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专家分析妊娠期肝病的鉴别诊断 1 凡妊娠期出现黄疸或肝功能损害者 均可称为妊娠期肝病妊娠期肝病主要分为妊娠期合并肝病 病因较复杂 多与妊娠同时发生 但病原与妊娠无关 常见的有病毒性肝炎 药物性肝炎 胆囊炎 胆石症等妊娠期特有的肝病 可分为两种特发性 主要有妊娠期肝内胆汁淤积症妊娠期急性脂肪肝妊娠并发症引起的肝损害 如妊娠剧吐 妊高症和HELLP综合征等 妊娠期肝病 2 正常妊娠时的肝脏生理变化 血清生化试验差别并不显著 血清碱性磷酸酶于妊娠3个月后升高 与胎盘及骨的碱性磷酸酶同工酶增高有关 ALT和AST于妊娠期保持正常 谷氨酰转肽酶 GGT 在妊娠晚期略有下降 SB 在妊娠第2第3的三月期中 低于非妊娠妇女 空腹总胆汁酸正常 3 血清白蛋白于妊娠早 中 晚期都有下降 凝血酶原时间无变化 纤维蛋白元于妊娠晚期轻度升高 使产前血沉增快 此外 少数乳酸脱氢酶增高 胆碱脂酶活力下降 血清尿素及尿酸也下降 胆固醇于妊娠4个月起增高 妊娠8个月时达高峰 7 8 10 4 mol L 如妊娠期发生血清ALT AST SB或空腹总胆汁酸升高 应考虑肝损害存在 需作进一步检查 正常妊娠时的肝脏生理变化 4 如妊娠期发生血清ALT AST SB或空腹总胆汁酸升高 应考虑肝损害存在 需作进一步检查 正常妊娠时的肝脏生理变化 5 6 正常孕妇约2 3可见面颈部毛细血管扩张 蜘蛛痣和肝掌 随妊娠进展而明显 分娩后消退 与循环中雌激素浓度及其生理活性增高有关 妊娠后期 由于子宫增大 肝脏被推向右 上 后方 因此不能触及 妊娠7个月以上 如肋下触及或B超测到肝脏 均为肝肿大 二 体检 7 妊娠时体内雌激素 醛固酮增加 水分比妊娠前增加30 70 心输出量增加30 50 妊娠期肝脏血流量占心输出量的28 比非妊娠期的35 为低 此与部分血流向胎盘有关 因此 妊娠期虽总血容量上升 但肝血流量仍保持不变 三 肝脏血流量 8 正常妊娠的肝脏大小无变化 也无明显的组织结构变化 光镜检查仅见肝细胞核有大小改变 汇管区小淋巴细胞浸润 有时小叶中央脂肪聚集比非妊娠明显 电镜检查示内质网稍有增加 四 肝组织学 9 妊娠期特有的肝病 妊娠剧吐重度子痫前期 子痫妊娠期胆汁郁积症妊娠期急性脂肪肝 10 半数以上的病例出现肝功能异常病因未明 可能与HCG升高引起胃肠道反应或大脑皮层及皮层下中枢功能失调致下丘脑自主神经系统功能紊乱有关 一 妊娠剧吐 Hyperemesisgravidarum 11 血清胆红素轻度升高 一般不超过正常值的4倍 ALT升高 但 200U L 极少超过1000U L 生化检查特征 12 肝组织学检查 正常或可见小叶中央区空泡变性 细胞脱落 但无炎症细胞浸润 肝细胞脂肪变性 与营养不良有关 少量点状坏死 13 治疗与预后 预后良好 如酮症时间 7天 一般不影响胎儿发育 病情控制后 肝功能可在数天内恢复正常 14 治疗 纠正电解质紊乱 静脉补充高能营养 积极的保肝治疗酮症 10天 严重电解质紊乱影响重要脏器功能 出现谵妄等精神症状者 应终止妊娠 15 二 妊娠晚期肝病的临床特征 妊娠期急性脂肪肝 伴有肝损害的重度子痫前期 子痫 HELLP综合征 三者之间可有症状重叠 例如40 的急性脂肪肝可出现子痫症状 高血压 蛋白尿和水肿 少患者尚可有HELLP综合征的实验室改变 三者之间可有症状重叠 例如40 的急性脂肪肝可出现子痫症状 高血压 蛋白尿和水肿 