（化学工艺专业论文）多取代βcd衍生物的合成及其对苯环类客体分子识别.pdf

中文摘要 b 一环糊精是由7 个d ( + ) 吡喃葡萄糖通过a - 1 ，4 苷键首尾相连形成的环状化 合物而形成的环状分子，由于其外亲水内疏水的特殊结构使其有广泛应用。但由 于b 一环糊精在水中的溶解度较小及其它性质上的不足限制了其应用。本文为了扩 大p - 环糊精的应用范围，通过对b - 环糊精进行修饰，合成了( 3 丙氧基- 2 - 羟基) 丙基p 环糊精、甲基化b 。环糊精和酰氧基2 羟丙基1 3 一环糊精三种类型的环糊精 衍生物，并进行了分子识别研究，具体内容如下： 1 2 位和6 位( 3 丙氧基- 2 - 羟基) 丙基一p 环糊精合成、分离和分子识别。选用 展开剂( 正丙醇：水：氨水：3 ：1 ) 在自制的硅胶柱上对产品进行了纯化，用t l c 、 i r 、d s c 、1 hn m r 、”cn m r 技术表征了目标产物；在不同n a o h 浓度下合成 了( 3 - 丙氧基2 羟基) 丙基1 3 环糊精并对其取代度用1 hn m r 和m s 两种方法进行 了计算；研究了上述部分产品和b 环糊精与对氨基苯磺酸、对硝基苯甲酸、对氨 基苯甲酸、间氨基苯甲酸和邻氨基苯甲酸的分子识别，结果表明f 3 丙氧基2 羟 基) 丙基b 环糊精对客体的分子识别常数大于p 环糊精对客体的分子识别常数。 2 甲基化p 环糊精的合成与表征。在n a o h 溶液中溶解一定量的p 环糊精 滴加硫酸二甲酯在6 0 下，反应5 6 小时，减压蒸馏得到产品并用i r 、1 hn m r 、 m s 表征。 3 酰氧基2 一羟丙基1 3 环糊精的合成与表征。先以苯甲酸钠、乙酸钠、丙酸 钠和环氧氯丙烷为原料在相转移催化剂的作用下分别合成了苯甲酸缩水甘油酯、 乙酸缩水甘油酯和丙酸缩水酯，经过减压蒸馏，得到相应的纯品；b 环糊精和苯 甲酸缩水甘油酯、乙酸缩水甘油酯、丙酸缩水甘油酯在有机溶剂中反应，经过硅 胶色谱柱分离，得到了相应的产品，产品经过t l c 、i r 、1 hn m r 、m s 表征， 并研究了温度、反应时间、催化剂等几个因素对反应工艺的影响，结果表明温度 和催化剂对反应的快慢有较大影响。 关键诃：p 环糊精( 3 丙氧基一2 羟基) 丙基p 环糊精对氨基苯磺酸缩水甘油酯 分子识别 a b s t r a c t 1 3 - c y c l o d e x t r i n i s c y c h co l i g o s a c c h a r i d e sc o n s i s t i n g o fs e v e na - 1 ，4 一l i n k e d d 一( t ) 一g l u c o p y r a n o s eu n i t sa n dh a sh y d r o p h o b i cc a v i t ya n dh y d r o p h i l i co u t e r , w h i c h m a k ei tc a i lb eu s e di nm a n yf i e l d s h o w e v e r , 1 3 - c y c l o d e x t r i nh a sl o ww a t e rs o l u b i l i t y a n ds o m eo t h e rs h o r t c o m i n g si np h y s i c a la n dc h e m i c a lp r o p e r t i e s ，w h i c hl i m i t si t s u s e df i e l d s i no r d e rt o e n l a r g e t h e s c o p e o f1 3 - c y c l o d e x t r i n sa p p l i c a t i o n , p c y c l o d e x t r i nw a sm o d i f i e di nt h i sp a p e r , t h r e et y p e so fp - c y c l o d e x t r i nd e r i v a t i v e s w e r es y n t h e s i z e d ，a n dm o l e c u l a rr e c o n i t i o nw a ss t u d i e d ，a sf o l l o w s ： 1 2 - ( 3 - p r o p y l o x y 一2 - h y d r o x y ) p r o p y l 一1 3 - c y c l o d e x t r i na n d6 - ( 3 - p r o p y l o x y - 2 一h y d r o 嚷y ) p r o p y l p c y c l o d e x t r i nw e r es y n t h e s i z e da n di s o l a t e d d e v e l o p i n gs o l v e n to f l - p r o p a n o l ：w a t e r ：c o n c da qa m m o n