（材料学专业论文）医用Felt3gtOlt4gt纳米颗粒及其聚氨酯复合膜的制备与性能表征.pdf

哈尔滨工程大学硕士学位论文 摘要 本文采用湿化学法的三种不同工艺制备了磁性f e 3 0 。纳米颗粒，并且通 过直接掺杂和利用乙醇作分散剂两种工艺合成了f e 3 0 4 纳米颗粒聚氨酯薄 膜。采用x 射线衍射( x r d ) 、透射电子显微镜( t e m ) 和振动样品磁强计r v s m ) 测试方法系统的研究了f e 3 0 4 纳米颗粒的物相、尺寸与形貌和磁学性能；采 用傅立叶红外光谱( f t i r ) 、原子力显微镜( a r m ) 技术研究了f e 3 0 4 纳米颗粒 聚氨酯薄膜的组织结构与表面形貌特征，通过拉伸试验和血小板黏附试验研 究了f e 3 0 4 纳米颗粒，聚氨酯薄膜的力学性能和血液相容性。 研究结果表明，共沉淀法、水浴沉淀法和部分还原沉淀法均可制备出单 一成分的f e 3 0 4 纳米颗粒，粒径均可达1 0 r i m 以下，尺寸分布均匀，分散性 好，呈立方体形状。磁学性能测试结果表明，f e 3 0 4 纳米颗粒饱和磁化强度较 高，并且随纳米颗粒粒径减小，磁性能下降。 傅立叶红外光谱研究结果表明，f e 3 0 4 纳米颗粒聚氨酯薄膜中纳米颗粒 与聚氨酯基体间为物理作用相互结合，无化学键形成，使得复合薄膜能够保 持f e 3 0 4 纳米颗粒的磁性能，具有磁性。 原子力显微镜研究结果表明掺杂了f e 3 0 4 纳米颗粒的复合薄膜的表面粗 糙度随纳米颗粒量的增加而增大，1 与5 纳米颗粒含量的f e 3 0 4 纳米颗粒 聚氨酯薄膜表面粗糙度能够很好的符合生物医用材料的要求，适于应用为血 管支架涂层。 拉伸曲线表明，f e 3 0 4 纳米颗粒聚氨酯薄膜的弹性虽然因为纳米颗粒的 掺杂而有所降低，但其仍远远大于支架材料本身的弹性。而f e 3 0 t 纳米颗粒 聚氨酯薄膜的强度并不是简单的随纳米颗粒量的增加而增大，1 与1 0 纳米 颗粒含量的复合薄膜的拉伸强度优于5 纳米颗粒含量的薄膜。 血小板黏附实验结果表明，与纯的聚氨酯膜相比，聚氨酯复合薄膜的血 小板黏附数量和激活程度只有很小程度的增加，说明f e 3 0 。纳米颗粒，聚氨酯 薄膜的血液相容性很好。 关键词：f e 3 0 4 纳米颗粒：f e 3 0 4 纳米颗粒聚氨酯薄膜；血液相容性 哈尔滨工程大学硕士学位论文 a b s t r a c t t h r e ed i f f e r e n tp r o c e s s e sb a s e do nw b tc h e m i c a lr o u t e sh a v eb e e nu s e dt o p r e p a r em a g n e t i t en a n a o p a r t i c l e s ( f e 3 0 4n p s ) ，a n df e 3 0 4n p s p o l y u r e t h a n e c o m p o s i t ef i l mh a sb e e ns y n t h e s i z e db yd o p i n gf e 3 0 4n p sd i r e c t l ya n dm i x i n g f e 3 0 4n p sw h i c hw e r ed i s p e r s e di ne t h a n o li np u n l ep h a s ec o m p o s i t i o n s i z e d i s t r i b u t i o na n dm o r p h o l o g y , m a g n e t i cp r o p e r t yo ft h em a g n e t i t en a n a o p a r t i c l e s h a v e b e e n i n v e s t i g a t e db yx r a yd i f f r a c t i o n ( x r d ) ，t r a n s m i s s i o ne l e c t r o n m i c r o s c o p e ( t e m ) a n dv i b r a t i n gs a m p l em a g n e t o m e t e r s m ) t h es t r u c t u r e ， s u r f a c e m o r p h o l o g y , m e c h a n i c a lp r o p e r t y , h e m o c o m p a t i b i l i t y o f f e 3 0 4 n p s p o l y u r e t h a n ec o m p o s i t ef i l mh a v eb e e ns t u d i e db yf o u r i e rt r a n s f o r mi n f r a r e d ( f t i r ) ，a t o m i cf o r c em i c r o s c o p y ( h f m ) ，t e n s i l et e s t sa n dp l a t e l e ta d h e s i o nt