（农药学专业论文）芳基亚氨基噻二唑啉螺环烷烃的合成及杀菌活性研究.pdf

中国农业大学硕士学位论文摘要 摘要 为了考察脂肪环的大小以及环上取代基对大环噻二唑啉衍生物杀菌活性的影响 以环己酮及 取代环十二酮为原料 先与取代缩氨基硫脲缩合 再经二氧化锰氧化关环 得到3 个系列共1 7 个未见报道的标题化台物i i i 其结构式如下 n n c 卜s 灿 r 取代芳基 i 所有化合物结构均经过i r 矾躲 1 3 c n m r 以及元素分析确证 并选取两个化合物培养了单晶 进行了单晶衍射实验 分析了产物构型 确定了立体结构 为构效关系的研究打下了基础 初步杀菌实验表明 i 系列所有茸标化合物在1 0 0 和5 0 r n g l 浓度下 对棉花立枯病菌 h i z o c t o n i as o l a n ik u h n 和棉花枯萎病菌g e t i c i l l i u md a 曲l i d e 具有一定的杀菌活性 特别是 对棉花立枯病菌 在5 0 m g 几下有5 个化台物的抑制率达9 0 以上 而 系列杀菌活性稍差 初步实验结果表明 用六员环代替十二员环所得的该类化合物 其杀菌活性有所提高 有进一步 研究价值 而 一取代环十二酮噻二唑啉衍生物的杀菌活性与没有取代的相当 或略有降低 说 明环的大小对此类化台物的活性影响较大 取代基的影响较小 关键词 缩氨基硫脲 噻二唑啉 会成 大环 中国农业大学硕士学位论文 摘要 a b s t r a c t i no r d e rt o s t u d ya l i e y e l i cs i z e sa n ds u b s t i t u t e dg r o u p sa t t a c h e di nt h er i n go nt h e f u n g i c i d a l a c t i v i t i e so f m a c r o c y c l i et h i a d i a z o l i n e d e r i v a t i v e s t h r e e n e wc l a s s e so f c o m p o u n d s i i ia n d w e r ed e s i g n e da n ds y n t h e s i z e d s e v e n t e e nc o m p o u n d st h a tn o t r e p o r t e di nl i t e r a t u r e sw e r e o b t a i n e df r o mc y c l o h e x a n o n ea n dc y c l o d o d e c a n o n ea ss t a r t i n g m a t e d a l sb ye o n d e n s a t i o nw i t hs u b s t i t u t e dt h i o s e m i c a r b a z o n e sa n dt h e nr i n gf o r m a t t e d w i t h m n 0 2 s 灿 r a r y lg r o u p ih a l lo ft h ec o m p o u n d sw a sc o n f i r m e db y1 hn m l 乙1 3 cn m ra n de l e m e n t a la n a l y s i s i nt h ep a p e r t w oo ft h ec o m p o u n d sw e r es u i t a b l ef o rx r a yc r y s t a ls 咖c t u r ea n a l y s i s t h r o u g hw h i c ht h ec o n f i g u r a t i o n sa n ds t e r e o s t r u c t u r e s o ft h ep r o d u c t sw e r ec o n f i r m e d a n dt h i sw o u l dc o n t r i b u t et ot h e s t u d y o r l s t r u c t u r e a c t i v i t y r e l a t i o n s h i p o ft h e s e c o m p o u n d s 1 1 1 e o r i g i n a lf u n g i c i d a l a c t i v i t i e sr e s u l t ss h o w e dt h a t c o m p o u n d s ie x h i b i t e d f u n g i c i d a l a c t i v i t i e st or h i z o c t o n i as o l a n ik i l h na n dv e t i c i l l i u md a h l i d ea tt h e c o n c e n t r a t i o no f10 0a n d5 0 m e j l a tt h ec o n c e n t r a t i o no f 5 0 m g l t h ei n h