i a ( 6 ：3 ：1 ，v ，) w a su s e dt oi s o l a t et h e s ep r o d u c t s t h r o u g has e l f p a c k e ds i l i c ag e lc o l u m nc h r o m a t o g r a p h y ，a n dp r o d u c t sw e r ep r o v e d b y m e a n so ft h et l c ，i r , d s c ，m s ，1 hn m ra n d “cn m rm e a s u r e m e n t s ( 3 p r o p y l o x y - 2 - h y d r o x y ) p r o p y l - p c y c l o d e x t r i n s w e r e s y n t h e s i z e d i nd i f f e r e n t c o n c e n t r a t i o no fn a o ha q u e o u sa n dt h e i rd e g r e e so fs u b s t i t u t i o nw e r ec a l c u l a t e db y i n a s ss p e c t r o m e t r ym e t h o do v i s ) a n dn u c l e a rm a g n e t i cr e s o n a n c em e t h o d m o l e c u l a r r e c o g n i t i o n o f g u e s tm o l e c u l e s ( i n c l u d i n gp a m i n o b e n z e n e s u l f o n i c a c i d ， p - n i t r o b e n z o i ca c i d ，p - a m i n o b e n z o i ca c i d ，o - a m i n o b e n z o i ca c i d ，m a m i n o b e r l z o i ca c i d ) b yt h e s ep r o d u c t sa n d1 3 - c y c l o d e x t r i nw e r es t u d i e db yu s i n gu vs p e c t r a , i tw a s i n d i c a t e dt h a tm o l e c u l a r r e c o g n i t i o n c a n c t a n t s o f ( 3 - p r o p y l o x y - 2 - h y d r o x y ) p r o p y l - p c y c l o d e x t r i n s w e r em o r et h a nm o l e c u l a r r e c o g n i t i o n c a n c t a n to f 1 3 - c y c l o d e x t r i m 2 s y n t h e s i sa n dc h a r a c t e r i z a t i o no fm e t h y l a t e d8 一c y c l o d e x t r i n 1 3 - c y c l o d e x t r i nw a s d i s s o l v e di ns o d i u mh y d r o x i d es o l u t i o nt h e nd i m e t h y ls u l f a t ew a sd r o p p e di nt h e s o l u t i o n , r e a c t e d6 ha t6 0 。c t h e np r o d u c tw a so b t a i n e dt h o u g hv f l c u n ld i s t i l l a t i o n a n dc h a r a c t e r i z e db yi r , 1 hn m r , m sm e a s u r e m e n t s 3 s y n t h e s i sa n dc h a r a c t e r i z a t i o no f ( 3 p r o p y l o x y - 2 一h y d r o x y ) p r o p y l l b - c y c l o d e x t r i n g l y c i d y lb e n z o a t e ，g l y c i d y lp r o p i o n a t e ，g l y c i d y la c e t a t ew e r eo b t a i n e dr e s p e c t l y t h r o u g hap h a s e - t r a n s f e rc a t a l y t i cm e t h o d o l o g yu s i n gs o d i u mb e n z o