（有机化学专业论文）吡唑并43d嘧啶7（6h）酮衍生物的合成与结构.pdf

硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 摘要 吡唑类衍生物具有广泛的生物活性，许多化合物已被开发为杀菌荆、杀虫剂、 杀螨剂、除草剂及医用药物，已经成为农用纯学品和送药研究和开发的热点。为了 寻找具有较高生物活性的毗唑类衍生物，本文设计从易得原料丙二腈和对甲苯胺出 发，经过6 步反应较高产率西5 9 7 ) 地合成了5 9 个( 1a 冀- a i ，i 歉b q ，羹1 赫，。司) 来 见报道的吡唑并嘧啶酮类化合物，并通过1 m 叮m r 、g c 瓜i s 、i r 、元素分析对其结 构进行了表征，部分纯合物( 1a c 、l 舱l 绚、i 矗牡和羔黯) 还进行了x 射线单晶衍 射。 所合成的化合物按化学结构可分为以下三类： ( 1 ) 6 一芳基一3 一氰基一5 - 烷氨基( 二烷氨基) 一l 一对甲苯基一l 麒毗唑莠【4 ，3 d 】嘧啶 - 7 ( 6 邱酮类化合物i ： n r 炙2 n 幺 暇时- 囝 c h 3 r 1 。r 2 = ho ra f k y f ：a r = c 6 h 5 4 f _ c 6 h 4 ， 4 - c l c 6 h 4 ，4 c h 3 一c 6 h 4 a 曩a x ( 焱= h ，费铡砖1 ) ，l 酗酗( r ，良- a l 姆1 ) ( 2 ) 6 一芳基一3 一氰基一5 一芳氧基- 1 一对甲苯基一1 h 吡唑并f 4 ，3 d 】嘧啶一7 ( 6 酮 类化合物i l ： n 幺 烈触，n 、 岛 c h 3 r = a r y i ：a r = c 6 h s ，4 一f c 6 h 4 ， 4 c l 一魄h 4 ，毒一c 瓣3 c 6 砥 a n ( 3 ) 6 一芳基一3 一氰基一5 一脂肪烷氧基- l 一对甲苯基一l 麒吡唑并【4 ，3 一d 】嘧啶一7 ( 6 伪一 酮类化合物： n c c h 3 r = a i k y i ：a r = c 6 h 5 ，4 - f - c 6 h 4 ， 4 c l c 6 h 4 ，4 - c h 3 一c 6 h 4 州 关键词：吡唑并 4 ，3 d 】嘧啶7 ( 6 仞酮；氮杂w i t t i g 反应；合成 杰y a b s t r a c t p v r a z o l ed e r i v a t i v e s ， o n eo ft l l ef o c u s e si nt h er e s e a r c h 孤l dd e v e l o p m e n to f a _ g r o c h e m i c a l s ，h a sb e e nf o u i l dt 0s h o w 诚d e s p r e a db i o l o g i c a la c t i v i t i e s 。m a n yo f t l l e m h a v eb e e nu s e d 弱m n g i c i d e ，p e s t i c i d e ，a c a r i c i d e ，h e r b i c i d ea n dm e d i c i n e i i it h i sp a p e r ， w ed e s i g n e da r l ds y n t h e s i z e dt i l r e es e r i e so fm wc o m p o u i l d s 丘d mt h er e a d i l ya v a i l a b l e s t a r t m gc o m p o u n d4 - s u b s t i t u t e da 1 1 i l i i l c 锄dm a l 伽i 仃订ei ns i ) 【s 缸a i g h t f o r w a r ds t e p sw - ml l i 曲 y i e l d s ( 6 5 9 7 ) t h es 饥j c t u r e so f t l l et a 唱e tc o m p o u n d s ( ia | a i ，ib - b q ， - nm l d “) h a v eb e e nc o n f h m e db y 弋1 h l 伽t ，g c n 订sa 1 1 de l e m e n t a la n a l y s i s f u r l e i m o r e ， s o m eo f t h e m ( ia c ，ia e ，ia j ，ia 砒l di 肪) 、e r ed e t e 珊i i l e db yx r a yc r ) ，s t a l l o 鲫l l y a c c o r d i r 培t 0t l l e i rs t r u c t u r e s ，m e s ec o m p o m l d sc a nb ed i v i d e di n t om r e es e r i e s 笛 f 0 1 l o 、糨： ( 1 ) 6 a d ，l 一3 - c 训) o i l i 矧e 一5 a l l ( ) r w i a l k y l 锄i i l o 1 1 p t o l y l 6 ，7 d i h y d r 0 l 厚p ) r r a z o l o 【4 ，3 一d 】 p 州m i d i n - 7 ( 6 仞- o n ei ： n r l r 2 n 幺 烈n 、n b 囝 c h 3 r 1 ，r 2 = ho ra i k y i ：a r = c 6 h 5 ，4 一f c 6 h 4 4 c i c 6 h 4 ，4 c h 3 一c 6 h 4 ia a a 。( r 1 = h ，r 2 = a l k y l ) ，ib a b q ( r 1 ，r 2 = a l k y l ) ( 2 ) 6 一a r y l 一3 一c a r b o n i t “l e - 5 一a r ) 7 l o x y 一1 一p t o l y l 一6 ，7 - d i h y d r 0 1 社p y r a z o l o 4 ，3 - d 】p y r i m i d i n 一7 ( 6 劢- o n e ： n 彳 2 5 9 1 7 8 1 7 9 2 2 1 2 2 3 2 0 6 5 2 0 7 5 2 1 5 5 - 2 1 6 2 1 2 - 2 1 2 5 1 7 8 1 7 9 2 4 7 2 4 9 2 0 2 2 0 3 2 0 7 5 2 0 8 5 2 0 0 2 0 2 2 2 9 2 3 1 1 7 8 1 8 0 1 5 9 1 6 0 1 6 4 1 6 5 2 1 0 2 1 l 1 9 0 1 9 2 2 3 3 2 3 5 表2 25 一二烷氨基毗唑并嘧啶酮 c o m p d 心 n r lr 2 ib i 砧 i ib d ib e ib f ib g ib h i 掰 ib j p h p h p h p h p h 4 f p h 4 f p h 4 f p h 4 f p h 4 f p h n ( n c 4 h 9 ) 2 o n ( n - c 3 h 7 ) 2 n ( i c 3 h 7 ) 2 n ( n c 6 h 1 3 ) 2 n ( n c 4 h 9 ) 2 o n ( n c 3 h 7 ) 2 n ( i c 3 h 7 ) 2 n ( n - c 6 h l3 ) 2 c o n d i t i o n s e l d ( ) l t 8 h r t 8 h r t 8 h r t 1 2 h r t 。