 研究论文上。利用美国汤森路透科技信息集团的 Web of Knowledge 检索平台， 检索到 Article、 eview 及 Proceedings Paper 3 种类型的生物大分子药物( 包 括蛋白质及多肽类、 抗体、 疫苗等) 体内高效传递系 统的 SCI 论文高达 18 303 篇， 其中 19982013 年发 表的论文总被引频次为 297 277， 篇均被引频次为 27 12。 鉴于此， 国家发展改革委、 财政部、 工信部、 原卫 生部于 2012 年 3 月联合组织实施了 “蛋白类生物药 和疫苗发展” 专项， 侧重于相关产品的基础性研究和 开发， 旨在突破我国蛋白和疫苗药物生产技术瓶颈， 以实现一批重大新药的产业化， 实现一批新到期专 利药的自主生产， 并将之推向国际市场。但是， 这一 专项项目多集中在解决生物大分子药物原创设计、 生产技术、 质量控制等问题上， 对于生物大分子药物 在体内的递送过程、 机制和高效化问题关注并不够。 为了实现生物大分子药物高效化递送， 世界范 围内的药物传递研究工作者做了大量的努力。比 如， 通过化学交联使生物大分子药物( 蛋白质和多 肽) 实现 PEG 化是早期比较成功的手段之一。通过 PEG 化， 可以显著增强蛋白多肽类药物的体内滞留 时间， 延长半衰期， 甚至实现被动靶向的作用。目 前， 已有多个 PEG 化的蛋白质药物上市， 如 Enzon 公 司开发的用于治疗急性淋巴细胞白血病的 PEG 化天 门冬酰胺酶( Oncaspar) 和罗氏公司开发的 PEG 化 干扰素 - 2a( Pegasys) 等。我国目前也有石药集团 的 PEG 化的重组人粒细胞刺激因子和长春金赛药业 的 PEG 化的重组人生长激素注射液上市。除 PEG 化外， 将蛋白质或多肽类药物制备成 PLGA 微球也取 得了较好的效果， 已经上市 PLGA 微球制剂包括 Genentech 公司的人源生长因子( Nutropin Depot) 和 诺华公司的醋酸奥曲肽( SandostatinLA) 等。除已 上市的剂型外， 药学工作者正致力于针对生物大分 子药物的其他剂型的研究， 以期能研发出靶向性强、 副作用小、 生物利用度高的生物大分子药物传递系 统。微粒类传递系统， 如微球、 脂质体、 胶束、 固体脂 质纳米粒、 微乳等， 能够显著延长生物大分子药物的 半衰期， 提高其靶向性， 同时降低其免疫原性， 极大 地提高了蛋白药物和核酸药物的疗效。如使用氨基 酸聚合物作为蛋白质药物载体能起到缓释作用， 目 前已有以氨基酸聚合物为载体的胰岛素和干扰素 ( IFN - 2b) 等制剂进入临床试验。将 PEG 和微粒类 载体相结合而制得的新型传递系统也被用于蛋白和 多肽类药物的传递， 如 PEG 化的脂质体、 纳米粒等。 此外， 寻求生物大分子药物的非注射给药方式一直 是药剂学、 生物化学等领域的研究热点， 涉及的给药 途径包括口服、 肺部、 鼻腔、 直肠、 阴道、 眼内和透 皮等。 以上这些新剂型的研制， 对于延长生物大分子 ( 主要是蛋白、 多肽类及核酸类药物) 的半衰期， 增加 其稳定性， 提高对细胞膜的穿透能力， 降低免疫原性 等方面取得了巨大的进步。然而， 必须指出的是， 尽 管临床前研究取得了一定成果， 但进入临床试验后， 这些新型载体的效果仍不尽如人意， 能够上市的生 物大分子药物种类偏少。以 PLGA 微球为例， 由于 PLGA 载体稳定性不够， 导致载有蛋白质药物的 PL- GA 微球在存储或体内释放时存在稳定性问题2 。 