i b i t e dy i e l d so f f i v eo ft h ec o m p o u n d sia t t a i n e dt o9 0 e s p e c i a l l yt or h i z o c t o n i as o l a n ik a h n t h e r ew h i l e t h ef u n g i c i d a la c t i v i t i e so f c o m p o u n d si i a r el o w e r n eo r i g i n a le x p e r i m e n t a lr e s u l t s s h o w e dt h a tt h e f u n g i c i d a l a c t i v i t i e so ft h e s ec o m p o u n d sw o u l db e i m p r o v e dw h e n 1 2 m e m b e r e d r i n g o ft h em o l e c u l a rw a ss u b s t i t u t e d b y6 m e m b e r e dr i n g w h i l et h e f u n g i c i d a la c t i v i t i e s o ft h ed e r i v a t i v e so fa s u b s t i t u t e dc y c l o d o d e c a n o n a lt h i a d i a z o l i n e w e r ee q u a lo rr e d u c e dm o r eo fl e s sc o m p a r e dt ot h a to ft h e p a r e n tc y c l o d o d e c a n o n a l t h i a d i a z o l i n ec o m p o u n d s t h er e s u l t ss h o w e dt h a tt h ep a r e n tr i n ge x h i b i t e ds i g n i f i c a n t e 虢c t st ot h e f u n g i c i d a l a c t i v i t i e so ft h e s ec o m p o u n d sw h i l et h es u b s t i t u t e d g r o u p s e x h i b i t e dal i t t l ee t f e c t s k a y t h i o s e m i c a r b a z o n e s t h i a d i a z o l i n e s y n t h e s i s m a c r o c y e l i c m a c r o c y c l i cc o m p o u n d 1 1 独创性声明 y 6 5 9 6 1 4 本人声明所呈交的论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研 究成果 尽我所知 除了文中特别加以标注和致谢的地方外 论文中不包含其他 人已经发表或撰写过的研究成果 也不包含为获得中国农业大学或其它教育机构 的学位或证书而使用过的材料 与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均 已在论文中作了明确的说明并表示了谢意 研究生签名 可匆旭 时间 抛厶年莎月 尹日 关于论文使用授权的说明 本人完全了解中国农业大学有关保留 使用学位论文的规定 即 学校有权 保留送交论文的复印件和磁盘 允许论文被查阅和借阅 可以采用影印 缩印或 扫描等复制手段保存 汇编学位论文 同意中国农业大学可以用不同方式在不同 媒体上发表 传播学位论文的全部或部分内容 保密的学位论文在解密后应遵守此协议 研究生签名 弓劲旭 导师签名 今苏意 时阀 五形肇年名月 7 日 时间 2 口年f 月b 日 1 1 大环化合物的研究进展 文献综述 随着化学的发展 特别是近代化学中分析方法 分离手段的不断提高 以及各种先进技术和 仪器的应用 人们已从本世纪初对一些结构比较简单的大环化合物的开发和研究 发展到现在不 仅对一些天然而又有应用价值的大环化合物的全合成 半合成 结构修饰 而且和当代日臻成 熟的先进科学技术结合起来 对其功能和结构进一步分析与研究 这不仅推动了大环化学的发展 拓宽和完善了化学 特别是有机化学的研究领域与范围 而且也推动了生命科学的发展 大环类化台物及其衍生物在很多领域具有重要作j 羽 2 1 下面就大环化合物及其衍生物在非农 药领域与农药领域的应用做以简单综述 1 1 1 大环化合物在非农药领域的应用 结构简单的大环化合物如麝香酮f 3 4 十五员环内酯等都是天然存在的大环化合物 具有动 物样麝香香气 香气细腻 持久 具有良好的定香作j 钼 s l 是配置高级香精的一种重要合成香料 6 1 麝香 十五碳内酯 1 2 结构复杂的大环化合物 在医药上发挥着巨大作用 如抗菌素红霉素a l j 抗肿瘤药物美登 素 m a y t a n s i n e i z l 