少患者尚可有HELLP综合征的实验室改变 16 一 妊娠急性脂肪肝 Acutefattyliverofpregnancy AFLP是一种少见的 1 13328 15900 妊娠晚期严重影响产妇并具有致死性的疾病 其特征为黄疸 凝血障碍 肝衰竭等表现及肝组织学具有明显的肝脏脂肪浸润 近年发病率明显提高 多合并其他脏器严重功能障碍直至MODS 病因未明 17 肝脏大体结构无明显变化 光镜检查肝小叶结构无破坏 无或较少的肝细胞坏死脂肪呈微囊泡状充满于肝细胞内 脂肪微滴特殊染色 油红 染色呈阳性 胆小管胆栓和肝内胆汁郁积等组织学改变也较常见 可合并肝细胞坏死 病理1 18 病理2 电镜检查 脂肪微滴见于肝细胞胞浆 溶酶体 光面及粗面内质网及高尔基体 分娩后肝组织学迅速改善 不会发展为肝硬化 脂肪性变可累及多个脏器 出现肾小管 胰腺 心脏等脂肪浸润 可能为合并胰腺炎及肾衰等的病理基础 19 脂肪肝的诊断标准 影像学 肝区近场弥漫性点状高回声 回声强度高于脾脏和肾脏 少数表现为灶性高回声远场回声衰减 光点稀疏肝内管道结构显示不清肝脏轻度或中度肿大 肝前缘变钝 B超诊断 20 脂肪肝的诊断标准 影像学 肝密度普遍低于脾脏或肝 脾CT比值 1 CT诊断 21 脂肪肝的病理改变 大泡性脂变 小泡性脂变 22 23 电镜下的AFLP 24 电镜下的AFLP 25 发病机制 与线粒体内脂肪酸 氧化酶缺陷有关 属人常染色体隐性遗传性疾病 先天性线粒体内脂肪酸 氧化酶缺乏病人可出现肝微囊泡或大泡性脂肪变性 近年的观察证实母体的病变与隐性遗传性脂肪酸氧化障碍有关 26 AFLP临床表现 约半数病人伴有高血压 蛋白尿和踝部水肿 易与先兆子痫混淆 外周血粒细胞明显增高 血清淀粉酶明显增高等急性胰腺炎表现 可出现嗜睡 意识障碍 昏迷等肝性脑病表现 弥漫性血管内凝血 DIC 引起的消化道 泌尿生殖道大出血 严重出血常见 少尿 无尿 氮质血症重者肾功能衰竭 27 28 实验室检查 特点为血尿酸增高 早期即出现 与组织破坏和乳酸性酸中毒 以及肾小管功能失常 尿酸盐清除减少有关 晚期血尿素氮及肌酐明显升高 提示肾功能衰竭明显高胆红素血症 但尿胆素阴性 为准确的诊断指标之一 提示肾排泌功能障碍血清氨和氨基酸水平升高 出现乳酸中毒 表明线粒体功能衰竭 29 血清转氨酶轻 中度升高 通常小于1000U L 且AST ALT 1 提示细胞器损害低血糖常见碱性磷酸酶轻度 中度升高血液学检查白细胞明显升高 10 109 L 凝血酶元时间和部份凝血酶时间延长 血小板减少 抗凝血酶 下降 3P试验阳性 纤维蛋白元和凝血因子 下降 实验室检查 30 31 诊断与鉴别诊断 妊娠后期发病 多见于初次妊娠起病急 常以恶心 呕吐 上腹痛为首发症状 迅速出现黄疸并进行加深 可伴有不同程度的高血压 易与子痫前期混淆短期内出现肝 肾功能衰竭 多伴DIC 心 脑 胰等脏器的脂肪性病变严重者可发生MODS 32 诊断与鉴别诊断 血清胆红素 ALT 血氨 BUN升高 血尿酸明显升高 凝血酶元时间延长影像诊断 B超可见密集微波及出肝波衰减的典型脂肪肝波形 CT扫描显示肝脏脂肪浸润 表面密度衰减肝活检可见典型脂肪微粒 金诊断标准 但要慎重 主要与妊娠期暴发性肝炎进行鉴别见表5 33 表 5 妊娠急性脂肪肝与妊娠期暴发性肝炎的鉴别 妊娠期急性脂肪肝 妊娠期暴发性肝炎 起病时间 孕期 30 40 周 孕期任何阶段 起动方式 突然 渐进 上腹痛 多无 除肝包膜下出血 急性肾衰 晚期可有 高血压 