a t e ，s o d i u m p r o p i o n a t e ，s o d i u ma c e t a t ea n de p i c h l o r o h y d r i na sr a wm a t e r i a l s ，a n dp u r ep r o d u c t s w e r eo b t a i n e dt h o u g hv a c c u md i s t i l l a t i o n 1 3 - c y c l o d e x t r i na n dg l y c i d y lb e n z o a t e ， g l y c i d y lp r o p i o n a t e ，g l y c i d y la c e t a t e ，r e a c t e di no r g a n i cs o l v e n ta n dg o a lp r o d u c tw e r e o b t a i n e d s i l i eg e lc o l u m nc h r o m a t o g r a p h yw a su s e dt 0p u f f yc r u d ep r o d u c tt og e t p r o d u c t s ，a n dp r o d u c tw a s m e a s u r e dt h r o u g ht l c ，i r , 1 hn m ra n dm s m e 舢e m e n m a n dt h ee f f l u e n c eo ft e m p e r a t u r e ，t i m ea n dc a t a l y s to nr e a c t i o nw f 3 1 e s t u d i e d i t 髑i n d i c a t e dt h a tt e m p e r a t u r ea n dc a t a l y s th a dm o r ei n f l u e n c yt h a nt i m e k e y w o r d s 1 3 - e y c l o d e x t r i n ( 3 一p r o p y l o x y - 2 - b y d r o x y ) p r o p y l 一1 3 - c y c l o d e x t r i n p - a m i n o - b e n z e n e 掣y c i d y le s t e r m o l e c u l a rr e c o g n i t i o n 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的 研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表 或撰写过的研究成果，也不包含为获得盘鲞盘茎或其他教育机构的学位或证 书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中 作了明确的说明并表示了谢意。 学位论文作者签名声乖弘签字噍沙，多年月z 7 日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解鑫生盘茎有关保留、使用学位论文的规定。 特授权盘鲞盘堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校 向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明) 学位论文作者签名：韧豕泸 签字日期：劢汐多年2 月z 了日 导师签名： 签字日期：2 嘶月j - 日 前言 前言 b 环糊精是由7 个葡萄糖单体泓1 ，4 糖苷键连接成的一类筒状化合物。由于 b 环糊精具有空腔的分子结构和内亲水外疏水的特性使p 环糊精有广泛的应用， 可广泛应用于分离、药物、催化等方面。但是，由于b 一环糊精母体的溶解度较低 ( 在2 5 温度下t 3 环糊精的溶解度为1 8 5 9 1 0 0 m l ) 以及其它性质方面的局限 性，使其应用受到很大限制。为了改善b 环糊精的性质，扩大其应用范围，人们 对p 环糊精的性质进行了改进，改进后的p 一环糊精( 又叫p 环糊精的衍生物) 在溶解度和其它性质都有较大提高，使b 环糊精的应用范围也更广泛了。目前， 大量的b 环糊精衍生物被成功合成，与其相关的论文、专利、专利应用、会议文 摘和专著逐年增加。在b 环糊精的修饰方面基本上都是用不同或相同的基团取代 b 环糊精上c 一6 ，c 一2 ，c 3 上羟基上的h 或取代整个羟基。早期关于修饰环糊精分 类和技术路线的评论文章是c r o f t 的综述，是从有机合成的观点，按照吡喃葡萄 糖可能进行的反应进行分类，致使分类过细。而d o u z a 等人全面评述了环糊精 的c 6 。c 一2 ，c 一3 位选择性修饰的技术路线，引入修饰基团数目和确切位置和性 质。 近年来，为了改善环糊精的理化性质和包结能力，合成了各种环糊精的衍生 物。其中p 环糊精衍生物的报道最多。