以及美登素类似物1 5 m e t h o x y a n s a mt o c i n 具有良好抗癌活性 美登素和利福 霉素成为7 0 到8 0 年代间最受人们注目的两个目标分子9 j 而从植物 如松脂 烟草等 和海洋生 物 如软珊瑚 海扇 体中分离出来的大环二萜类化合物s a r c o o h y t o l b i 也具有抗肿瘤活性i l 从海鞘中分离出来的许多新型大环内酯类化台物 l 也具有强烈的生理活性l l 从软珊瑚中分离 出来的具有十四员大环结构的二萜内酯化合物一 一 圆盘肉芝内酯 s a r t r o c h i n e 也具有良好的 抗肿瘤活性和细胞毒性 1 4 除此i i i 两个结构简单的大环化合物在临床上也具有不同的作用l i r d 德糖胺 r 2 l 一克拉定靖 红霉素a c h 美登素 4 h3 s a r c o p h y t o l b 5 一 一圆盘肉芝内酯 6 8 y o t o k o j i 等报道了经大环修饰的冠醚具有手性识别能力 近年来有又出现了含硒杂原 子的冠醚如硒杂冠醚 1 6 1 把硒原子引入冠环 藉以改善冠醚的配位性能及对金属离子的配位选择 性 环糊精 c d s 是一大环低聚糖 能包括多种客体分子 非常类似于酶对底物的识别 因而被 广泛用来构筑模拟酶的催化作用 l 1 1 2 大环化合钫在农药领域的应用 大环化合物在农药领域也有十分重要的应用 它们以高效的生物活性和对环境的友好 引起 科学家们的极大兴趣 其中以广为人知的a v e r e c t i n s 及m i l b e r m e c t i n s 自1 9 7 5 年被发现以来 已被广泛的应用于兽药驱肠虫剂和农用杀虫 杀螨剂 1 8 1 j 并一直是人们关注的焦点之一 如 1 9 9 5 年 日本专利报道了a v e r e c t i n s 衍生物a 就有高效的杀螨活性 1 9 9 0 年 s c h a e f f e r 等从放线菌中分离得到一组具有杀菌 杀虫 杀螨 杀线虫活性的物质 其中代表性化合物 f r 9 0 0 5 2 0 在5 0 m l 几的浓度下对水稻白叶枯病和葡萄灰霉病都有效 2 p f l 0 2 2 a o o 最近 s d s a k i 等分离得到一类新的大环内酯p f l 0 2 2 a 口 它是一类新的驱虫剂 在0 1 m g l 浓度下处理肠线虫 两小时内可完全抑制其移动 感染了蛔虫的鸡在4 m g k g 的剂量下 经口 处理 几小时后即导致蛔虫的排出 感染了t o x o o a r o c a n i s 及工c a t l 的狗在0 2 m g k g 的剂量下 经口 也具有良好的疗效 处理后一天即有肠虫排出 由于其高效 快速 低毒的特点 p f i 0 0 2 a 成为 继a v e r m e c t i n s 及m i l b e r m e c t i n s 后出现的最杰出的驱虫剂之一 另外从链霉素中得到g e r i 一1 5 5 及n a g ot o m o k a z u 等通过细菌培养的方法得到一系列结构相对简单的大环内酯m a c r o l a c t i ng 和 m a c r o l a c t i nh t j 都具有强烈而广泛的抗菌活性 r i r 2 糖基g e r i 15 5 m a c r o l a c t i ngm a c r o l a c t i nh 在天然大环化合物研究的推动下 大环化合物的合成及其药效研究在国际农药界逐渐活跃起 来 许多结构简单的大环化合物被人工合成并在农业上得到应用 表1 1 是一些具有农药活性的 十二员环衍生物的例子 表1 l 具有农药活性的十二员环衍生物 结构式活性或用途 o a o 杀菌剂t 2 审薹 一h h 0 h 杀真菌剂 杀菌剂 杀藻剂 2 4 i h h l h o h o 乩h r 杀菌剂 杀真菌剂 彤 峪心 杀虫剂 杀卵剂 2 6 洲 杀菌剂口7 1 o 内吸性杀菌剂 2 8 4 r 如民 杀菌剂 植物生长调节剂 2 9 啪r 良好的除草活性 3 0 l 刚一m 对梨黑斑病菌 小麦赤霉病菌有良好的杀 菌活性m 1 21 3 4 噻二唑类化合物的研究进展 1 3 4 噻二唑是一类含有s n 的五员杂环 其结构如下 n n r 0 4 含有硫氮的杂环能够螫合生物体内一些金属离子 从而显示出多种生物活性 如 抗病毒 抗真菌 除草等 五员杂环中只含有一个双键的化合物被称为二氢一1 3 4 一噻二唑或1 3 4 噻 二唑啉 1 3 4 噻二唑就是这样一种化合物化合物 l 3 4 噻二唑类化合物作为医药有着广泛的应用p 在临床中 1 5 可以治疗青光眼 心脏性 水肿和脑水肿等疾病 化合物 1 6 有治疗高血压和溃疡的功效 3 2 1 3 4 噻二唑的肽的类似物可 以作为丝氨酸蛋白酶的抑制剂p 3 化合物 1 7 1 8 通过脑血屏障可以表现出抗抑制或抗镇静的 活性 3 4 i 5 h 1 7 n h r 1 6 n h c h p h 1 8 近年研究发现含有1 3 4 一噻二唑系的化合物 很多都显示良好的杀菌 除草 植物生长调节 驱虫等生物活性 r c t w e i t 报道化合物 2 0 在苗前处理可对鸡冠花 麦雀尾植物及狗尾草有除 草活性 而对大豆 棉花和谷物安全脚l 叶青双 1 9 