e s t s t h ee x p e r i m e n t a lr e s u l t ss h o wt h a tp h a s e - p u r ef e 3 0 4n p sc a nb eo b t a i n e db y t h ec o - p r e c i p i t a t i o np r o c e s s ，w a t e rb a t hp r e c i p i t a t i o np r o c e s sa n dp a r t i a lr e d u c t i o n p r e c i p i t a t i o np r o c e s s t h ea v e r a g ed i a m e t e ro ft h ec u b i cf e 3 0 4n p si sb e l o w 10 n mw i t hg o o ds i z ed i s t r i b u t i o na n dd i s p e r s i b i l i t y t h ev s mr e s u l t ss h o wt h a t t h es a t u r a t i o nm a g n e t i z a t i o no ft h es y n t h e s i z e dn a n o p a r t i c l e sw a sr e l a t i v e l yh i g h a n dt h em a g n e t i cp r o p e r t yo f e 3 0 4n p sb e c o m e sw e a kw i t ht h es i z ed e c r e a s i n g f t i rr e s u l t si n d i c a t et h a tt h e r ei sn oc h e m i c a lb o n db e t w e e nf e 3 0 4n p sa n d p ui nt h ec o m p o s i t ef i l m ，w h i c hc o u l dm a i n t a i nm a g n e t i t ep a r t i c l e s m a g n e t i c p r o p e r t yd u et ot h ep h y s i c a li n t e r a c t i o nb e t w e e nt h e m a f mr e s u l t ss h o wt h a tt h er o o t - m e a n s q u a r er o u g h n e s s ( r m s ) o ft h e c o m p o s i t ef i l r ni n c r e a s e sb e c a u s eo ft h ea d d i t i o no ff e 3 0 4n p s a n dr m sv a l u e b e c o m el a r g e rw i t ht h ea m o u n to ff e 3 0 4n p si n c r e a s e i tc o u l dm e e tt h er e q u i r m e n t a sc a r d i o v a s c u l a rs t e n t s c o a t i n gw h e nt h ea m o u n to f f e 3 0 4n p si sl a n d5 t e n s i l et e s t ss h o wt h a tt h et e n s i l ee l a s t i c i t yo ft h ec o m p o s i t ef i l mi ss t i l lf a r b e r e rt h a nt h em a t e r i a l so fs t e n t sa l t h o u g hi td e c r e a s e sw i t ht h ea d d i t i o no ff e 3 0 d n p s f o rt h et e n s i l es t r e n g t ho ft h ec o m p o s i t ef i l m ，i t sb e t t e rw h e nt h ea m o u n to f f e 3 0 4n p si nf i l mi s1 a n d1 0 t h a n5 哈尔滨工程大学硕士学位论文 p l a t e l e ta d h e s i o nt e s t sa r ea d o p t e dt oa n a l y z et l l eh e m o c o m p a t i b i l i t yo ft h e c o m p o s i t ef i l m c o m p a r e dw i t hp u r ep uf i l m ，t h ea m o u n ta n da c t i v a t e ds t a t eo f t h ec o m p o s i t ef i l mi n c r e a s eal i t t l