p 环糊精有2 1 个羟基即7 个伯羟基和1 4 个仲羟基，可利用这2 1 个羟基作为化学结构修饰的起始点，通过取代反应将许 多不同的基团，如甲基、乙基、羟丙基等引入b 环糊精分子，这些基团的引入， 并不影响中央空腔客体分子的容纳能力，而且破坏了肛环糊精分子内的氢键，从 而改善了b 环糊精的理化性质( 尤其是水溶性) 和包结能力。环糊精及其衍生物 具有不同的疏水空腔和亲水表面，而且具有手性微环境。这种独特的结构使得环 糊精分子作为主体模型可以与从无机化合物到有机化合物，从中性到离子型化合 物，以及包括稀有气体等在内的一系列客体分子发生包结作用。包结后形成的包 结物具有许多独特的性能，比如，溶解性能、化学反应性能、p i c a 值、扩散性能、 电化学性能以及光学性能等，也都将随之产生一定的变化。这种作用使b 环糊精 及其衍生物在医药、催化、分离等方面有广泛的应用。 本论文第一章概括了环糊精及p 一环糊精和的物理、化学性质和应用，p 环糊 精衍生物的合成和应用，并指出未来环糊精修饰的发展方向。第二章详细的介绍 了本文中所合成的2 位和6 位( 3 一丙氧基2 羟基) 丙基1 3 环糊精、甲基化b 环糊精、 酰氧一羟丙基一b 环糊精系列的合成方法和分子识别方法。第三章对所合成的产 品的结构进行详细的结构表征和确认。对所合成环糊精衍生物的质谱、碳谱和氢 第一章文献综述 谱进行深入的解析，并对所合成( 3 丙氧基一2 一羟基) 丙基一b - 环糊精对客体分子 对氨基苯磺酸、对硝基苯甲酸、对、邻、间硝基苯甲酸的分子识别的包结常数不 同进行了分析。第四章对本论文的结论进行总结。 第一章文献综述 1 1 环糊精及p 一环糊精 第一章文献综述 环糊精是环糊精葡萄糖基转移酶( c y c l o d e x t r i ng l u e o s y lt r a n s f e r a s e ， c g t a s e ) 降解淀粉的产物，是由一定数量的d ( + ) 吡喃葡萄糖通过洳1 ，4 苷键首 尾相连形成的环状化合物。构成环糊精的葡萄糖分子有3 个羟基，其中6 位c 上的羟基是伯羟基在环糊精的一端( 叫第一面或叫基面p r i m a r ys i d e 较窄) ；2 ，3 位c 上的羟基为仲羟基在环糊精的另一面( 叫第二面或叫次面s e c o n d a r ys i d e 较 科“。由于其特殊的分子结构使其有特殊的性质【2 】，也有特殊而广泛的应用。有 6 ，7 ，8 葡萄糖单元构成的环糊精分别叫弘、b 、7 - 环糊精，糖基数目 达到1 2 的环糊精也被发现睁 4 】，但尚无令人满意的提纯和鉴定方法。构成环糊精 的数目不同导致相应环糊精的尺寸不同和性质上的差异，生产成本和应用也不 同。尽管环糊精的种类较多，但目前仍以p 环糊精应用最广，因p 环糊精具有 空腔大小适中，包结能力强，原料能大量生产，经济易得，空隙内径大小适中等 优点，但1 3 环糊精分子内完整的氢键网络使得它的溶解度很小是环糊精中溶解 度最小的一种( 在2 5 温度下b 环糊精的溶解度为1 8 5 e , 1 0 0 m l ) ，经结构修饰后 其衍生物溶解性会大大提高，如羟丙基一b 环糊精，被认为是极有潜力的注射用 辅料。一般认为药物分子的溶解越小，8 环糊精包结的溶解作用则越大。 b 环糊精的外形呈截锥状，其中的葡萄糖结构单元采取未扭曲的椅式构象。 作为吡喃葡萄糖单元4 c 1 构象的结果，环糊精所有伯羟基均座落于环的一侧，即 葡萄糖单元的6 位羟基构成了环糊精截锥状结构的主面或称第一面( 较窄端) ， 而所有仲羟基座落于环的另一侧，即2 位和3 位羟基构成了环糊精截锥状结构的 次面或称第二面( 较阔面) 。图1 1 给出了b 环糊精的模型。环糊精的内壁由指 向空腔的c 3 和c 5 上的氢原予以及糖苷键氧原子上的孤对电子指向空腔内部，使 环糊精空腔内部产生较高电子云密度，从而表现出一些l e w i s 碱的特征。由于以 上特点，环糊精第二面的仲羟基使其大口端和外壁表现出亲水性而其空腔内部则 为疏水性。尽管环糊精的主面也由羟基构成，但由于6 位亚甲基的存在，使其第 一面也表现出定的疏水性，b 环糊精的疏水性和亲水性区域可用图1 1 表示【5 】。 第一章文献综述 嘲= 国一彰 ab删。 图1 - 1b _ 环糊精的结构图 f i g1 - 1s t r u c t u r eo f l 3 - e y c l o d e x u i n 洳、1 3 一、y - 环糊精在水中的溶解度不同，特别是p 环糊精反常的低。这可能 是因为环糊精一个葡萄糖单元上的2 位仲羟基与相邻的3 位仲羟基之间形成了分 子内氢键。由于* 环糊精的一个葡萄糖单元处于扭曲的位置，因此，其第二面的 氢键网络是不完整的，一个分子中只有四个氢键形成。与之相反，b 环糊精的第 二面可以形成完整的氢键带，使其表现出相对刚性结构，这也许可以解释b 环糊 精在水中相对较低的溶解度。t 环糊精由于环尺寸较大，表现出一定的柔性。因 此其水溶性在这三种常见环糊精中最高【5 】。 在环糊精修饰化学中需要考虑两种主要因素，即羟基的亲核性及和试剂结合 的包结能力。 在环糊精上的三种羟基中，6 位上的羟基最具碱性( 亲核性最强) ，而2 位 上的羟基酸性最强，3 位最不易被取代。因而在一般情况下，亲电试剂主要是进 攻6 位。