是已经开发的防治水稻白叶枯的杀菌剂 具 有内吸和保护作用m l 化合物 2 1 具有抗小麦白粉病的活性 3 1 几噻唑 l 一1 2 1 5 2 2 为几丁质抑 制剂 具有 2 3 结构的化合物有农药活性 可以作为杀微生物剂 杀虫剂 杀螨荆 杀线虫剂 1 h 人n s 八n 眦削八n s 八ns hh 人s 八n h c 削八s 八s h p h n n 从 八曲 2 1 1 9 2 2 2 0 脚 k q 2 a c o 玛n n 职s r 1 脚 上j l k 2 3 而将具有生物活性的亚结构进行拼接 即将噻二唑与三唑进行连接 得到了许多新的具有优 良生物活性的结构 自从k a n a k o a j 将三唑和二唑稠合在一个分子中制得均三唑并 3 4 噻二唑 杂环化合物以来 一些文献相继报道类稠杂环具有多种生物活性 如消炎 抗肿瘤 杀虫 杀微 生物 杀菌 除草等 化合物 2 5 对革兰氏阳性 阴性细菌都有很强的抑制作用1 3 9 化台物 2 6 对棉花立枯病菌有杀菌活性 化合物 2 7 对油菜菌核抑制活性好 3 9 日本组合化学公司研制 诺华公司开发的新农药f l u t h i a c e t e t h y l 在2 5 l o g h m 2 的超低剂量下即可对绝大部分阔叶杂草 有卓越的防效 6 一惦 n n n k 酞h l j n n h 2 5 c 2 h 5 2 6 2 7 随着研究的不断深入 相信会发现更多具有优良活性的化合物 其应用前景非常广泛 7 二论文设计思想 2 1 选题的目的及意义 农药在保护农作物及收获物免受有害生物危害和改善农作物的抗劣性能 促进农业增产方 面起着重要作用 毫无疑问 它在解决人类未来的粮食问题中还将发挥重要作用 中国是一个人 口众多 耕地少的大国 作物种类多 有害生物种类也多 提高单位面积的产量是解决粮食问题 的主要措施 而农药的使用对提高单产的贡献是不容忽视的 4 0 l 天然大环化合物阿维菌素 多杀菌素等在农业上得到了广泛的应用 它们对环境的友好更 推动了人们对大环化台物作为农药的探索 但是天然大环化合物大部分结构复杂 绝大多数具有 一个或多个手性原子 全合成较为困难 所以目前多数是通过生物发酵提取 或天然产物的结构 改造等途径而获得 本课题组以环十二酮为起始原料台成了十五员环内酯 十二员环衍生物等多个系列化合物 发现多种结构具有优异的除草 杀菌活性 申请了多项国家攻关项目 获得多项国家发明专利 因此完善本课题组研究内容 设计并合成新的大环化合物具有非常萤要的意义 2 1 1研究脂肪环大小对生物活性的影响 陈莉等合成的十二员环噻二唑啉衍生物 具有良好的杀菌活性 因为噻二唑和十二员环都是 有生物活性的亚结构 为了弄清十二员环对此类化合物生物活性作用 以六员环代替十二员环 选取六员环的原因是环己酮廉价易得 且属于正常环 有一定代表意义 a n n 仆s k v b 2 2 2 溶解性的改善 张振业 陈莉的研究结栗显示 l 3 4 一噻二唑啉的大环衍生物有着良好的杀菌活性 但是溶解 性较差 在进行生物活性测定中必须进行加工 如加工成可湿性粉剂 否则生测结果很不理想 因此考虑在大环结构中引入乙基 甲硫基等基团以改善其溶解性 故设计几种结构 以期待得到 活性更高的化合物 2 2 目标化合物的合成路线 2 2 1i 的合成路线 s r n h 2 罢等r n c s 业些些 r n h 乩n h n h 2 3 e t 3 n 0 2 2 2i i 的合成路线 s i lm n o n n h c n h r 二二 s 2 2 3m 的合成路线 s n n s i s n r r n i 卜c n 脒h 2 乙醇回流 i i 9 i i i 2 2 4 合成路线的依据 2 2 4 1 一般制备取代异硫氰酸酯的方法有以下几种 1 取代硫脲的分解 1 s r n h e 愀 r n h 2 r n c s 通常用酸酐 浓盐酸等来分解l 3 一二取代硫脲 产物经水蒸气蒸馏而纯化a 2 硫氰酸盐与有机卤代物的反应p r x m s c n 斗r n c s 本反应适用于烷基 酰基和芳基异硫氰酸酯的合成 要在无水条件下进行 3 硫代光气与胺反应 c s c l 2 r n h 2 r n c s 2 h c i 4 用二硫化碳与胺反应f l rs0 c s 2 洲 旦r n h 醢s 盹 竺骂i c n h c i i s c o e t i i 旦坚 r n c s cos et0h 此方法可适用于多种异硫氰酸酯的制备h 5 氰化物 卤代烷与硫的反应 n a c n r c i s j r n c s n a c l 此方法简单易行 适用于大量制备 6 烷基取代伯胺与二硫化碳的反应 c e h s n h 2 c s 2 普c 2 h 5 n c s s h 2 0 此法适用于通式为x c 1 2 n n h x a r y l h a l o g e n o h o r 的烷基取代异硫氰酸酯的制各a 考虑到本实验室的条件及我们所需异硫氰酸酯的种类 本论文选方法4 合成异硫氰酸酯 2 2 4 2n 一取代基一环十二酮缩氨基硫脲的合成 硫代缩氨基脲化合物一般通过以下两种方法合成 r n h l i i n h n h 一 h 酞i i h 如 a r l 一o 一c 一 2 皇 一n n h c n h r 