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生长激素缺乏症 growthhormonedificiencyGHD 1 概述 生长激素缺乏症 growthhormonedificiencyGHD 是由于垂体前叶合成和分泌的生长激素 GH 部分或完全缺乏 或由于GH分子结构异常 受体缺陷等所致的生长发育障碍性疾病 主要是指生长激素缺乏引起的生长障碍 2 临床特点 身材矮小垂体性侏儒 3 矮身材 shortstature 身高在同年龄同性别正常健康儿生长曲线第三百分位数以下 或低于两个标准差 2SD 我国4 15岁需要治疗的患儿约700万70 的孩子错过了最佳诊疗时期强调早发现 早诊断 早治疗 4 180170160150140130120110100908070605040 9790755025103 年龄 岁 0123456789101112131415161718 身高 cm 0 18岁男童身高百分位曲线图 5 生长激素的合成 分泌和功能 GH为垂体合成最多的一种蛋白质激素 GH的释放受下丘脑促生长激素释放激素 GHRH 和生长激素释放抑制激素 SRIH 的调节 6 7 8 hGH分泌特点 呈间断性 脉冲性 自主性分泌呈昼夜节律性 夜间比白天分泌多2 3倍受各种营养素 运动及各种应激情况影响如 血糖 氨基酸 游离脂肪酸 手术 创伤 精神紧张 心理障碍等 9 IGF与IGFBP IGF是一组具有促进生长作用的多肽血循环中绝大多数IGF 1与IGFBP结合GH是调节血IGF 1和IGFBP 3浓度的最主要因素血IGF 1和IGFBP 3浓度相对稳定 能较好地反映内源性GH的分泌状态 10 GH的生理功能 促生长作用 骨骼 肌肉和各系统器官调节物质代谢作用 促进蛋白质合成 促进肝糖原分解 升高血糖 促进脂肪组织分解其他 抗衰老 促进组织修复 促进脑功能 增强心肌功能 免疫功能等 11 病因 1 原发性 特发性 1 下丘脑 垂体功能障碍垂体发育异常下丘脑功能缺陷生长激素神经分泌功能障碍 GHND 神经递质 神经激素功能途径的缺陷导致GHRH分泌不足 部分患儿GH激发试验可表现正常 12小时GH测定可鉴别出该类患儿 12 2 遗传性生长激素缺乏 HGHD 占5 单纯生长激素缺乏症 IGHD GH1缺失生长激素基因族中编码基因缺陷多种垂体生长激素缺乏症 MPHD 垂体Pit 1转录因子缺陷其他 GH分子结构异常 GH受体缺陷 Laron综合征 或IGF受体缺陷 较罕见的遗传病 血清GH水平升高 13 2 继发性 继发于下丘脑或垂体前叶的病变产伤为国内GHD的主要原因 其他如肿瘤 感染 放射损伤 头部创伤等 3 暂时性 体质性青春期生长延迟 精神创伤 先天性甲状腺功能减低等 14 临床表现 1 特发性男孩多见 男 女 3 1 1岁后发病 单一GH缺乏症 多种垂体激素缺乏症 15 生长缓慢突出表现身高低于同年龄同性别正常健康儿第三甚至第一百分位数以下或低于平均数减2个标准差身高增长每年 5cm 16 正常儿童生长曲线 17 18 典型外貌面容幼稚 脸圆胖 娃娃脸 皮肤细 牙齿不齐 腹部脂肪厚 身体各部比例正常 智能发育正常 骨骼发育迟缓 骨龄落后 出牙延迟男孩阴茎较小 多数青春期发育延迟多种垂体激素缺乏症 生长缓慢伴低血糖 ACTH伴甲减 TSH伴性腺发育不全 19 2 器质性 见于任何年龄围生期异常 伴尿崩颅内肿瘤 颅内压增高 视神经受压 20 21 实验室检查 1 标准GH激发试验筛查试验 生理性刺激 睡眠 运动试验 确诊试验 药物刺激判断标准 GH峰值 10 