电离辐射的诱发恶肿瘤效应PPT课件.ppt

电离辐射的诱发恶性肿瘤效应 1 继发性恶性肿瘤和放射相关癌的发生RIC研究的困难RIC的生物学基础RIC的遗传学背景RIC的相关因素电离辐射诱发的癌肿电离辐射诱发的肉瘤辐射致癌危险性的对策 2 SMNsecondmalignantneoplasmRICradiation Inducedcarcinogenesisradiation inducedcancerStanford医学中心Boston联合治疗中心IA IIIAHD R C 15 20年追踪死于HD41 45 心血管疾病12 16 SMN26 29 3 流行病学证据临床证据照射后25年中 SMN的发生几率为2 6 12 1 乳腺癌放射治疗后对侧乳房RICRR3 0 5 8青春期女性HD MF RIC乳腺癌RR75肺非目的性照射后10年 同侧RIC肺癌RR8 115年 对侧RIC肺癌RR2 8Stanford1507例HD15年 SMN17 6 3 1 其中实体瘤SMN13 2 3 1 4 电离辐射是一种弱致癌性因素诱导发生SMN的潜伏期很长白血病4 9年皮肤癌25年头颈部癌20 25年甲状腺癌超过15年乳腺癌15年软组织肉瘤10 20年 RIC研究的困难 5 对较自然发生率稍高一些的RIC危险度推测的相对性生存状态中同时存在的其他致癌因素使RIC长期观测复杂化患者基因型可能存在的先天遗传学缺陷和疗后机体免疫状态不同程度的改变成为RIC研究的重要背景 6 肿瘤患者生理 病理状态中同时存在的其他异常和合并症可能掩盖了SMN的表现 影响RIC危险度的宿主及物理因素很多 但所知不多 回顾性研究普遍存在有方法学上的缺欠 结论相对纷纭 7 RIC的生物学基础 RIC的发生是一个多因素 多步骤的复杂转化过程功能表现性突变 gainoffunction mutation功能丧失性突变 lossoffunction mutationRIC机制主要是抑制子的失能 8 电离辐射可能通过LOH而成为RIC的促发因素LOH提示癌症发生的一种区域易感性放射诱发LOHwtp53乳腺上皮细胞 照射2Gy 次 15次p53表达 DNA序列检验等位基因丧失LOH细胞发生恶性转化移植上述细胞于小鼠 100 诱发肿瘤 9 RIC机制可理解为低几率诱导转化效应和高几率细胞杀灭效应复合的结果C3H 10T1 2细胞 1 5Gy照射剂量的分割和延时 导致转化的几率的上升 10 RIC的遗传学背景 某种意义上来说 基因型的遗传学缺陷与RIC的发生有更重要的相关性遗传学缺陷导致肿瘤高危发生的易感性PIDS恶性肿瘤几率15 25 AIDS16000例肾移植患者资料NHL32倍肝胆癌30 4倍膀胱癌5 5倍宫颈癌4 7倍肺癌2 4倍 11 Kinlen报告肾移植NHLRR58 6 尤CNS 鳞癌23恶性黑色素瘤8基底细胞癌1 2 12 遗传学缺陷导致SMN发生率的上升美国多所医疗中心视网膜母细胞瘤 RB SMN5年累积发生率非遗传型RB5 0 3 0 遗传型RB51 0 6 2 曾放射治疗者58 3 8 9 未放射治疗者26 5 10 7 13 Hawkins报告儿童肿瘤放射治疗后存活者累积骨肉瘤的发生率遗传型RB患儿7 2 非RB儿童肿瘤0 5 9170例儿童肿瘤治疗后存活20年累积骨SMN发生率2 8 RB患儿14 1 Ewing肉瘤22 1 14 遗传易感性基因致体细胞突变隐性癌症基因乳腺癌BRCA 1BRCA 2结肠癌MSH 1MSH 2APCDCC恶性黑色素瘤CDK 2肾细胞癌RCC 15 肿瘤相关基因遗传缺陷的沿续传递乳腺癌家族携带突变BRCA 1 