需要注意的是活性强的试剂进攻羟基时选择性很低。因此，活泼试剂不 仅进攻6 位，而且也进攻2 位、3 位；不活泼试剂将较高选择性地进攻6 位，如 不活泼试剂叔丁基二甲氯硅烷( 1 1 3 d m s c l ) 主要进攻6 位，活泼试剂三甲基氯 硅烷( 1 m s c l ) 将和所有的羟基发生取代反应。由于2 位上的羟基酸性最强，它 们也最易被去质子化，且形成的氧负离子比未去质子化的6 位羟基具有更强的亲 核性嘲。 环糊精的包结能力是另一个影响羟基反应的因素。如果亲电试剂和环糊精形 成包结物，那么包结物中试剂的方向将是另一个决定产物性质的因素。如果包结 物结合得非常牢固，那么形成的主要产物将由包结物中试剂的方向决定。另一方 面，如果包结物结合得较弱，形成的产物将由羟基亲核性的相对强弱决定。同时， 也要重视溶剂在试剂和c d 结合的强弱和方向中所起的作用以及c d 空腔大小对 包结的结合强弱和方向的影响【6 ，”。 归纳起来p 一环糊精分子有以下特性：( 1 ) 、p 环糊精分子没有还原性末端， 分子没有还原性；( 2 ) 、3 - 环糊精在碱性介质中很稳定；( 3 ) 、b 环糊精能被强酸 第一章文献综述 降解，但是对于一般的酸和淀粉酶的耐受性比直链淀粉高；( 4 ) 、b 环糊精在醇 水溶液中能很好的结晶；( 5 ) 、1 3 - 环糊精能与多数有机化合物、卤素及某些无机 化合物形成稳定的包络复合物。它像分子袋一样可以使许多化合物或化合物的某 些基团包络起来，改善被包络物质的水溶性，稳定性以及其他理化性质；( 6 ) 、b 环糊精对于被包络的物质可以起到缓释剂的作用；( 7 ) 、b 环糊精对人没有明显 的毒副作用；它在人体内可以被胃酸和胃酶分解，其消化代谢速度( 指生成c 0 2 ， 的时间) 一般比淀粉慢3 倍；( 8 ) 、b 环糊精在水中的溶解度为1 8 5 9 1 0 0 m l ( 2 5 ) ， 3 5 2 1 0 0 m l ( 4 0 ) ，9 0 2g 1 0 0 m l ( 6 0 ) ，2 5 3g 1 0 0 m l ( 8 0 c ) ，3 9 7g 1 0 0 m l ( 9 0 ) 。 1 2 环糊精和p - 环糊精的应用 环糊精的广泛应用源于环糊精特殊的结构，环糊精的应用主要是利用其内 疏水、外亲水的圆筒空间结构。 1 2 1 环糊精在分离上的应用 1 2 1 1 环糊精在薄层色谱上的应用 薄层色谱是( t h i n - l a y e rc h r o m a t o g r p h , t l c ) 是一种最古老的色谱技术之一 并用于研究环糊精的包结。第一个把环糊精用于t l c 分离是在1 9 8 0 年a r m s t r o n g 及其合作者。在一个极性固定相( 例如多聚胺、氧化铝、硅烷化硅s i l a n i z e ds i l i c a ) 和溶有环糊精的溶液之间分离溶质。环糊精在流动相中的出现可以消除或减少对 有机溶剂的需求。含有环糊精的流动相有安全、低毒( 1 0 w t o x i c i t y ) 和低可燃性 ( f l a m m a b i l i t y ) 等优点。环糊精对紫外光谱的可透过性有助于被分析物的检测。 含有洳环糊精的流动相可用于分离苯甲酸的衍生物的同分异构体、酚类和萘 酚。一般来说对位异构体与d 环糊精之间的结合要比间位异构体与a 环糊精的 结合要更强一些，而间位异构体与a 环糊精的结合要比邻位异构体与c t 。环糊精 的结合要强一些。这可以从它们的空间结构尺寸与q 环糊精的空间结构关系上得 到很好的解释即对位、间位、邻位的空间结构进入甜环糊精的空间难度依次增强。 由于p 环糊精在水中的溶解度较小，导致了p 环糊精作为流动相的添加剂 比小环糊精作为添加剂的利用次数少。然而，各种方法，包括添加尿素和发展水 溶性更好的p 环糊精或p 环糊精的多聚体应用于t l c 分离过程上。 在t l c 分离过程中环糊精加入固定相的方法同样适合于高效液相色谱 ( h p l c ) 分离，也已经有过报道了，但由于缺少一个商业资源可以利用，这些 第一章文献综述 方面限制了它们的应用【2 】。 1 2 1 2 环糊精在气相色谱的应用 气相色谱( g a sc h r o m a t o g r a p h y , o c ) 是一种最普通的色谱技术。和普通的 色谱技术一样，溶质在色谱柱上的保留程度取决于溶质与固定相的作用。最普通 地，环糊精作为薄层固定在毛细壁( c a p l i l a r yw a l l ) 上或沉淀在色谱填料上。 1 2 2 环糊精可用作催化剂 环糊精的内腔是手性的，这就为不对称合成提供了手性条件，在b 环糊精催 化下，经光化学重排得到旋光性产物的例子也有报道。 例如，苯甲醚在酸性溶液中用次氯酸( 弱的氯化试剂) 进行的氯化反应，生 成邻和对氯苯甲醚的混合物，若加入少量的洳环糊精，则主要形成对位异构体。 因为洳环糊精与苯甲醚形成包结物后，甲氧基和其对位曝露在环糊精空腔之外， 有利试剂的进攻，故对位产物增多，对位的产率由6 0 提高到9 6 。 1 2 3b 一环糊精在药学上的应用 b 环糊精在药学上应用十分广泛而典型。 