3 i 聪 b 声n n h r n c s 声n n h h r 一般结构的缩氨基硫脲用这两种方法都可以得到 结合本论文特点选择a 方法效果好于第二种 2 2 4 31 3 4 噻二唑啉的合成 硫代缩氨基脲制各1 3 4 噻二唑类的方法有以下几种 1 用酰氯或酸酐酰化后氧化关环h 7 1 a s c i o c h 3 h 酞n 一心蛆o r a e c l 文n m 八nn 产以n z j n r 为氢时 则被氧化为1 3 4 噻二唑 n n r 儿s 少m r 2 用过渡金属氧化关环 文献报道中一般铁盐或锰化合物在溶剂之中直接氧化硫代缩氨基脲得到1 3 4 一噻二唑啉 常用的氧化剂为m n 0 2 f e c h 1 1 2 仉及i g f e c n 1 用f e c l 位氧化剂1 4 9 l n n r i n c n n h c r u n 篇ho 刨2 4 h 必 r r 峡2 s 人m g 2 s n p h 如 r l r 2 c h 3 r f r 一 c h 2 广 r 1 2 c h 3 r 2 2 c 2 h 5 c i l s r l h r 2 h c h 3 f e c l 3 取l c h 3 r 2 均 r i c n r 一萎烀n 衄 文献中报道此法简单易行 收率较高 3 用k 3 f e c n ql 2 0 环化缩氨基硫脲嘲 s l c h 3 p 心啊c n n c h p h c h 3 r s r 聃 i l h 3 c n n h 实际反应中我们选用了二氧化锰为氧化剂进行关环 此方法操作简单 收率较高1 5 j 12 医 一 三实验部分 3 1 实验仪器 试剂 3 1 1 实验仪器 四圆x 射线衍射仪 r i g a k u a f c5 s 核磁共振仪 b r u k e rd p x 3 0 0 zn m r 红外光谱仪 s h i m a d z ui r 一4 3 5 熔点测定仪 g e u e n k a m pm e l t i n gp o i n ta p p a r a n t u s 温度计未校正 液体化合物的红外光谱采用液膜法测定 固体化合物采用k b r 压片法测定 hn m r 谱和 cn m r 谱由中国农业大学理学院梁晓梅老师测定 内标为t m s 样品管直径5 m 元素分析数据在中国 科学院化学研究所元素分析室测定 x 射线衍射数据由中国科学院化学研究所马宏伟 李言老师 测定 3 1 2 试剂 实验中所有溶剂和药品均由专业化学试剂公司提供 均为a r 或c p 级 部分特殊要求试剂 经过精制 无水溶剂的处理 无水苯或甲苯 n 2 保护下 5 0 0m l 三颈瓶中加入2 0 0 m l 苯或甲苯 0 i g 二苯甲酮和0 5 9 金 属钠丝 缓慢升温至回流 可见有氢气缓慢放出 溶液由红棕色变为紫色 若不出现紫色可补加 少量钠丝 继续回流2 h 后蒸出无水苯 沸点8 0 1 甲苯的沸点i i o y 无水四氢呋喃 n z 保护下 3 0 0m l 三颈瓶中加入2 0 0 m l 四氢呋喃 1 1g 氢化铝锂 缓慢升 温至回流 回流3 4 h 后蒸出 收集6 6 5 的馏分 3 2 合成实验部分 3 2 1i 的合成 3 2 1 1 异硫氰酸酯的合成通法 以对氯苯基异硫氰酸酯的合成为例 在5 0 m l 的三角瓶中混和6 4 9 0 0 5 m 0 1 对氯苯胺 苯 i m l 和三乙胺 7 m l 冷却至0 c 加 入二硫化碳3 8 9 0 0 5 m 0 1 室温放覆过夜 研碎固化物 乙醚洗涤 空气中干燥 然后悬浮于 3 5 m i 氯仿中 在0 c 搅拌下滴加氯代甲酸乙酯5 4 9 0 0 5 m 0 1 1 0 m i n 后室温下加入三乙胺 7 m 1 继续搅拌并加热回流i 5 h 依次用l 4 盐酸 3 0 m l 水 1 2 3 0 m l 洗涤 无水硫酸镁干燥 过滤 后减压蒸馏 收集9 7 9 8 y 0 6 7 k p a 的无色液体5 i g 收率 7 6 文献值 b p1 4 2 c 1 0 6 k p a 其余异硫氰酸酯的合成均按上述操作进行 3 2 1 2 肛取代氨基硫脲的合成通法 在1 0 0 r a l 圆底烧瓶中加入2 2 r e t o o l 异硫氰酸酯 加入2 0 m l 乙醇溶解 再加入5 m l 0 1 3 m 0 1 8 5 水合肼与2 0 m l 水的混液 搅拌1 0 m i n 静置 大量白色固体析出后 过滤 乙醇重结晶得白 色品体2 7 9 收率 7 3 m p 1 2 7 0 1 2 8 5 c 文献值 收率8 5 8 m p 1 2 9 13 中国农业大学硕士学位论文实验部分 其余肛取代氮基硫脲的合成均按上述操作进行 3 2 1 3 舻取代环己酮缩氨基硫脉的合成通法 取肛取代氨基硫脲5m m o l 溶于5 0 m l 乙醇中 加入环己酮i m l 升温至回流 搅拌2h t l c 跟踪反应至原料点消失 展开剂为石油醚 乙酸乙酯 3 1 体积比 降至室温 减压脱溶 粗品以乙醇重结晶 得到目标化合物胪取代环己酮缩氨基硫脲 3 2 1 4i 的合成通法 在n 保护下 将3 0m m o l l 取代环己酮缩氨基硫脲溶解于8 0 m l 无水苯中 室温搅拌下加入 1 0 9 m n m 继续搅拌0 5 l h t