中国基础科学综述评述 20145China Basic Science5 大量研究表明， 生物大分子在体内的递送是一 个系统性级联过程， 主要难点在于: ( 1)生物大分子 药物对空间构型要求高， 制备过程及体内传递过程 中需要保证其活性和稳定性; ( 2)发挥局部作用的 生物大分子药物需要靶向传递至作用部位( 如肿瘤 等) 以发挥作用; ( 3)生物大分子药物难以穿越人体 内存在的各个生理屏障， 如胃肠道屏障、 血脑屏障、 肺气血屏障、 血胰屏障， 以及细胞膜甚至核膜屏障 等; ( 4)绝大多数生物大分子药物进入细胞后需要 经过胞内转运和胞内释放才能发挥作用3 。要实现 生物大分子的高效传递， 必须同时克服以上 4 个相 互关联的屏障， 任何一个环节的缺失都会造成整体 策略的失败或药效的降低， 而目前上市或处于临床 研究的生物大分子传递系统仅仅关注了以上问题中 的一个或两个， 难以同时克服上述多重生物屏障。 因此， 鉴于生物大分子药物的重要性及对国家 整体医药发展的带动性， 针对生物大分子药物目前 研究和应用方面存在的瓶颈问题， 生物大分子药物 体内高效递送系统研究具有重要的科学意义。 二、生物大分子药物递送系统 的研究进展和热点问题 生物大分子药物体内高效递送需要涉及活性保 持、 靶向传递、 入胞行为和细胞内转运等过程。要实 现生物大分子的体内高效传递， 必须同时克服以上 4 个相互关联过程中的生物屏障。 1 生物大分子药物的生物活性保持 蛋白质药物具有高级结构， 包括二级、 三级和四 级结构。一方面， 这些结构特性决定了蛋白质药物 的空间构型以及功能和活性; 另一方面， 药物分子形 态学的同质多晶行为比较突出， 不同的晶型对于蛋 白质药物的生物利用度、 治疗效果及药物递送系统 的选择有着重要影响。目前在使用载体传递药物的 过程中， 由于复杂的空间结构， 生物大分子很可能受 环境或载体材料的影响而丧失其活性， 或者难以完 全从载体中释放出来。因此， 为维持最佳的结晶形 态和最好的生物活性， 提高生物大分子药物高效化 的过程， 既要注重递送系统的构建与功能化， 又必须 充分考虑到蛋白质药物本身的结构稳定性， 以及在 分离纯化时蛋白质活性的保留和恢复4 。有国内研 究者通过改进优化制备工艺或合成特殊的载体材料 ( 如 PEG- PCL 和 DEX- PCL) ， 已在保护生物大分子药 物天然构象与活性方面取得了一定成果。比如， 为 避免蛋白质药物在制备时因与水油界面或水气界面 等直接接触而失活， 利用冷冻共析出法制备了由葡 聚糖包裹的蛋白质微球( 14m) ， 该微球在经过涡 旋、 离心及高温处理后仍能保持很好的天然活性5 。 除维持蛋白质药物生物活性外， 当蛋白质药物 进入体内后， 还面临着另一个挑战 酶对蛋白质 药物的破坏， 这将影响蛋白质药物在体内的分布和 生物活性。很多研究表明， 运用制剂的方法可以增 强蛋白质药物在运输中和体内的稳定性。如将蛋白 质包载于 PLGA 微球中可以提高蛋白质的稳定性， 而 且显示出了一定的缓释效果6 。因此， 如何在蛋白 质制成制剂的过程中既不影响其生物活性又避免有 机溶剂和剧烈条件的使用， 是蛋白质药物高效化需 要进一步解决的问题。 除蛋白质药物外， 另一类生物大分子药物， 反义 核酸和小干扰 NA( siNA) 已经成为两种调控基因 表达的重要工具。然而， 天然的核苷酸在体内外极 易受到核酸酶的降解。目前， 已有科研团队将 siNA 包载于白蛋白纳米粒中， 有效防止了 siNA 的降解， 增强了其体内稳定性。 现阶段， 对于生物大分子药物， 包括蛋白质药物 和核酸药物的形态结构及其与生物活性、 药物稳定 性的相互关系等研究尚不够充分， 需要深化研究。 2 生物大分子药物的靶向递送 生物大分子药物除了需要克服体内存在的各种 蛋白酶、 核酸酶的降解作用， 还需要克服各种屏障， 才能到达作用部位， 如针对中枢神经系统疾病的药 物必须穿过血脑屏障才能起效。