1 2 3 1 增加药物的溶解度和提高药物的生物利用度 生物利用度与两个药物的相对含量有关，即是进入循环系统的给药方式和药 物在血液中出现的速度。由于药效大小是血液中药物浓度的函数，积累2 0 多年 的研究和临床应用结果，目前已公认水溶性低的药物在通过口、直肠、静脉、皮 肤、肌肉给药时，使用环糊精能提高生物利用度。可以证明这一作用的例子是周 围血管扩张药肉桂苯哌嗪( c i n n a r i z i n e ，c n ) ，用于治疗大脑疾病，环糊精包结增 加溶解度和溶解速度，应而增加生物利用度，但3 - c d c n 稳定常数较大( 6 2 0 0 l m o l 4 ) 因而影响到血液浓度的提高。这种情况下选择适当竞争剂( 它们与使用 的环糊精的稳定常数比药物大) 如i b - c d c n 与赋型剂d l 苯丙氨酸( 与b 环糊 精结合的稳定常数为1 0 0 0l m o l 1 ) 共服，明显提高血液水平和a u c 值，从而 达到改进生物利用度的目的。 1 2 3 2 提高药物的稳定性 环糊精用于药剂型的另一个主要作用是增加某些药物的稳定性，大量的事 实证明了这一效果。但环糊精对于各种反应有加速或抑制作用，在作为药物载体 第一章文献综述 时必须考虑并严格掌握安全性。实验证明改变环糊精在包结物中的化学含量，将 影响药物分子的化学反应。因为不同的包结形式，包结物中药物分子的中的敏感 基团与环糊精分子的羟基，修饰的相对位置都明显地影响药物分子的稳定性。 1 2 3 3 液体药物粉末化 将液体药物组合进固体配方在定量与贮存中遇到麻烦，制成微胶囊不仅过程 复杂，且将提高成本。如将液体药物吸收到大的表面赋形剂时，将发生挥发、氧 化和其它降解反应。制成环糊精包结物是可行的方案。蒜油8 c d 包结物已投放 市场，至少可以稳定1 0 年；红花种子油，是一种胆固醇，可以用环糊精制成可 压片的粉状包结物嘲。 1 2 3 4 防止挥发成分挥发 有许多药物活性成分在配置剂型或贮存中因挥发而减少药效，制成环糊精包 结剂型能解决上述问题。油状药按常规压片制口服药时，常因渗油而失去有效成 分，止咳药成分中小叶枇杷( 4 苯基丁酮2 ) 制成b 环糊精包结物，室温下保存 于磨口瓶内1 5 年仍维持原样，没有渗油现象。玫瑰油在中药典中有活血作用的 成分，可以与党参配伍制成冲剂。按常规将文党浸膏与玫瑰油掺合，烘烤制成小 颗粒冲剂，但在烘烤制粒过程中玫瑰油因挥发，损失量大。制成a c d 玫瑰油包 结物再调制成文党玫瑰冲剂，解决了挥发损失问题。 1 2 3 5 遮盖药物的不良臭昧，降低刺激性 药物中的苦、涩、异味是药物配方分子扩散进味觉膜的脂质层内，当有环糊 精存在且与药物分子包结时，这些游离分子不能到达味觉受体。用1 3 环糊精可 以配制含卡苡苷或天冬酰苯丙氨酸甲酯甜味剂的水溶片。这些甜味剂尝后有苦 味，制成包结物后，苦味会被消除。此外吡丙芬的刺激性苦味，和止咳药z i p e p r o l 的苦味都因1 3 环糊精包结而减少，用环糊精配制止咳药比聚乙烯醇2 0 0 、聚乙烯 吡咯烷酮( p v p ) 、阿拉伯胶和羟丙基纤维素的效果都好。大蒜具有杀菌、解毒、 杀灭寄生虫作用，近年来又发现其具有降血脂、抗癌、抗衰老等作用，但其强烈 的刺激性气味及对胃肠道的刺激极大的影响了它的应用，其中的有效成分大蒜素 受空气、光线的影响易氧化变质，把大蒜素制成b c d 包结物不仅稳定性大幅提 高，而且减弱了对胃肠的刺激和难闻的气味【9 】。 第一章文献综述 1 2 3 6 降低药物的刺激性，毒副作用 阿司匹林这一古老的解热镇痛药近年来又发现具有抑制血小板凝聚、血栓形 成的功能。小剂量长期服用，能够预防心脑血管疾病，大剂量则对粘膜有刺激作 用，可引起胃、脑出血，用8 一环糊精制成小剂量阿司匹林缓释制剂，既可抑制血 小板的凝集和血栓的形成，又能保持一定的血药浓度，避免对胃肠粘膜的刺激， 可长期应用于心脑血管疾病患者，或健康人的预防治疗【1 0 1 。 1 2 3 7 控制药物释放速率，并实现定点给药 用药物与环糊精衍生物制成的包结物制剂根据在生物体内释放速率、时间的 不同可分为速释型、持释型、缓释型、控释型制剂。一般水溶性好的8 环糊精衍 生物适于配制速释型制剂，两疏水性衍生物适于制造可长时间缓慢释放的持释型 口服制剂，将不同组成、配比的疏水性、亲水性衍生物组合在一起能够制成控释 型制剂【1 1 , 1 2 。 抗癫痫药物卡马西平在给药4 3 2 小时后才能达到用药高峰，用羟丙基8 环 糊精包结后，其吸收明显提高，吸收半衰期仅为3 0 分钟。 u e k a m a 等将硝苯地平分别用2 羟丙基b 环糊精和羟丙基纤维素包结制成双 层片剂，可通过调节二者比例来满足不同释药速率要求【”】。 疏水性环糊精衍生物还可用来设计高亲脂性药物载体，可以使药物定向到达 类脂丰富的器官中。手术前静脉注射氟桂利嗪的羟丙基1 3 环糊精包结物，结果 在切除的脑瘤组织中，药物的浓度是血浆药物浓度的1 0 倍【1 4 】。 b 环糊精在药学上的应用还可用于药物的光谱分析。建立药物分析方法，药 物经包合后出现增敏现象，对药物的光谱分析起着有利的作用。抗抑郁药n ， n 二甲基色胺，依斯卡林半硫酸盐等由于环糊精的存在，使幻剂荧光反应的灵敏 度提高，同时检测的线性范围也增大了2 3 个数量级1 1 5 1 。