定位17q21 70岁时乳腺癌累积危险度85 遗传型RB 40 常染色体隐性遗传 携带RB基因 定位13q14 1 缺失或突变Wilms瘤儿童 携带有11p13 WT1 和11p15基因突变Li报告疗后20年累积SMN几率6 6 Breslow报告15年后累积SMN发生率1 6 16 RIC的相关因素 Fry推测每照射一个cGy剂量可能使RIC的危险度上升0 024 0 05潜在发生RIC危险的相关因素宿主因素辐射物理因素同期暴露的其他致癌因素 17 宿主因素 年龄儿童或青少年肿瘤 成功治疗25年存活者累积SMN发生率为2 6 12 1 年龄因素的生物学含义 机体组织和器官需要顺应机体不同生理发育阶段的内分泌环境而进行增殖和分化 但也因此成为相应组织发生转化和癌变在不同阶段差异性的依据 18 RIC乳腺癌的RR随受到照射时年龄的上升而下降从青春期到30岁年龄段女性HD患者放射治疗后有最高RIC乳腺癌发生的危险性Bhatia报告483例 16岁女性HD RT Chemo SMN乳腺癌RR 10岁110 16岁6 7 19 Hancock 885例 15岁RR136 30岁RR0 7Aisenberg女性HD 19岁RR5620 29岁7 0 30岁0 9Swerdlow 2085例RIC乳腺癌RR2 5其中 25岁者14 4 20 性别RIC有相似的病理类型分布和危险度Parker头颈部照射后RIC的分布 59 为男性基因型已发生过一个癌症的患者有更高于普通人群再患同一种癌或另一恶性肿瘤的可能性Buiatti追踪19252例肺 胃 乳腺 结直肠癌患者 463例 2 4 发生了另一恶性肿瘤组织体积RIC最常见的组织型为软组织肉瘤 21 照射后时间的延续HD治疗后发生RIC乳腺癌的平均时间为15 4 20 年Hancock女性HD照射后 RIC乳腺癌追踪 15年RR2 0 15年RR13 6 22 宿主同时暴露于其他致癌因素HancockHD放射治疗RIC乳腺癌RR0 8加用MOPP化疗者RR6 3肺非目的性照射后10年RIC肺癌RR8 1其中吸烟者16 6不吸烟者6 7 23 放射物理因素 总照射剂量低LET射线低剂量水平相应于高危RIC随总剂量的增加 射线的杀灭效应趋于主导Boice41109例乳腺癌放射后4年对侧RIC乳腺癌几率2 7 照射量2GyRR1 544GyRR2 35 24 女性HD MF照射 RIC乳腺癌危险度Tinger报告 40GyRR2 6 40GyRR6 2Bhatia报告20 40Gy相对于 20GyRR5 9 25 照射的剂量方式低LET射线剂量的分割和延时 使RIC的危险度下降但很低剂量时 RIC诱导效应上升高LET射线剂量的分割和延时使RIC危险度上升 26 剂量率低LET射线NCRP辐射率由112cGy hr 降到1 75cGy hr RIC效应曲线的斜率逐步下降高LET射线剂量率效应不明显 27 剂量体积和剂量分布放射线质不同质射线与RIC效应相应的RBE尚未建立 28 电离辐射诱发的癌肿 几乎可致各种受照射组织发生转化几乎可诱导发生各种类型的肿瘤最常见的是结缔组织肉瘤上皮型以乳腺癌和肺癌常见RIC实体肿瘤的几率为RIC白血病的5倍RIC较同型自然发生的肿瘤具有更高的致死性 29 某些特征表现自然发生乳腺癌RIC乳腺癌位于中央区20 40 50 同期两侧罹病0 3 3 0 21 异期双侧罹病7 12 29 30 头颈部照射后RIC 潜伏期10 25年 照射剂量可以很低 2 6Gy Seydel1464例RIC几率1 6 Parker2151例SMN危险度2 5 年 1000人Boysen714例SMN几率11 