药物递送系统可以 改变药物原有的体内分布和药动学性质， 实现药物 的靶向传递。比如， 脂质体、 纳米粒等一些常用的药 物递送系统， 通过化学修饰接上配体， 与靶标部位高 表达的某些受体结合， 从而实现药物在靶标部位的 富集。有学者合成了一系列具有双季胺结构的胆碱 衍生物， 实验表明该系列化合物均与血脑屏障胆碱 受体有很好的亲和力。将这些胆碱衍生物修饰聚赖 氨酸树突状载体用于基因传递， 可显著提高该外源 基因透过血脑屏障的能力， 增加在脑组织的摄取和 表达。另外， 用转铁蛋白、 乳铁蛋白等作为配体修饰 载体， 也能使生物大分子药物实现脑靶向的目的。 由聚氰基丙烯酸丁酯制得的聚合物纳米粒已被证明 可以传递肽类药物穿过血脑屏障， 提高作用部位的 药物浓度 7 。另一方面， 针对某些病灶部位的特殊 中国基础科学综述评述 20145China Basic Science6 微环境， 国内学者也设计出许多精巧的靶向系统。 利用肿瘤组织微环境的基质金属蛋白酶( MPP) 过度 表达的特点， 有学者设计出经 MMP 酶促发释放式的 载体系统。经酶促式断裂的长链 PEG 修饰后的载 体， 能显著增强载体的肿瘤靶向性。类似的研究还 有利用 pH 敏感的腙键连接载体和屏蔽性材料。当 该载体到达肿瘤部位时， 由于肿瘤部位微环境 pH 值 下降， 使得腙键断裂， 屏蔽性材料脱离载体暴露出靶 向配体， 从而促进药物载体进入肿瘤细胞8 。 尽管现有的递送系统对生物大分子的生物利用 度有所提高， 但效果仍然不明显， 临床疗效不够显 著。因此， 需要深入研究生物大分子药物穿过生物 屏障的机制， 使其能够跨过生物屏障， 高效传递到作 用靶点。 3 生物大分子药物的入胞行为 生物大分子药物被靶部位的细胞摄取， 是这类 药物发挥药效的前提。一般说来， 微粒类载体是通 过胞吞作用被摄取入胞的， 因此传递系统的形状、 粒 径以及表面电荷将直接影响生物大分子药物的入胞 行为。通过对载体进行修饰， 可以大大提高蛋白、 多 肽类药物进入细胞的效率。比如， 有学者通过连接 键交联低分子量阳离子材料聚乙烯亚胺( PEI) 包载 DNA 药物， 结果表明， 该材料既能降低原高分子量 PEI 的毒性， 同时也能提高 DNA 被大鼠原代滑膜细 胞的摄取效率。激光共聚焦实验显示， 细胞对该材 料制备的载体的摄取十分迅速。此外， 为了提高蛋 白、 多肽类大分子物质进入细胞的能力， 还可将细胞 穿膜肽( CPP) 如 TAT、 8 等与载体连接， 以促进生物 大分子进入细胞的能力。另一种提高生物大分子药 物细胞摄取的策略是利用配体和细胞上的受体特异 性结合而提高载体进入细胞的能力。有国内学者将 皮啡肽作为配体修饰 PEG 化的多聚赖氨酸树突状载 体用于小发夹 NA( shNA) 的输送， 结果表明， 皮啡 肽修饰后的载体在脑毛细血管内皮细胞中的摄取显 著提高。通过对摄取机制的考察， 发现网格蛋白介 导的内吞作用是摄取的主要方式， 而且在加入皮啡 肽的竞争性抑制剂后， 可显著降低其摄取。它充分 说明该种摄取机制依赖于皮啡肽与细胞上受体间的 相互作用 9 。还有研究者用小肠杯状细胞的靶向肽 CSKSSDYQC 对三甲基壳聚糖进行修饰， 制备成包载 胰岛素的纳米粒， 靶向肽修饰的纳米粒显著增加了 胰岛素在上皮细胞的跨膜吸收 10 。另一方面， 对于 siNA 和反义寡核苷酸等核酸药物， 由于细胞摄取 效率极低， 严重限制了其应用。针对这一问题， 已有 脂质微粒或 PEG 化的环糊精衍生物包裹的 siNA 制 剂进入临床研究， 以期能够提高细胞传递效率。然 而， 如何在生物大分子药物传递过程中降低毒性并 提高入胞效率， 是生物大分子药物高效化递送研究 的重要方向。现有的载体入胞效率仍不理想， 需要 突破瓶颈， 进一步阐明机制。 