发热 与黄疸同时发生 后期 常在黄疸出现之前发生 肝肿大 少见 无触痛 早期常肿大 有触痛 后期缩小 血清总胆红素 大多 171 mol L 171 mol L ALT 大多 400U 400U 50 白细胞增高 常见 10 10 9 L 少见 10 10 9 L 血尿酸 增高 为正常数倍 正常 血淀粉酶 可升高 正常 尿胆红素 低血糖 常见 少见 肝炎病毒标志 大多 大多 肝脏病理 肝细胞浆呈微囊泡状 肝细胞大块状坏死 有严重脂肪浸润 变性 变性 炎症细胞浸润 34 治疗与产科处理 明确诊断后 治疗原则是立即中止妊娠 挽救孕妇生命 主张剖腹产 至今未发现产前好转的病例 如分娩延迟 可能出现出血和死胎等并发症 故AFLP应尽可能早期分娩 出现暴发性肝功能衰竭的患者 分娩前后都应置于重症监护病房监护治疗 已有产妇产后进行肝脏移植术成功的报道 但肝脏移植在治疗AFLP中的作用有限 早期诊断 及时处理常可避免肝脏移植 35 预后 1972年前 AFLP的病死率高达92 现大为改善 决定于及时发现及时正确的处理 绝大多数于分娩后症状及肝功能恢复正常 不遗留永久性肝病的后遗症 但如不及时处理 常死于产后大出血 消化道大出血 肝 肾功能衰竭 继发感染和败血症 MODS 可再次怀孕 但偶有复发再次妊娠加强监护 36 围产儿问题 随对AFLP的积极处置改善了胎儿的预后 但胎儿病死率仍在40 50 左右婴儿出生后仍需严密随访 可能发生先天性线粒体脂肪酸 氧化酶缺乏 脂肪代谢异常可能 37 38 39 四 妊娠期肝内胆汁淤积症 Intrahepaticcholestasisofpregnancy ICP 定义ICP是最常见的妊娠晚期特有的肝内胆汁郁积 以皮肤瘙痒和黄疸等为临床特点 导致胎儿宫内窘迫 早产或胎死宫内等 40 病因 尚未完全明确 推测与雌激素 遗传及环境因素有关50 患者有家族史 父亲将其易感性遗传给女儿 环境因素可能也是ICP致病因素之一 41 流行病学 发病率1 4 的国家有智利 玻利维亚 地中海国家 葡萄牙 波兰 澳大利亚和加拿大 1975年智利曾报告高达11 8 27 7 的发病率 1994年后已降至4 0 6 5 原因不明 美国 法国和瑞士都在0 5 以下 我国ICP的发病率1 4 42 病理 肝细胞无明显炎症或变化 肝小叶中央区毛细胆管内胆汁郁积 胆栓形成 电镜下可见毛细胆管扩张 胆管上皮微绒毛消失和线粒体肥大 43 44 临床表现 ICP通常发生于妊娠第三个3个月期间 约80 为妊娠30周时 也有25 29周 最早至妊娠12周者 一般无发热 乏力及消化道症状 皮肤瘙痒 为主要症状 黄疸 瘙痒发生后1 4周 约20 60 的患者出现黄疸 表现为典型的阻塞性黄疸 如陶土便与黑色尿 但患者无全身症状 黄疸和瘙痒至分娩后迅速消退 极少 2 仅出现黄疸而无皮肤瘙痒 其他症状 严重病例可有失眠 情绪变化 乏力 纳差 脂肪痢 胆汁分泌减少 粪脂肪排泄增加 可影响母亲营养和肠道脂溶性维生素的吸收 45 实验室 血清总胆汁酸升高 达正常值的10倍 100倍 可早于瘙痒和其他实验室改变前 是诊断ICP的一个敏感指标血清胆红素轻 中度升高 以直接胆红素为主ALT和AST轻 中度升高血清碱性磷酸酶 谷氨酰转肽酶及5 核苷酸酶升高达正常值的4倍 10倍 46 诊断与鉴别诊断 典型的皮肤瘙痒和胆汁郁积的实验室检查对诊断有助 如有该病个人史及家族史者 口服避孕药发生胆汁郁积者更有诊断意义 B超检查可排除总胆管梗阻 肝活检并非必要 