l c 跟踪反应原料点消失 展开剂石油醚 乙酸乙酯 4 1 体积 比 过滤并用苯洗涤i i l l 0 2 减压脱溶 粗品用乙酸乙酯重结晶 得标题化合物 3 2 2 i i i 的合成通法 3 2 2 1a 一乙基环 二酮吲及口 甲硫基环十二酮 5 4 1 的合成 n 2 保护下 2 5 0r n l 三口瓶中加入氧化钠4 6 9 5 0 分散于矿物油中 o i m 0 1 无水苯3 0 m l 用冰盐浴冷却至0 c 搅拌下滴加环十二酮1 8 2 9 0 i m 0 1 与无水苯4 5 m i 的混合液 时间约3 0 m i n 滴毕 移去冰浴 缓慢加热至回流 保持8 0 c 下回流8 h 后 将反应体系自然冷却至6 0 c 并于 此温度下滴入溴乙烷1 0 m l o 1 3 4 m o i 与无水苯3 5m l 的混合液 时间约3 0 m i n 滴毕 将反 应液升温至8 0 c 并继续回流4 8 h 后t l c 监测发现环十二酮基本反应完全 用冰盐浴冷却至0 c 用1 0 稀盐酸小心酸化 有大量白色泡沫出现 待缓和后 加入水1 0 0m l 分出有机相 水相 用乙醚提取 合并有机相 依次用饱和碳酸氢钠 水 饱和氯化钠洗至中性 无水硫酸镁干燥 过滤 脱去苯 乙醚 得液态粗产物2 1 2 9 柱层析分离 石油醚 乙酸乙醑8 0 0 1 体积比 分得 无色油状液体1 6 8 9 a 一乙基环十二酮 产率为8 0 o n 2 保护下 在2 5 0 m l 三口瓶中加入n a n h 2 4 5 0 m m o b 和5 0 m l 无水n 西 搅拌下慢慢滴加 二乙二醇单乙醚 1 5 0 u o i 的无水t h t 榕液 滴毕 加热到4 5 c 反应2 h 然后在3 5 c 左右滴加 2 5 m l 含1 8 2 9 0 i m 0 1 环十二酮的无水t h f 溶液 加样时间约3 0 m i n t l c 检测反应 时间约5 h 待反应完成后 将反应液倒入冰水中 分出有机相 水相用乙醚 5 0 m l x 3 萃取 合并有机相 再依次用稀h c i 饱和n a h c 0 3 溶液 水 饱和n a c i 溶液洗涤 无水n a 2 s 0 4 干燥 过滤后脱溶 得粘稠液体 用石油醚重结晶得2 1 7 9 白色针状晶体a 一甲硫基环十二酮 m p 5 8 5 9 c 文献值 5 9 c 收率9 5 o 3 2 2 2 肛对氯苯基一 口 取代环十二酮 缩氨基硫脲的合成 在1 0 0 m l 三口烧瓶中 加入无水乙醇5 0 m l 8 8 m m o l a 取代环十二酮 8 8 r e t o o l 对氯苯基 氨基硫脲 滴加乙酸 调节p 珏值3 4 搅拌下加热回流4 8 h 静置冷却 滤出不溶物 溶液蒸干 以乙酸乙酯重结晶 得产品 产率9 i 3 2 23 2 一 取代十一亚甲基 5 取代亚氨基一 3 1 3 4 一噻二唑啉的合成 n z 保护下取0 5 6 r e t o o l 对氯苯基一 口 取代环十二酮 溶于5 0 m l 无水苯中 搅拌下加入 2 9 二氧化锰 继续搅拌3 h t l c 跟踪反应原料点消失 过滤并用苯洗涤二氧化锰 脱去溶剂 硅 胶柱层析分离 石油醚 乙酸乙酯 1 0 0 1 体积比 得到黄色油状液 收率9 2 i 14 3 2 3 合成实验结果 所合成的化合物结构式 命名 理化常数等数据见表3 1 表3 2 表3 3 表 3 4 表3 5 表3 1 合成化合物编号 化学结构与命名 表3 2 亿合物i i i 状态 熔点 收率 提纯方法 熔点总收率 编号化台物外观 提纯方法 石油醚和乙酸 io l 一 黄色晶体 9 0 0 9 1 58 3 乙酯重结晶 石油醚和乙酸 i0 2黄色晶体7 3 0 7 4 6 4 乙酯重结晶 石油醚和乙酸 i0 3黄色晶体1 2 5 1 2 6 7 9 乙酯重结晶 石油醚和乙酸 10 4 黄色晶体 4 2 4 38 8 乙酯重结晶 石油醚和乙酸 i0 5黄色晶体1 8 2 1 8 2 59 3 乙酯重结晶 石油醚和乙酸 i0 6黄色晶体1 8 1 96 6 乙酯重结晶 石油醚和乙酸 i0 7黄色晶体 8 6 8 77 7 乙酯重结晶 石油醚和乙酸 10 8黄色晶体9 7 9 88 4 乙酯重结晶 石油醚和乙酸 i0 9黄色晶体7 85 6 乙酯重结晶 1 1 0 1黄色粘稠液体8 5柱层析 1 1 0 2 黄色粘稠液体 1 1 6柱层析 1 1 0 3黄色粘稠液体5 4柱层析 i 1 0 4黄色晶体4 5 5 4 75 7柱层析 1 1 0 5黄色粘稠液体7 2柱层析 i 1 0 6黄色粘稠液体6 3柱层析 i i l 0 1黄色晶体4 0 5 4 26 8柱层析 1 1 1 0 2黄色粘稠液体4 5桂层析 表3 3 化合物i i i i i i 的 c n m r 和i r 数据 i r v c 盯 编号 cm c i c 1 d c nn n 1 7 3 5 c n 1 4 6 7 1 3 2 1 1 2 9 5 1 2 2 5 a r c 1 1 4 8 io l1 6 3 01 5 2 0 s p i r o c 3 7 2 2 4 4 c d k c 1 7 3 3 c l q 1 4 8 3 1 2 9 3 1 2 6 6 1 2 1 0 a r c 1 1 4 2 i0 