4 生物大分子药物的胞内释放 蛋白质类药物进入细胞后， 需要及时从溶酶体 中释放出来以发挥药效。对于 DNA 等核酸类药物， 更是需要进入细胞核才能起作用。因此， 除了载体 的穿膜性质外， 其溶酶体逃逸能力对于药物的胞内 释放更为重要。借助溶酶体中 pH 偏低这一性质制 得的 pH 敏感材料能够增强核酸类药物的溶酶体逃 逸能力， 如通过二硫键交联得到的高分子材料能够 在细胞内通过氧化还原反应发生断裂， 从而释放出 生物大分子药物。有研究小组设计了一种特殊的材 料， 将双甲醛咪唑与精胺缩合生成聚合物用于基因 传递。该材料在中性条件下稳定， 被细胞摄取后在 内含体的酸性环境下能降解成可生物代谢的单体， 一方面降低了毒性， 另一方面在新生成的多个伯氨 作用下， 通过质子海绵效应使得内涵体破裂， 而使 siNA 随聚合物降解从载体中释放到胞浆内11 。尽 管这类传递系统能够增强生物大分子药物进入细胞 和胞内释放的能力， 但是由于细胞内复杂的环境， 一 些材料仍难以完全释放药物。 三、生物大分子药物递送系统研究面临的挑战 传统的生物大分子药物递送系统往往难以综合 解决目前生物大分子药物体内传递过程中的各种问 题， 因此要真正实现生物大分子药物的体内高效化 传递需要对它们传递过程中面临的关键问题进行系 统的解决。无论哪一类生物大分子药物， 其体内的 高效递送系统应当具备以下几个特点: ( 1)保持生 物大分子空间构型和生物活性; ( 2)促进生物大分 子药物靶向分布于病灶组织和靶细胞; ( 3)增强生 物大分子药物跨越各级生物屏障的效率; ( 4)提高 药物胞内转运和释放的效率， 从而达到维持生物大 分子药物的生物活性并实现高效传递的目的。 传统的生物大分子药物递送系统往往只关注了 以上几个过程中的一个或两个， 难以真正满足生物 大分子药物高效化的需求。因此， 新型生物大分子 中国基础科学综述评述 20145China Basic Science7 药物传递系统应能够综合考虑以上 4 个步骤， 协同 作用， 既考虑生物大分子药物传递的共性， 又抓住不 同种类药物的特点， 针对不同生物大分子药物体内 传递中的关键问题， 多层次满足体内传递要求， 维持 生物大分子的生物活性并实现高效递送。因此， 阐 明影响生物大分子药物立体结构稳定性的主要因素 和建立稳定其立体结构的方法， 阐明生物大分子药 物与传递材料、 体内生物屏障及细胞膜的相互作用 规律， 以及结构稳定性与传递材料性质的关系， 揭示 传递效率与材料功能之间的关联性， 成为构建多功 能性与协同作用的生物大分子药物传递系统， 推动 生物大分子药物传递系统临床应用的关键， 是生物 大分子药物递药系统研究中需解决的关键科学问 题。生物大分子药物递送系统研究面临以下挑战: 1 如何在构建生物大分子高效递送系统的同 时， 不破坏其空间构型及生物活性? 尽管目前已有 PEG 化的蛋白、 多肽类药物上市， 且对增强蛋白质类药物的稳定性， 延长半衰期和降 低免疫原性方面起到了积极作用， 但是在 PEG 化过 程中对蛋白质药物活性造成的损害是不可忽视的。 例如， 在碱性磷酸酶的 PEG 化过程中， 不同交联方式 都会对碱性磷酸酶的活性造成影响; 又如， 核酸类药 物( 如 DNA 和 siNA) 易受到环境中酶的作用而失 活， 因此传递系统要能够保护其不被核酸酶攻击， 但 当载体材料充分缩聚、 保护核酸分子时， 往往又会使 核酸分子因难以释放等原因丧失生物活性。因此， 生物大分子药物高效化中的一个重要问题是取得 “高稳定性” 和 “高活性” 之间的平衡。同时， 这也需 要对传递系统与蛋白/核酸药物之间相互作用机理 进行进一步阐释。 2 如何合理设计能克服生物大分子药物传递过 程中各个屏障的高效递送系统， 建立生物大分子递 送系统的评价体系? 