1 2 h r t 8 h r t 8 h r t 8 h r t 1 2 h r t 1 2 h 2 6 m p ( ) 1 2 4 1 2 5 2 1 1 2 1 2 1 0 5 1 0 6 1 3 4 1 3 5 7 4 7 5 1 6 7 2 1 6 8 9 2 1 7 5 2 1 9 1 4 l 1 4 2 1 4 0 1 4 l 7 5 7 6 2 l 8 o 3 4 3 7 8 9 6 5 8 3 1 2 7 4 6 2 7 8 8 7 8 8 8 9 8 8 7 8 8 7 7 8 9 7 9 卿6 6 吵 3 0 3 8 o 5 5 2 9 6 7 8 8 7 7 7 8 8 7 7 ib k i 瑚 ib m ib n i 跏 ib p ib q 4 c 1 p h 4 c 1 p h 4 c 1 p h 4 - c h 3 一p h 4 c h 3 一p h 4 - c h 3 一p h 4 - c h 3 p h n ( n - c 3 h 7 ) 2 n ( n - c 4 h 9 ) 2 o n ( n c 5 h 1 1 ) 2 o n ( n - c 4 h 9 ) 2 n ( i c 3 h 7 ) 2 r t 8 h r t 8 h l t 8 h r t 1 2 h r t 8 h r t 8 h r t 1 2 h 9 7 9 5 7 2 8 2 8 l 7 9 7 5 16 5 5 l6 6 5 1 8 0 - 1 8 1 2 1 2 2 1 3 1 0 5 1 0 6 2 2 3 5 2 2 4 5 1 5 8 - 1 5 9 1 6 8 1 7 0 2 2 4 结果与讨论 2 4 4 1 中间体3 的合成研究 ( 1 ) 中间体3 的制备通常有两种方法( 图2 - 3 ) n 恁0 2 e t 2 c - - - - - - n = 审 3 c 0 2 e t n c 户弋 xn 3 x 卜n a n 0 2 ，t f a ，o ，m e nn a n 3 ( 7 0 ) ；x 2 p h 3 只c h 2 c 1 2 ，r t 6 h ( 4 0 ) ； c p h 3 只c 2 c 1 6 ，e t 3 n ，c h 3 c n ，r t 6 h ( 7 6 ) 图2 3 中间体3 的合成 方法一：邻氨基吡唑甲酸乙酯经t n a n 0 2 重氮化后再与n a n 3 叠氮化，生成 叠氮酯x ，然后与三苯基膦发生a z a w i t t i g 反应得到白色的中间体膦亚胺。x 产率7 0 ，m p ：6 3 6 4 ，结构表征如下：i r ( k b r ) ：2 2 4 8 ( c n ) ，1 7 2 7 ( c = 0 ) ，1 5 1 3 ，1 4 7 9 ， 1 2 3 7 1 hn m r ( 4 0 0 m h z ，c d c l 3 ) ：7 8 6 7 1 8 ( m ，4 h ，a 卜h ) ，4 3 5 ( q ，2 h ，= 1 5 1 h z ， 0 c h 2 c h 3 ) ，2 4 0 ( s ，3 h ，c h 3 - a r ) ，1 15 ( t ，3 h ，j = 9 2 h z ，o c h 2 c h 3 ) m sm 庀( ) ：2 9 6 ( 3 ， m + ) ，2 6 8 ( 1 8 ) ，4 5 7 ( 3 9 ) ，2 2 4 ( 1 1 ) ，2 1 6 ( 8 9 ) ，1 7 2 ( 8 ) ，1 4 3 ( 3 0 ) ，9 l ( 1 0 0 ) a n a l c a l c df o r c 1 4 h 1 2 n 6 0 2 ：c ，5 6 7 4 ；h ，4 0 8 ；n ，2 8 3 7 ；f o u n d ：c ，5 6 6 6 ；h ，4 16 ；n ，2 8 4 5 方法二：邻氨基吡唑甲酸乙酯在六氯乙烷和三苯基膦在三乙胺的催化作用下反 应7 8 h 直接得到中间体。 2 7 在方法一中，反应要求温度低、步骤多、产率低，且耵a 价格昂贵；而方法二 可以在室温下反应得到中间体膦亚胺，且产率高，故本论文采取第二种方法路线合 成中间体膦亚胺。 ( 2 ) 对于反应条件 反应可在室温2 0 以下，速度快，长时间反应后溶液颜色逐渐加深。但高温加 热时，溶液变黑，副反应增多。t l c 跟踪反应，三乙胺滴加完后再反应5 个小时为宜。 ( 3 ) 反应溶剂的选择 当用c h 2 c 1 2 作溶剂时，反应剧烈，溶液很快变黑，且c h 2 c 1 2 不溶于水，很难除 掉，故不能作溶剂。乙腈沸点虽高，反应液呈红色，但反应缓和，且与水互溶，可 与n e t 3 h c l 一起水洗除去。 ( 4 ) 实验操作 滴加e t 3 n 时放出大量的热，反应温度迅速上升，因此在滴加e t 3 n 前反应混合物 应用冰水浴。