但其组织学表现具有诊断意 47 下述6条可作诊断参考 皮肤瘙痒是妊娠期突出的症状ALT轻 中度升高 血清胆汁酸显著升高总胆红素及直接胆红素均升高 如胆红素超过正常10倍 可除外ICP无剧吐 严重食欲不振 衰弱 出血症状及肾功能衰竭妊娠是瘙痒 黄疸及生化指标异常的唯一原因症状 体征及生化异常在分娩后迅即消退 血清总胆汁酸及碱性磷酸酶在产后2周 6周恢复义 48 49 治疗 药物 缓解瘙痒 恢复肝功能 降低血清胆酸浓度 减少因高胆酸血症引起的胎儿宫内窘迫综合征 早产和死胎的发生率 改善产科结局 熊去氧胆酸 UDCA UDCA为亲水性胆汁酸 可刺激胆汁类固醇硫酸盐的分泌 改善胆汁成分 稀释胆管内胆汁 促进胆汁流动 减轻皮肤瘙痒和改善肝功能 用法为15mg kg d 连用20 30d S腺苷蛋氨酸 SAMe 本品对胆汁郁积性肝炎有效 能增加肝细胞膜的磷脂甲基化 促进胆汁酸经硫酸化的途径转换 改善胆汁酸代谢系统的解毒作用 改善膜的流动性和Na K ATP酶的活性 防止雌激素引起的胆汁郁积 用法为1g 每日分两次口服或静滴 可明显减轻瘙痒和降低血胆红素及胆汁酸水平 连用20 30d Duringpregnancy 50 消胆胺 考来烯胺 为阴离子交换树脂 在肠腔内与胆汁酸结合 减少胆盐回肠吸收 并促进胆盐从粪便排出 对减轻瘙痒有效 常用量8 16g d 分次服用 缺点为影响脂肪 维生素及脂溶性维生素的吸收 羟嗪 hydroxyzine 安泰乐 25 50mg d 分两次口服 可减轻皮肤瘙痒 并有一定镇静 抗焦虑作用 苯巴比妥意见不一 主张使用者认为本品能增加肝细胞的通透性 增加葡萄酸醛酸转移酶诱导酶活性 促进胆红素的摄取 分泌和运转 增加毛细胆管通透性和肝内胆管收缩 改变胆汁成分 促进胆汁流动 排出 此外尚具有镇静 抑制宫缩及宫缩引起的早产 反对者认为本品对改善瘙痒和肝功能效果不明显 还可能有致畸作用 如于妊娠最后数日使用有导致新生儿呼吸抑制的危险 此外 应给予复合维生素B 维生素C和维生素K1 改善凝血酶原时间 对预防产后出血和新生儿颅内出血有效 治疗 51 产科处理ICP易引起胎儿宫内窘迫 早产 死胎和死产 应列入高危妊娠 对孕周32周前发病 有黄疸 双胎妊娠 合并高血压 或以往有ICP所致的死胎和死产史的中 重度ICP患者应住院治疗至分娩对妊娠36 38周 如胆汁郁积严重 黄疸和血清总胆汁酸进行性升高 或出现胎儿宫内窘迫时 宜剖宫产结束妊娠确保母婴安全 预后产妇预后良好 但再次妊娠可以复发 出现同样症状 且程度加深 一般不发生慢性化 但胎儿发生宫内窘迫 早产和死胎的危险性增加 治疗 52 妊娠期病毒性肝炎 最常见的传染病之一 超过半数的妊娠期黄疸为病毒性肝炎所致 在发展中国家 是导致产妇死亡的主要原因之一 可增加死胎 早产 死产率和新生儿死亡率 53 发达国家发病率与非妊娠期妇女肝炎相比 无明显上升 表明妊娠不会提高对肝炎的易感性 然而发展中国家 VHP的发病率比非孕妇高数倍 推测营养状况 卫生条件及生活习惯可能与发病相关 临床分型VHP中 急性肝炎占30 慢性肝炎占50 60 重型肝炎 10 肝硬化 5 肝癌 1 发病率 54 上海市产科监护中心资料 蒋佩茹 邱申熊 妊娠期肝病2137例临床分析 肝脏杂志2006 4 重症肝炎61例 4 05 急性肝炎368占24 5 慢性肝炎829占 55 2 妊娠特有的肝病妊娠期特有肝病634例 其中妊娠期肝内胆汁淤积症 ICP 312例 49 2 妊娠期急性脂肪肝 AGLP 78例 12 