生物大分子药物在体内的传递是一个面临多重 屏障的复杂过程。涉及药物在病灶的富集、 药物与 靶细胞生物膜的相互作用及穿膜入胞、 进入细胞后 从溶酶体逃逸甚至入核等过程。因此， 实现药物的 高效传递必须兼顾以上几个方面。目前处在临床研 究或基础研究的蛋白药物或核酸药物难以综合实现 从给药位点到作用细胞的高效传递。为了实现生物 大分子药物的高效传递， 要综合考虑递药系统的安 全性、 生物相容性、 给药途径、 靶向性等问题， 以及体 内传递过程中的生物大分子活性的保持。此外， 为 了全面评价生物大分子在体内的传递效率， 需要建 立一套合理的评价体系。构建多功能协同作用的生 物大分子药物传递系统， 是推动生物大分子药物传 递系统临床应用的关键。 四、生物大分子药物传递系统的重点研究方向 针对目前生物大分子药物传递系统研究的热点 问题及面临的难点和挑战， 我国今后在该领域的研 究工作应围绕以下几个方面开展: 1 生物大分子药物传递系统与生物活性相关性 探讨 阐明生物大分子传递系统的组成、 结构、 构建过 程与其生物活性的关系， 通过载体材料的优选、 制备 方法的设计优化， 提出生物大分子药物结构稳定化 的策略和方法， 阐明生物大分子药物结构稳定性的 一些关键因素， 探寻新的制备技术。 2 生物大分子药物传递系统病灶富集功能及其 机制研究 具有分子靶向功能的生物大分子药物不一定 具有病灶靶向作用， 因此生物大分子药物的病灶富 集需要依赖于药物传递系统所具有的病灶靶向能 力。依据病灶的生理、 病理特征， 综合设计具有良 好长循环能力、 病灶部位被动靶向能力、 病灶部位 主动靶向能力以及滞留能力的生物大分子药物传 递系统。 3 生物大分子药物传递系统跨越各级生物屏障 功能及其机制研究 针对大多数生物大分子药物在人体内传递过程 中， 难以透过靶器官或靶组织的生物屏障( 如血脑屏 障、 肺气血屏障、 血胰屏障等) ， 难以穿过细胞膜和/或 核膜而发挥疗效等难题， 结合蛋白质转导结构域 ( PTD) 多肽等方面的新发现， 研究与构建具有穿过生 物屏障、 细胞膜和/或核膜的多功能智能化的载体/ 非载体的药物高效传送系统， 并阐明其基本规律。 4 生物大分子药物传递系统胞内转运、 释放过 程及其机制研究 生物大分子药物输送系统进入靶细胞后， 还需 要经历胞内转运和药物释放过程方能发挥治疗效 应。胞内影响生物大分子药物输送系统转运和释药 过程的微环境( 如 pH、 酶系统、 温度等) ， 也是影响生 物大分子药物发挥治疗效应的重要因素。因此， 研 究阐明生物大分子药物输送系统在细胞内的转运及 中国基础科学综述评述 20145China Basic Science8 释药规律， 并在此基础上研究构建能有效将药物递 送至细胞内特定结构， 避免药物发挥疗效前降解， 且 能适时定量释放药物的载体系统也是生物大分子药 物传递系统的重要研究方向。 5 生物大分子药物递送系统与亚细胞器的相互 作用规律及其效应研究 生物大分子药物输送系统一般都是纳米级载体 输送系统， 这些纳米系统进入靶细胞以后， 由于其纳 米特性， 将会与亚细胞器( 包括胞膜和自噬体等) 发 生相互作用。这些相互作用， 有的是转运、 释药的基 础， 也有的是引起一系列毒副反应的根源。为了阐 明生物大分子药物纳米输送系统潜在的毒性与输送 系统的相关性和规律， 有必要对生物大分子药物纳 米输送系统的结构、 理化特性与亚细胞器之间的相 互作用及其效应进行深入研究。并在此基础上提出 避免或减少生物大分子药物纳米输送系统潜在毒副 作用的策略。 此外， 为加快生物大分子药物从基础研究到应 用的转化， 其高效递药系统的研究还应高度关注成 药性问题和质量评价体系问题。