21 6 3 01 5 3 0 s p i r o c 3 7 2 2 4 5 2 4 3 m c 1 7 3 8 c n 1 4 5 5 1 3 4 2 1 2 7 8 1 2 7 6 1 2 6 7 1 2 6 1 1 2 5 5 10 3 1 2 3 6 1 1 3 2 a h 1 1 3 7 s p i r o c 3 7 2 2 4 5 2 4 3 1 6 3 01 5 3 0 c m s c 1 7 2 6 c n 1 4 5 1 1 3 6 1 1 3 i 6 1 3 1 0 1 2 7 0 1 1 7 o a r c 10 41 1 3 4 s p i r o c 3 7 3 2 4 5 2 4 3 c a t c 2 1 0 1 7 8 1 6 3 01 5 2 0 a t 一 c l h 2 t 7 2 5 c n 1 3 9 9 1 3 2 3 1 3 0 9 1 2 7 5 a r c 1 1 2 0 10 5 1 6 3 01 5 0 0 s p i r o c 3 3 9 2 4 5 2 3 6 甜k c 2 1 2 a r c h 3 1 7 4 0 1 5 0 3 1 2 7 6 1 2 1 1 1 1 9 0 1 1 2 8 a r c 1 1 3 6 10 6 1 6 4 01 5 3 0 s p i r o c 5 5 8 a t c 1 3 3 6 8 2 4 3 2 4 2 c a f 5 一c 1 7 6 4 c n 1 4 7 5 1 3 3 1 1 3 1 3 1 2 6 6 1 2 4 3 1 1 9 5 a t c 10 7 1 6 4 01 5 3 0 1 1 5 6 s p i r o c 3 7 2 2 4 4 2 4 4 g 2 4 5 c 1 7 5 6 c n 1 4 6 6 1 3 0 3 1 2 7 6 1 2 6 8 1 2 6 1 1 1 9 3 a t c i0 8 1 6 3 01 5 3 0 1 1 4 7 s p i r o c 3 7 2 2 4 4 2 4 4 c i j k c 1 7 4 0 c n 1 4 9 6 1 3 8 2 1 2 7 0 1 2 0 6 1 1 9 6 1 1 3 3 肛c i0 91 1 3 5 s p i r o c 6 4 2 a r o c l t 2 c i h 3 7 1 2 4 4 2 4 2 c b i t 6 一c 1 6 4 01 5 3 0 1 4 7 a r o c i l 避堑 1 7 3 7 c n 1 4 8 4 1 2 9 3 1 2 6 6 1 2 1 6 a r c 1 2 1 1 s p i r o i i o lc 4 1 9 4 0 1 3 6 7 2 9 5 2 6 3 2 5 9 2 5 5 2 4 1 2 3 1 2 2 8 1 6 3 01 5 4 0 2 l8 2 1 4 1 3 4 1 7 3 6 c n 1 4 5 3 1 3 5 9 1 3 1 5 1 3 0 8 1 2 7 0 1 2 0 6 1 2 0 3 i 1 0 2a r c 1 1 7 0 s p i r o c 4 4 6 4 1 8 4 0 1 3 6 6 2 9 4 2 7 3 2 1 6 4 01 5 3 0 6 3 2 3 8 2 3 6 2 3 0 2 2 7 2 0 9 1 7 8 1 3 3 1 3 0 1 7 5 1 c n 1 4 7 3 1 3 2 0 1 2 8 5 1 2 2 7 1 2 0 1 s p i r o c 4 1 i 1 0 3 6 4 0 5 3 0 5 2 9 1 2 6 0 2 4 9 2 3 5 2 3 0 2 1 7 2 0 9 2 0 8 1 6 3 01 5 3 0 2 0 2 2 0 1 1 3 4 1 7 4 1 c n 1 4 6 9 1 3 2 0 1 2 9 5 1 2 2 7 a r c 1 2 2 3 s p i r o 1 1 0 4c 4 1 9 4 0 1 2 9 6 2 6 4 2 5 9 2 5 5 2 3 8 2 3 7 2 3 1 2 2 9 1 6 3 01 5 0 0 2 1 9 2 1 4 1 3 4 18 1 7 4 1 c n 1 4 8 0 1 3 5 0 1 3 1 5 1 2 7 7 1 2 5 3 s p i r o c 5 5 i 1 0 5 9 4 1 9 4 0 1 2 9 6 2 6 4 2 5 9 2 5 5 2 3 8 2 3 7 2 3 1 2 2 9 1 6 3 01 5 2 0 2 1 9 2 1 5 1 3 4 1 7 4 1 c n 1 4 7 0 1 3 2 0 1 2 9 5 1 2 7 4 1 2 2 7 1 2 2 3 s p i r o 1 1 0 6c 4 1 9 4 0 1 2 9 6 2 6 4 2 5 9 2 5 5 2 3 8 2 3 7 2 3 1 2 2 9 1 6 3 0 1 5 2 0 2 1 9 2 1 5 1 3 4 1 7 8 3 c n 1 4 8 7 1 3 0 0 1 2 9 4 1 2 2 2 a r c 1 1 9 7 s p i r o i i i o lc 3 6 9 一s m e 3 3 3 2 8 9 2 6 8 2 6 2 2 5 1 2 