反应结束后，反应液用冰水快速洗2 3 次，除去乙腈和n e b h c l 等。如 固化可直接抽滤，把固化物溶于c h 2 c 1 2 并置于分液漏斗中，放出下层的c h 2 c 1 2 并用 无水氯化钙充分干燥；如没固化，可把水洗混合物置于分液漏斗中，放出下层黑色 粘稠物，用c h 2 c 1 2 溶解后再置于分液漏斗中，放出下层的c h 2 c 1 2 用无水氯化钙充分 干燥。 ( 5 ) 重结晶溶剂的选择 粘稠油状物或固化物中的三苯氧膦溶于乙醇，且不宜析出，因此选择乙醇作溶 剂。重结晶时乙醇不能太多，因为膦亚胺在乙醇中也有一定的溶解度。由于膦亚胺 极易水解，在重结晶时，乙醇要进行绝对无水处理，否则会有膦亚胺水解。 ( 6 ) 分离出的膦亚胺充分干燥后较稳定，但要防潮。 2 2 4 2 目标化合物i 合成研究 a 三组分串联的a z a w i t t i g 反应 毗唑并嘧啶酮的采用的是三组分串联a z a w i t t i g 反应，膦亚胺叶立德与芳基异 氰酸酯发生分子间的a z a w i t t i g 反应，形成中间体碳二亚胺，再与亲核发生进一步 的关环反应。 芳基异氰酸酯与膦亚胺的反应是目前制各芳基碳二亚胺的主要方法， o s t r o g o v i c h 等对含p = x 双键的五价有机膦类化合物制备碳二亚胺的机理进了研究， 认为反应经过了四元环过渡态，按下进程： 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 斗趟o 。i ；i 叫r 立呲州 h p 0 碳二亚胺分子结构中的氮杂累积二烯结构使其具有很好的活性，不仅可以和大 多酸性物质反应，还能与胺、醇、酚及活泼亚甲基等氢原子的化合物反应，反应动 力主要是因为结构中的n = c = n 双键的不饱和性。 b 亲核试剂与关环反应 亲核试剂伯胺、仲胺的空间效应影响反应的进行，体积小如丙胺、六氢吡啶等 的胺反应快，产率高；体积大的如叔丁胺、二己胺反应慢，产率低。 当芳环上连有吸电子基团时，反应时间短，当苯环上有推电子集团时反应时间 相对应长些，但能完全反应。 关环时需要过量的胺，否则得不到关环的目标化合物；或者加同物质的量的胺， 再加醇钠( 现制现用) 也能得到目标产物。两种方法对反应的产率影响不大。 c 第一步发生亲核加成得到类胍中间体，这步反应很快，往往是加入h x 后立即生 成胍；第二步是胍分子内氮亲核成环。机理符合三组串联a z a w i t t i g 反应机理。 d 由于碳二亚胺易发生聚合或水解，反应体系中要求无水，反应中使用的溶剂必 须经过无水处理。 e 碳二亚胺易发生变质，要现制现用，不可久置。 2 2 4 1 目标化合物ia ，ib 的结构表征 ia - ：7 一o x o - 6 - p h e n y l 一5 ( p r o p y l a m i n o ) 一1 一p - t o l y l 一6 ，7 - d m y d r o - 1 b p y r a z o l o 4 ，3 - d 】p y r i m i d i n e 3 c 2 u r b o n i t r i l e w 1 1 i t es o l i d s ，i r ( k b r ) ：3 3 6 7 ( n h ) ，2 2 3 6 ( c n ) ，1 7 0 9 ( c = o ) ，1 5 6 8 ，1 4 8 7 ，1 2 6 0 1 h n m r ( 4 0 0 m h z ，c d c l 3 ) ：7 2 1 7 6 2 ( m ，9 h ，a f - h ) ，4 2 0 ( s ，h ，h n ) ，3 4 l ( q ，2 h ，歹2 1 9 6 h z ， n c h 2 ) ，2 3 7 ( s ，3 h ，c h 3 - a r ) ，1 5 2 - 1 6 4 ( m ，2 h ，c h 2 c h 3 ) ，0 8 6 ( t ，3 h ，j = 1 4 4 h z ， c h 2 c h 3 ) m sm z ( ) ：3 8 4 ( 9 4 ，m 十) ，3 4 l ( 1 0 0 ) ，2 6 6 ( 7 ) ，1 4 3 ( 1 3 ) ，1 1 7 ( 2 2 ) ，9 l ( 5 4 ) ，7 7 ( 4 6 ) ， 6 5 ( 1 5 ) a n a l c a l c df o rc 2 2 h 2 0 n 6 0 ：c ，6 8 7 3 ；h ，5 2 4 ；n ，2 1 8 6 ；f o u n d ：c ，6 8 8 2 ；h ，5 2 l ； n ，2 1 9 8 ia b ：5 - ( b u t y l a m i n o ) 一7 o x o - 6 一p h e n y l 一1 - p - t 0 1 y l - 6 ，7 一d i h y d r o l 厚p y r a z o l o 【4 ，3 - d p y r i m i d i n e 3 c a r b o n i t r i l e w h i t es o l i d s ，i r ( k b r ) ：3 4 0 3 ( n h ) ，2 2 4 2 ( c n ) ，l7 0 2 ( c = o ) ，15 7 9 ，l4 8 8 ，l2 4 2 1h n m r ( 4 0 0 m h z ，c d c l 3 ) ：9 2 6 7 2 l ( m ，9 h ，a 卜h ) ，4 1 5 ( s ，h ，h n ) ，2 3 7 ( q ，2 h ，= 1 9 6 h z ， n c h 2 ) ，2 3 7 ( s ，3 h ，c h 3 一a r ) ，1 5 l 1 2 5 ( m ，4 h ，c h 2 c h 2 c h 3 ) ，0 9 0 3 ( t ，3 h ，= 1 4 4 h z ， c h 2 c h 3 ) m sm z ( ) ：3 9 8 ( 8 4 ，m + ) ，3 6 7 ( 4 ) ，3 5 6 ( 5 3 ) ，3 4l ( 10 0 ) ，2 6 6 ( 10 ) ，14 3 ( 18 ) ， 1 1 7 2 ( 2 3 ) ，1 0 6 ( 2 3 ) ，9 1 ( 6 5 ) ，7 7 ( 3 7 ) a n a l c a l c d f o rc 2 3 h 2 2 n 6 0 ：c ，6 9 3 3 ；h ，5 5 6 ；n ， 2 1 0 9 ；f o u r i d ：c ，6 9 4 1 ；h ，5 4 8 ；n ，2 1 1 9 ia c ：5 一( c y c l o h e x y l a m i i l o ) - 7 - o x o - 6 - p h e i l y l - l - p - t o l y l - 6 ，7 - d i h y d r o l 厚p y r a z o l o 【4 ，3 - d 】 p ) ，r i i i l i d i n e 一3 c a i t 0 1 1 i t r i l e w m t es o l i d s ，i r ( k b r ) ：3 3 9 8 ( n h ) ，2 2 3 4 ( c ，1 7 1 2 ( c = o ) ，1 5 6 7 ，1 4 8 9 ，1 2 9 1 1 m 叮m r ( 4 0 0 m h z ，c d c l 3 ) ：7 6 2 7 2 2 ( m ，9 h ，缸田，4 0 l ( s ，h ，h n ) ，2 3 5 ( s ，3 h ，c h 3 一a ) ，1 9 5 ( m ，l h ，c 旦- n h ) ，1 8 4 1 0 3 ( m ，1 0 h ，c ) m s 耐z ( 呦：4 2 5 ( 8 2 ，m _ ) ，3 6 7 ( 9 ) ，3 4 l ( 1 0 0 ) 2 2 5 ( 6 ) ，1 4 3 ( 1 0 ) ，1 1 7 ( 1 6 ) ，9 l ( 2 9 ) ，7 7 ( 2 9 ) a n 甜c a l c d f o rc 2 5 h 2 4 n 6 0 ：c ，7 0 7 4 ；h ， 5 7 0 ；n ，1 9 8 0 ；f o u i l d ：c ，7 0 8 2 ；h ，5 6 4 ；n ，1 9 9 2 ia d ：5 ( t - b u t ) ，l 锄血1 0 ) 一7 - o x o - 6 - p h e n y l - 1 - p - t o l y l - 6 ，7 - d i h y d r 0 1 搏p y r a z o l o 【4 ，3 - d 】 p y 枷d i n e 3 一c a r b o n i t r i l e w 1 l i t es o l i d s ，瓜( k b r ) ：3 4 2 6 州) ，2 2 3 7 ( c ，l7 0 9 ( c = o ) ，l5 6 7 ，1 4 5 6 ，1 2 9 4 1 h n m r ( 4 0 0m h z ，c d c l 3 ) ：7 6 0 7 21 ( m ，9 h ，a r - 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5 一( p h e n y l 锄i n o ) 一1 一p - t o l y l - 6 ，7 一d i h y d r o 一1 胁p y r a z o l o 【4 ，3 - d 】 p y r i m i d i n e 一3 一c a r b o n i t r i l e y e l l o ws o l i d s ，i r ( k b r ) ：3 4 0 8 ( n h ) ，2 2 3 3 ( c n ) ，1719 ( c = o ) ，16 01 ，15 4 7 ，12 9 0 1 h n m r ( 4 0 0 m h z ，c d c l 3 ) ：7 5 7 7 0 0 ( m ，14 h ，a r - h ) ，6 0 6 ( s ，h ，h n ) ，2 3 9 ( s ，3 h ，c h 3 一a r ) m s “z ( ) ：4 1 9 ( 1 0 0 ，呐，4 1 8 ( 5 6 ，m + 1 ) ，4 1 7 ( 5 6 ，m + - 2 ) ，3 2 7 ( 8 ) ，9 l ( 5 ) ，7 7 ( 8 ) a n a l c a l c df o rc 2 5 h 1 8 n 6 0 ：c ，7 1 7 6 ；h ，4 3 3 ；n ，2 0 0 8 ；f o u n d ：c ，7 1 8 6 ；h ，4 2 9 ；n ，2 0 2 6 ia g ：5 - ( b e n z y l 锄i n o ) 一7 一o x o 一6 一p h e n y l 一1 一p t o l y l 一6 ，7 一d i h y d r o 一1 俅p y r a z o l o 4 ，3 - d 】 p y r i m i d i n e 一3 一c a r b o n i t r i l e 、i t es o l i d s ，i r ( k b r ) ：3 4 0 3 ( n h ) ，2 2 3 4 ( c n ) ，1 7 0 4 ( c = o ) ，1 5 6 7 ，1 5 3 4 ，1 4 6 0 ，1 2 9 4 1 h n m r ( 4 0 0 m h z ，c d c l 3 ) ：7 61 7 2 2 ( m ，14 h ，a r h ) ，4 6 5 ( d ，2 h ，。，：5 6 h z ，n c h 2 a r ) ， 4 5 5 ( s ，h ，h n ) ，3 7 3 ( s ，3 h ，c h 3 a r ) m sm z ( ) ：4 3 3 ( 2 8 ，m + + 1 ) ，4 3 2 ( 1 8 ，m + ) ，4 3 1 ( 8 ， m + 一1 ) ，1 8 2 ( 1 8 ) ，1 6 7 ( 8 2 ) ，9 l ( 1 0 0 ) ，7 7 ( 1 8 ) a n a l c a l c df o rc 2 6 h 2 0 n 6 0 ：c ，7 2 2 l ；h ，4 6 6 ； n ，1 9 4 3 ：f o u n d ：c ，7 2 3 3 ：h ，4 5 9 ：n ，1 9 5 7 3 0 ia h ：5 一( i s o p r 叩) r l 瓤l i n o ) 一7 - 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