借助药物分子与环糊 精形成的包合物出现光谱增敏现象，可建立一系列测定药物的紫外、荧光光谱新 方法，这些方法的选择性高，其灵敏度较无环糊精时均有所提高。唐波等【1 6 1 利用 萘丁美酮经t 3 一环糊精的包合使其荧光强度显著增大这一特性，建立了水相中高 灵敏度测定萘丁美酮的荧光分光光度法检测限为1 0 5 n g m l 。 1 2 41 3 - 环糊精的其它应用 环糊精可以和其它的小分子形成包结物，这一性能使环糊精广泛应用于很多 分离领域，尤分子识别其是选择不同形状和尺寸的环糊精可以为关于的稳定常数 提供变化的数值。 第一章文献综述 近年来，为了设计一种能在特殊器官、组织和细胞等部位集中有效释放药物 的新型给药系统，国内外药剂工作者做了不懈的努力，其中利用环糊精制备靶向 给药系统的研究也日渐增多。由于环糊精包合物在水中处于主客分子动态平衡状 态，它的解离程度依赖于包合物稳定常数的大小。在吸收部位，包合物解离成游 离的c d 和药物分子，只有游离的药物分子能够进入体循环i l ”。 刘葵等人【l8 】用b 环糊精处理苯胺废水，并考察了处理时间和1 3 环糊精密度等 影响因素。结果表明，用8 2 9p 环糊精处理浓度为7 0 m g l 的苯胺废水，在1 0 0 m i n 内，出水浓度可降至5 m g l ；最高苯胺去除率达到9 8 2 。1 3 - 环糊精固定床可用 乙醇洗脱而得到再生，再生后出水浓度达至u 5 m g l 的时间可缩短至2 0 m i n 。 1 3b 环糊精衍生物的合成方法和应用 为了克服b 环糊精溶解度小的缺点，国内外对其进行改性研究，使其具有更 优良的性质；提高其应用效果，开辟新用途。例如，天然的b 环糊精溶解度随温 度的升高而增加，但甲基b 环糊精的溶解度随温度升高而急剧降低，具有低吸附 性、高表面活性特性和立体选择性。可代替那些对皮肤有刺激性的表面活性剂配 制化妆品。环糊精甲基化后仍具有大的包合特性，包合物在水中的溶解度也显著 增大。2 羟丙基b 环糊精的特性为安全性好，局部刺激性小，具有水溶性和亲水 性的性质，不易引起动物体内的溶血作用【1 9 j ，因此，可用于药物包结和增溶，提 高生物利用度。 选择修饰环糊精的方法可以分为三个类型【3 】：( 1 ) “聪明”的方法，该方法用 最短的路线得到预期的产品。( 2 ) “长”的方法，该方法就是用一系列的保护和 去保护步骤来达到那些用别的方法不可达到的合成目的。( 3 ) “猛烈”方法，该 方法就是用环糊精不明确地得到一个混合产品，然后费力用色谱的方法把要得到 的产品从它的同分异构体和同系物中分离出来【3 j 。 环糊精烷基化的制备已有大量的报道，a c r o f t 在1 9 8 2 年详细综述了环糊精 衍生物的种类及合成办法。全甲基环糊精是最早合成的全烷基化环糊精，其它的 全烷基化环糊精是1 9 8 2 年以后合成的一类环糊精衍生物，其制备主要是根据亲 核取代反应，由于空间位阻的影响，环糊精2 ，6 位易于烷基化，而3 位的烷基 化则较为困难。被广泛采用的全烷基化环糊精合成是两步法，第一步是用二甲基 亚砜作溶剂，氢氧化钠为催化剂，卤代烷作为烷基化试剂制各2 ，6 二烷基环糊 精，第二步是用四氢呋喃作溶剂氢化钠作催化剂，合成烷基环糊精。环糊精的甲 基化试剂为碘甲烷，其余烷基化试剂均为溴代烷。关于烷基化环糊精的制备还有 其它的报道，例如用硫酸酯作烷基化试剂，这一方法的特点是反应速度快，反应 第一章文献综述 完全，但毒性大。在相转移催化剂季铵盐存在下，以四氢呋喃作溶剂，氢化钠作 为催化剂，也可制备烷基化环糊精【2 0 l 。但分离提纯除去季铵盐遇到困难，所制备 的环糊精衍生物无法在色谱上应用。 在有机合成方面，环糊精及其衍生物的作用模拟酶催化作用，取得了令人关 注的结果。s a k u r a b a 等报道，利用环糊精与非手性胺硼烷络合物晶体，还原潜 手性脂肪或芳香酮可产生新奇的不对称诱导还原，该方法与f o r a a s i e r 法相比， 明显地改善了反应的不对称性作用。在6 0 年代中期，人们已用环糊精及其衍生 物模拟胰凝乳蛋白酶、核糖核酸酶、转氨酶和糖酸酐等进行了大量的研究，取得 了可喜的成绩。在7 0 年代，在环糊精催化下合成方法已被视为一种极有前途的 仿生合成。通过对环糊精的改性，将扩大环糊精在这一领域的研究范围，促进有 机合成的不断发展。 1 3 1d 环糊精衍生物在分离手性化合物方面的应用 实际上手性分离是一个很复杂的过程，是多种作用的结果。有时色谱固定 相( c s p ) 与被拆分物之间可以有几种不同的识别作用，在这种情况下，必须先 确定占主导地位的识别过程。任何一种简单的模式都难以解释所有的手性分离现 象。d w a r m s t r o n g 制备了七( 2 ，6 ，o 二戊基3 一o 三氟乙酰基) 环糊精，并制成了 毛细管柱。有1 5 0 多种对映体异构在1 3 环糊精上进行了分离，有1 2 0 多种的异 构体在y 环糊精柱上达到了首次分离，证明该种固定液具有更广泛的分离范围。 