g L 为正常GH峰值5 10 g L 为不完全性缺乏GH峰值 5 g L 为完全性缺乏 22 试验药物 胰岛素精氨酸可乐定左旋多巴 23 胰岛素低血糖试验RI 4岁0 15u kg给药 0 静脉推注取血 0 30 60 90 120 峰值 15 30 机理 低血糖刺激生长激素分泌 24 精氨酸激发试验精氨酸 0 5g kg给药 NS稀释至10 1 2h内滴入 取血 0 30 60 90 120 峰值 60 90 机理 抑制SRIH释放 25 可乐定试验可乐定 4ug kg 0 15mg m2给药 口服取血 0 30 60 90 120 峰值 60 90 机理 刺激GHRH释放 26 左旋多巴试验左旋多巴 10mg kg给药 口服取血 0 30 60 90 120 峰值 60 90 机理 兴奋下丘脑多巴胺受体 刺激GHRH释放 27 生长激素分泌功能试验 28 2 IGF 1 IGFBP3水平测定 血中IGF 1和IGFBP3水平相当稳定无明显脉冲式分泌和昼夜节律变化能较好反映内源性GH的分泌状态目前认为GH刺激试验联合血清IGF 1 IGFBP 3检测是诊断GH分泌状态的最佳手段 29 3 血GH的24小时分泌谱测定准确 GHND 繁琐 不易被病人接受 30 4 其他辅助检查 1 X线 骨龄落后 2 头颅CT或MRI检查 器质性 男8岁骨龄符合4岁 G P图谱 31 5 其他内分泌检查下丘脑 垂体轴的其它功能甲状腺 T3 T4 TSH测定 性腺 LHRH刺激试验6 染色体检查Turner综合症 32 诊断和鉴别诊断 33 匀称性身材矮小 生长缓慢 5cm 年骨龄落后 2岁以上GH刺激试验 GH部分 完全缺乏智能正常 排除其它疾病 诊断 34 1 家族性矮身材 父母均矮年增长率 5cm 骨龄及性发育正常刺激试验 鉴别诊断 35 2 体质性青春期延迟 父母多有类似既往史最终身高仍正常刺激试验 36 3 特发性矮身材ISS 1 出生时正常2 生长激素激发试验峰值大于10ug l3 IGF 1的浓度正常4 骨龄正常或延迟5 排除其他疾病 37 4 Turner综合征 染色体异常身材矮小 性不发育 特殊面容 核型分析 38 39 5 先天性甲状腺功能减低症 低代谢症群多系统受累T3 T4 TSH测定 40 6 骨骼发育障碍性疾病 软骨发育不良 有特殊体态和外貌 7 其他内分泌代谢性疾病 CAH MPS GSD 性早熟 41 临床上凡身高位于同龄儿第三百分位数以下 身体比例正常 智力正常 不伴有其它明显器质性病变小儿 可作 生长激素分泌功能试验生理性试验 可疑患儿的筛查药物刺激试验 确诊 42 治疗 治疗目的使患儿达到正常 或至少正常低值成年身高 若不进行治疗 这些患儿的矮小身材将对其工作 学习 婚姻 生活及心理等方面带来诸多不良影响 43 基因重组人生长激素 rhGH 采用r hGH进行替代治疗 剂量0 1U kg d 0 15U kg d 每晚睡前0 5 1小时皮下注射 开始治疗年龄宜早 可4 5岁 疗程视患儿身高距其正常身高的差及就诊年龄而异 应持续到骨骺融合时 以3个月为一个观察疗程 44 副作用 1局部红肿2产生抗体3颅高压 视乳头水肿4股骨头骺部滑出 坏死少见 45 生长激素的安全性 生长激素是体内唯一使骨骼线性生长的激素 是美国FDA批准的治疗儿童矮小的唯一有效药品 欧洲小儿内分泌学会经过30年大量的临床观察 于1993年正式宣布rhGH在应用于常规替代治疗中具有非常良好的安全性 基因重组生长素与人垂体分泌的生长激素结构完全相同 且目前改良后的分泌型技术生产的基因重组人生长素是具有高质量及高纯度的 所以