3 相对危险度2 4Lawson喉部照射后 RIC几率10 脑组织照射后 常见RIC脑脊膜瘤和高分级星形细胞瘤 31 睾丸恶性肿瘤疗后追踪 可发生食道 肺 结直肠 膀胱等多种SMNGlanzmann报告 发生率5 5 Moller报告 危险度1 2 2 3其中白血病2 4软组织肉瘤3 0 32 骨髓受到低于失活剂量的照射可致恶性转化潜伏期 10年 10年后RR下降 15年回复常态Storm报告 放射相关ANLLRR3 5Curtis报告 放射相关ANLLRR2 4SMN白血病的发生 化疗是更强的诱发因素Swerdlow报告HD治疗相关白血病RR16 0其中仅接受放射治疗RR2 5 33 HD疗后SMN的发生 Swerdlow2846例 疗后15年SMN发生率 儿童9 成人11 12 RR其中结肠3 2肺3 8甲状腺9 4骨15 2Tucker1507例 疗后15年SMN发生率17 6 3 1 其中实体肿瘤13 2 3 1 白血病10年3 3 0 6 NHL15年1 6 0 7 34 乳腺癌治疗后对侧RIC乳腺癌的危险性 文献报告 RR3 0 5 8Lavey无转移乳腺癌疗后10年资料ARRRS407例8 74 2S C226例1 71 1S R140例3 32 1S R C308例1 40 5 35 电离辐射诱发的肉瘤 RASradiation associatedsarcomaRISradiation inducedsarcomaPRSpostradiationsarcomaRIS发生的年龄域很宽 3 81岁 RIS的发生率 一般报告 1 儿童肿瘤疗后25年SMN累积发生率12 其中接受过放射治疗者17 Storm19470例原位癌 24970例宫颈癌30年SMN几率64 年 10000人 RR1 9 36 照射范围内SMN 42 为肉瘤RIS常见组织型为高分级骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤 MFH 潜伏期Cahan1948年提出5年以上的判断标准Robinson1 2年Murray1 9年 最长50年KimRIS软组织肉瘤12 3 40 年RIS骨肉瘤11 4 27 年HuvosRIS骨肉瘤10 5 3 5 33 年 37 RIS的发生与照射剂量相关高量高危LESG报告9170例癌症 疗后2年RIS骨肉瘤0 7 其中 10GyRR0 6 60GyRR38 3Murray报告 RIS平均剂量48GyRIS的临床预后 明显为差 38 RIS诊断依据 RIS发生区域 于照射前病理学和 或影像学均无已存在肉瘤的证据RIS明确为与原治疗肿瘤不同的病理诊断RIS发生于5 等剂量线范围以内有相对为长 10 20年 的潜伏期 但不拒绝暂短潜伏期 2年 的可能 39 RIS危险性的对策总则 严格放射线的应用消除各种协同因素对于潜在SMN的长期存活者进行适宜的医疗监视 40 HD治疗后RIC乳腺癌的监视 乳房自我检查的意义积极的影像学检查和必要的活检HD治疗后8年 每6个月一次的体检 每年一次影像学检查 或25岁时拍摄乳腺基线片 每6个月一次的体检 每2 3年一次影像检查 40岁以后每年一次 41 化学预防的尝试 成熟期前诱导闭经状态Tamoxifen RaloxifeneHD治疗期间实施卵巢激素阻断口服避孕药物LHRH GnRH 42 阴影问题 的普遍存在 化疗药物有更强的SMN潜在危险乳腺癌根治术后 局部结构的淋巴水肿是诱发血管肉瘤的原因膀胱外翻症 实施输尿管乙状结肠吻合术 致吻合位置结肠腺癌潜伏期22年几率9 9 1000自然发生率9