环糊精是手性化合物这主要归因于仲羟基的位置，环糊精有1 4 个仲羟基位 于空腔的宽口，其中7 个位于c 2 上的羟基指向顺时针方向，另7 个c 3 的羟基指 向逆时针方向，它们作为简单的对映体可与外消旋的客体选择性地包合，因为形 成的配合物热力学常数是不同的，从而导致对映体的拆分，但由于环糊精本身所 引起的手性识别作用不是十分明显，这种较低的对映体选择性来源于其内部的几 何对称选择性【2 l 】。因此利用环糊精识别外消旋体只能通过一次一次重复实验来提 高利用率，这方面的工作a r m s t r o n g 2 2 1 , ：，他们致力于母体环糊精手性识 别，大大促进了以环糊精为基体的色谱法的发展。另外，理论上，包合配合物的 形成是环糊精疏水的空腔与客体疏水部分相互作用形成的，环糊精的手性中心很 少与客体的手性中心相互作用，这也是母体环糊精手性不强的又一重要原因。上 述原因也表明通过化学修饰环糊精可望提高环糊精的不对称度，使环糊精的手性 部分与客体的手性部分更好地作用，提高手性识别和应用范围。 在液相色谱( l c ) 中，一般认为要发生手性识别，首先，被分离拆分的分 子与手性固定相( c s p ) 的空穴形成包结物( h o s t - g u s tc o m l c x ) ；其次，被拆分分 子疏水部分体积要与空穴的大小相匹配，如果体积过小，装入空腔不紧密，易滑 第一章文献综述 动从而使分子感受不到空穴的手性化学环境，手性分离不好田1 ；最后，分子的手 性中心或手性中心相连的基团必须正处在靠近空穴的边缘并能与环糊精唇缘上 的c 2 ，c 3 上的二级羟基相互作用。这两个不同的二级羟基是至关重要的。 b 环糊精的分子形状是一头大一头小并有一定深度的圆筒状化合物，由于每 个葡萄糖单元都含有5 个手性碳原子，所以b 环糊精具有一个良好的大的不对称 环境，可用于分离手性体，将其作为气相色谱固定相，具有良好的热稳定性，高 温下无流失及外消旋等特点。但是，环糊精的熔点较高，难以直接涂制成色谱柱。 制备稳定、分离范围宽的手性毛细管柱，首先要求手性固定相必须具有识别的立 体结构，即至少含有一个手性中心；其次，要求手性固定相具有低的熔点和高的 沸点，以便在宽的温度范围内使用；第三，要求固定液可涂性好，可制备高效的 手性毛细管柱。显然，直接使用环糊精作手性固定相是不能满足这三点要求的。 所以，很多研究者都致力于其改性研究。在环糊精上引入疏水的烷基，即可降低 熔点又可提高手性选择性。环糊精分子上取代基的位置和类型是影响手性选择最 主要的因素【2 睨6 】，环糊精分子中，由于三个羟基具有不同的反应活性，可采用不 同的衍生方法进行修饰，主要为酰基化和烷基化两种衍生方法。酰基化主要是在 环糊精分子中用乙酰基、三氟乙酰和丁酰基，使带孤对电子的酰基氧能提供氢键 作用，对极性分析物如醇、酸和内酯等对映体进行拆分。但环糊精酰基化合物稳 定性差，易水解；同时由于极性的酰基引入，因为酰基之间的相互作用而使环糊 精分子的正常形状发生改变，降低了环糊精分子的柔性，破坏其立体选择性。烷 基化是将环糊精分子中的三个羟基上的氢分别用烷基取代，形成烷基化环糊精。 手性c j c 分离对映体多采用直接法，即采用手性毛细管柱直接进行手性化合物的 分离与测定，其分离的关键在于手性固定相的选择与制备。环糊精作为手性的色 谱固定相，特别是液相色谱固定相的分离机制在有关文献有所讨论【2 让s 】。化合物 分子或一部分进入环糊精的内腔形成包含物是对映体分离选择性的主要依据，当 然还辅以分子间的氢键或其他相互作用。 林秀丽等人【2 9 】用实验证明新型环糊精衍生物单，6 0 一苯基氨甲酰基b c d ( 单 - 6 0 p 8 c d ) 对普萘洛尔、妥洛特罗以及氯丙那林3 种手性药物的手性识别作用 要强于b 环糊精。 宋发军等人【3 0 】用p 一环糊精和马来酸酐合成了双( 6 氧丁烯二酸单酯) p 一环糊 精( 简称c p a i ) 并对其结构进行了表征，以c p a i 作为柱层析固定相拆分d l 甲硫氨 酸、酪氨酸、苯丙氨酸，结果表明，对d l 甲硫氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸的拆分 率分别可达到2 1 、4 7 和5 2 ，研究结果显示：b 环糊精经修饰后拆分这些物 质的能力比b 环糊精要好。 高竹青【3 l 】在综述中阐述了手性化合物分离的必要性，以及环糊精( c d ) 及其 第一章文献综述 衍生物( c d s ) 的结构特点和作为气相色谱固定相的可能性，并简要概括c d s 在气 相色谱手性分离中的应用。 黄娇等p 2 l 制得了全戊基部分羟丙基b 环糊精将位于母体圆台大端口的仲羟 基( c 2 o h ) 用羟丙基修饰，而仲羟基( c 3 0 h ) ，伯羟基( c 6 o h ) 等引入长链 取代基团，改变了其极性和亲水性，这种结构因素将在手性识别上起作用，例如 柔韧性的戊基增加母体的弹性，对靠近的分子起诱导作用，使得包合客体的过程 中构象的改变更容易发生，从而提高包合物的稳定性。与一般的全取代相比全戊 基部分羟丙基p 环糊精，提高了环糊精分子的不对称性，并增加了环糊精手性中 心与客体手性相互作用的可能性，因此加强了对映体选择性，内腔具有亲脂性的 氢原子和葡萄糖苷原子保留下来使母体仍能包合许多化合物，成为分离对映体的 重要因素。此外，异构体与环糊精边缘和和外部的的氢键，偶极偶极作用和范 德