4 8 2 4 3 2 3 1 6 3 01 5 2 0 9 2 3 5 2 2 9 2 2 3 1 7 3 6 c n 1 4 5 3 1 3 5 9 1 3 1 5 1 3 0 8 1 2 7 0 1 2 0 6 1 2 0 3 a r c 1 1 7 0 s p i r o c 3 8 9 一s m e 4 4 6 4 0 1 0 2 1 6 3 01 5 2 0 2 9 4 2 8 3 2 6 3 2 3 7 2 3 6 2 3 2 2 2 7 2 0 9 1 7 8 1 3 3 1 3 0 表3 4 化合物i i i 的 hn 腻数据 7 4 弘7 2 2 m 5 h 2 7 5 吨 7 2 m i h 2 6 l 2 5 1 m 1 h 2 0 7 以 0 3 m 1 h 1 8 7 1 2 0 鸭t s a r 1 1 l 1 0 4 m l h 0 9 0 o 8 0 m 4 h 7 1 0 6 9 9 m 3 h a r h 2 8 9 2 7 3 m 1 h 3 2 5 和2 3 8 m 1 r 1 2 3 3 2 2 9 d 0 2 6 h a p c h 3 2 0 6 2 0 2 m i n 1 7 1 1 1 6 m 1 8 h 1 0 8 1 0 2 m l r t o 9 0 0 7 9 m 3 h 7 2 虬7 2 3 d d 4 1 1 2 7 扣2 6 l 化l h 2 6 1 2 5 2 m 1 m 2 3 8 s 3 h a r c h 3 2 0 7 一 1 1 0 3 2 0 3 d 1 h i 6 1 1 8 2 m 2 两 1 6 0 1 1 8 m 1 7 i i 1 1 乳1 0 4 m i h 0 8 弘1 3 7 0 8 0 m 1 4 d t t n 7 4 3 0 2 3 m 4 h a r n 2 7 8 也 7 4 也1 h 2 6 4 2 5 4 m 1 h 2 0 8 2 0 3 d 1 殉 1 8 1 1 1 8 m 1 7 h 1 1 1 1 0 4 m l i 1 0 9 0 o 7 7 m 4 哪 n c7 4 3 7 2 3 m 4 h a r h 2 7 蝴 7 4 m 1 h 2 5 8 2 5 3 m i h 2 0 7 2 0 3 d l h 1 8 l 1 2 0 地1 8 1 i 1 1 1 0 4 m 1 m 0 8 9 0 8 0 m 4 h t tn e7 5 4 7 2 4 m 4 h a t u 2 7 1 2 6 3 m t n 2 5 7 2 5 0 m 1 h 2 0 5 2 0 4 d 1 h 1 8 3 1 2 0 m 1 7 h 1 1 l 1 1 0 m l h 3 0 9 2 0 7 4 r n 4 h m 1 7 3 2 6 9 0 m 4 h a t h 3 4 8 3 4 3 m l h 2 8 3 7 5 m 1 h 2 6 3 2 5 2 m l h 2 2 5 2 1 3 m 1 n 1 9 5 s 3 h 一s c h 1 6 0 1 5 2 m 2 r t 1 3 3 n 1 2 8 m 1 4 h 7 4 l 7 l l m 4 h a r h 3 4 2 3 2 3 m 1 n 2 7 昏五 4 5 m 1 h 2 6 3 2 5 2 m n i 0 2 2 s 4 8 s 3 h a r c h 3 2 2 5 也 1 3 m i n 1 9 5 s 3 h 一s c h 3 1 5 0 1 3 2 m 2 h 1 9 表3 5 化合物i i i i i 的元素分析结果 c h n 编号分子式 c a l c f o u n dc a l c f o u n dc a l c f o u n d 10 1c 出 s n c 15 5 8 15 5 9 65 0 44 9 91 5 0 21 5 0 7 i0 2c 1 3 h i 5 s n 3 6 3 6 46 3 4 96 1 66 3 41 7 1 3 1 6 6 3 i0 3 c 1 7 h 1 7 s n 6 9 1 26 9 5 65 8 05 8 91 4 2 21 4 4 8 i0 4 c 1 5 t l l 9 s n 3 6 5 9 06 5 5 97 0 07 0 41 5 3 71 5 2 4 10 5 c 1 4 h 1 7 s n 3 0 6 4 8 36 4 4 66 6 l6 6 21 6 2 01 6 1 2 i0 6 c l h 1 7 s n 6 1 0 66 1 1 z6 2 26 2 21 5 2 61 5 2 2 10 7 c 1 3 h 1 3 s n 3 c l z 4 9 6 94 9 3 74 1 74 1 51 3 3 71 3 4 8 10 8 c 1 3 h l s n c 1 5 5 8 15 5 8 55 0 45 0 41 5 0 21 5 1 8 10 9c l s h 口s 虬0 6 2 2 56 2 0 36 6 26 7 61 4 5 21 4 2 7 0 lc 2 i h 3 i n 3 s 7 0 5 47 0 0 28 7 48 7 71 1 7 51 1 4 5 1 1 0 2c 2 3 1 s n 7 0 6 87 0 8 99 0 99 1 5 1 0 9 11 0 4 9