由于生物大分子药 物本身结构较为复杂， 其药物设计、 早期成药性评 价、 药物的化学制备、 制剂以及作用机理等方面均面 临错综复杂的情况， 并且缺乏高专属性、 高灵敏度的 理化分析和生物学分析方法， 很难找到一套通用的 评价体系和质量控制方法。因此需要关注生物大分 子药物成药性的 ADME 评价; 生物大分子药物的体 内生物药剂学过程的评价( PK/PD 等) ; 生物大分子 药物的体内安全性和耐受性评价; 建立专属性强的 理化和生物学检测方法。 总之， 生物大分子药物在体内的传递过程较为 复杂， 且受体内环境影响较大， 应运用药剂学、 材料 学、 微生物学、 分子生物学、 化学、 病理学等学科的各 方顶尖力量， 通过探索解决生物大分子药物传递过 程中面临的关键科学问题， 实现生物大分子药物在 体内的高效递送， 推动我国生物大分子药物的发展。 参考文献 1 Kling JFresh from the biotech pipeline- 2013Nat Biotechnol， 2014 32( 2) : 121124 2谭焕波，邹培建，秦刚 肽类或蛋白质类药物体内稳定性控制策 略 中国药理学通报， 2013， 29( 12) : 16341639 3任国宾，董伟兵，张志荣，王静康，杨志民 生物大分子药物传 送系统及功能高效化的研究进展 华西药学杂志，2008，23 ( 3) : 363364 4Wu F，Jin T Polymer- based sustained- release dosage forms for pro- tein drugs，challenges，and recent advances AAPS PharmSciTech， 2008 9( 4) : 12181229 5 Zhang Y，et alPolymersomes of asymmetric bilayer membrane formed by phase- guided assembly J Control elease，2010 147 ( 3) : 413419 6Lim H P，Tey B T，Chan E S Particle designs for the stabilization and controlled- delivery of protein drugs by biopolymers: A case study on insulin J Control elease， 2014 186C: 1121 7蒋新国 脑靶向递药系统的研究进展 复旦学报( 医学版) ， 2012， 39( 5) : 441448 8Wan Y，et al Enzyme- responsive liposomes modified adenoviral vec- tors for enhanced tumor cell transduction and reduced immunogenici- ty Biomaterials， 2013， 34: 30203030 9An S， et al Brain- targeting delivery for NAi neuroprotection against cerebral ischemia reperfusion injury Biomaterials，2013 34( 35) : 89498959 10Jin Y，et al Goblet cell- targeting nanoparticles for oral insulin de- livery and the influence of mucus on insulin transport Biomaterials， 2012 33( 5) : 1573158