3 原发性肝癌1例 0 1 55 一 对营养的需求增加孕妇热卡需要量比孕前增加20 如营养不良 肝糖元贮备不足 尤其蛋白质摄入不足 易使肝脏受到各种病原因子的影响 二 代谢增加因胎儿的生长发育和呼吸 代谢 解毒和排泄均靠母体完成 可加重肝脏负担 此外 分娩的精神紧张 疲劳 出血 手术与麻醉药的应用均为加重肝脏损伤的因素 如孕妇合并妊娠毒血症 全身性小动脉痉挛 可导致肝脏发生缺血性损害 三 内分泌改变妊娠时卵巢及胎盘产生雌激素增多 影响肝对脂肪的转运及胆汁排泄 尤在妊娠后期 肝对雌激素的灭活降低引起雌激素高浓度潴留 加重肝脏负担 易促发肝损害 二 妊娠期肝炎病情加重的原因 56 一 对妊娠的损害妊娠早期患肝病可加重妊娠反应 妊娠晚期患肝病 特别是重症肝炎时 肝功能受损 凝血因子合成减少 产后出血的发生率增加 病死率高于非孕期 随着妊娠月分的增加 肝病加重的机会也增多 通常以妊娠晚期 妊娠期 妊娠早期 二 对胎儿及新生儿的影响妊娠早期合并肝炎病毒感染 会否引起胎儿畸形尚无确切依据 妊娠中 晚期感染肝炎和早产 产后出血 胎儿窘迫及败血症等发生率均高于非妊娠肝炎 流产 死胎 死产和新生儿死亡也均有增加 可能与肝炎病毒引起胎盘绒毛膜血管病有关 乙型肝炎与丙型肝炎病毒可引起母婴传播 围产儿死亡率高于非妊娠肝炎 三 肝炎对妊娠和胎儿及新生儿的影响 57 病毒性肝炎可发生于妊娠各期 以妊娠中 晚期为多 一 临床特点 原有的妊娠反应如恶心 呕吐等症状明显加重 乏力明显 并伴肝区疼痛肝功能异常 且较重 如AKP 白蛋白 胆固醇 凝血因子减少 纤维蛋白元降低较突出心动过缓 多汗等植物神经功能紊乱和皮肤瘙痒少见产后出血发生率增加 重型肝炎易发生严重出血重型肝炎发病率可增高10 5 65 6倍 且多为急性重型 暴发型 肝炎 四 妊娠合并病毒性肝炎的临床特点 58 诊断比非孕期困难 尤在妊娠晚期 因常伴有其他疾病引起的肝功能损害 需进行鉴别诊断 不能单凭ALT或SB升高作出肝炎诊断 应根据流行病学史 症状 体征 实验室 生化 血清学及病毒学 检查 全面分析 进行诊断 二 诊断 59 治疗处理原则与非孕期相同 注意妊娠晚期发生的病毒性肝炎 警惕病情恶化 慎用有肝脏损害的镇静剂及降压药 五 VHP的处理原则 60 早期 采取积极保肝 支持疗法 待病情稳定后考虑是否行治疗性人工流产中 晚期的妊娠处理 不主张终止妊娠 对于重症肝炎的分娩方式选择 以剖宫产为宜 警惕产时产后 术中和术后出血 一 关于妊娠的处理 61 特别注意妊娠重肝病理基础为大量肝细胞急性或亚急性坏死并有全身各重要脏器和组织的严重损害 必须强调早期诊断 早期治疗妊娠期患肝炎后应卧床休息 注重营养 症状较重者应立住院 积极处理并发症 二 关于妊娠合并重型肝炎的处理 62 积极纠正凝血功能障碍妊娠重肝可有脑水肿 颅内压增高及肝性脑病 脑疝等表现 要加强抗肝昏迷与中枢性呼吸衰竭的治疗 二 关于妊娠合并重型肝炎的处理 63 加强产前检查 产前常规检查肝功能 血清肝炎病毒标志 详询有关肝炎症状 妊娠合并重肝多见于无产前检查的农村妇女 或未按期作产前检查者 对妊娠期间 尤在妊娠后期出现恶心 呕吐乏力纳差 应考虑肝炎的可能性 三 产科处理 64 产前用维生素K1 对接近孕足月的妊娠重肝多主张在短期内保肝治疗及纠正凝血功能后 尽早剖宫产产后加强子宫收缩防止产后出血 应用广谱抗生素控制感染 特别要控制产道感染以免加重病情预防二重感染 三 产科处理 65 一 甲型肝炎 甲肝 良性自限性疾病 一般不因妊娠