ew i t ht h ea d d i t i o no ff e 3 0 4n p s ，w h i c h i n d i c a t e se x c e l l e n th e m o e o m p a t i b i l i t yo f t h ec o m p o s i t ef i l m k e y w o r d s ：m a g n e t i t en a n a o p a r t i c t e s ；f e 3 0 4n p s p o l y u r e t h a n ec o m p o s i t ef i l m ； h e m o c o m p a t i b i l i t y 哈尔滨工程大学 学位论文原创性声明 本人郑重声明：本论文的所有工作，是在导师的指导 下，由作者本人独立完成的。有关观点、方法、数据和文 献的引用已在文中指出，并与参考文献相对应。除文中已 注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已 经公开发表的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个 人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到 本声明的法律结果由本人承担。 作者( 签字) ： 日期：力年) ，月t p n 哈尔滨工程大学硕士学位论文 1 1 课题背景 第1 章绪论 自从1 9 7 7 年a n d r e a sg r u n t z i g 成功地实施第一例球囊血管成形术 以来，p t c a 就迅速发展成为一项具有重要意义的生物工程技术。支 架技术的发展与应用使血管类疾病的治疗发生了根本性的变革。 但是支架的植入并不能改善由于p t c a 和施放支架过程给局部血 管内膜造成的损伤，反而刺激血管内膜组织增生及平滑肌细胞增生而 导致再狭窄。目前冠状支架内的再狭窄发生率为2 0 左右，而颅内血 管支架内的再狭窄高达4 0 。 目前国际上在支架功能化方面的研究主要集中在通过高分子聚合 物类生物材料包埋支架，并携载药物治疗剂或载体治疗基因领域。药 物治疗剂和载体治疗基因，通过抑制血管平滑肌细胞( v s m c ) 的过度增 殖，或者促进血管内细胞的生长，或者阻止血管平滑肌细胞的迁移， 或者抑制血管平滑肌细胞外基质过度增生，达到防止血管再狭窄的目 的。在有选择性的病变中药物涂层支架的再狭窄率可达1 0 以下。 药物涂层支架的问题在于，药物涂层厚度受几何因素和粘附力等 因素的限制，不可能太厚，因此载药量就不会很大，所以药物涂层支 架只能在短期内通过主动或被动的方式抑制内皮组织及平滑肌细胞增 生，不能长期有效地抑制再狭窄。一旦药物释放完毕，支架变成裸支 架，就会出现后期再狭窄，成为血管内支架的主要问题和弱点，制约 了支架的长期成功率，亟待解决。 1 2 生物医用磁性纳米颗粒 磁性纳米颗粒兼备磁性和纳米尺寸两方面的优势，具有优于大块 材料或大块材料没有的独特性能，如超顺磁性、磁量子隧道效应【2 l 哈尔滨工程大学硕士学位论文 等。磁性纳米颗粒在生物医学上用于疾病诊断已经得到广泛认可，但 在疾病的治疗方面的应用正在积极的研究中1 3 。用于生物医学的磁性 纳米颗粒首先应满足一些基本要求：( 1 ) 无毒性；( 2 ) 在生物环境中足 够的化学稳定性；( 3 ) 在血液中合适的循环时间：( 4 ) 生物降解产物无 害。另外，对其磁学性能也有一定的要求：( 1 ) 具有高磁化率，使材 料的磁性较强吲，一般为铁磁性纳米颗粒：( 2 ) 颗粒尺寸为6 - 1 5 n m t 6 】 ( 当颗粒直径小于1 5 n m 时，就变为单磁畴磁体而具有超顺磁性并且饱 和磁化强度很高【7 1 ) ；( 3 ) 具备超顺磁性嘲等。 纳米颗粒不仅可以通过制备方法控制合成条件，达到上述要求， 而且还可以通过表面改性来满足。目前纳米颗粒一般都要经过表面改 性，使其广泛应用于多个领域，如磁流体州、彩色成像【l o 】、磁记录材 料【“1 以及生物医学 1 2 1 1 3 1 。 1 2 1 磁性纳米颗粒的制备 磁性纳米颗粒的制备技术已经日趋成熟，可以控制颗粒尺寸大小 与分布、成份组成，甚至性能。磁性纳米颗粒可用物理方法制各，如 气相沉积法与电子束平版印刷术等 1 4 , 1 5 】，但这两种方法都不能很容易 的控制尺寸1 7 1 。大多数纳米颗粒通过化学方法制备。 表1 1 列出了一些较常用的纳米颗粒制备方法、特征及其优缺点。 化学方法中最常用的是化学共沉淀法，f e 3 0 4 磁性纳米颗粒多用 此法制备。但此法制出的纳米颗粒容易团聚，而且含有杂质，纯度不 高。 溶胶凝胶法也是目前应用较多的方法之一，它制备的纳米颗粒粒 径小，尺寸分布均匀，能够控制颗粒形貌，可制备混合纳米颗粒。但 成本较高，工艺周期长，颗粒表面容易携带凝胶基体组织的成分。 微乳剂法是一种简便的制备方法，无需高温长期等条件，纳米颗 粒粒径分布较窄，性能一致。但颗粒表面附着的活性剂难以除去，产 量较少。 p o l y o l 法则是一种很有前景的制各粒径均匀、性能优良的纳米颗 2 哈尔滨工程大学硕士学位论文 表1 1 纳米磁性颗粒常用制各方法及特点说明 制各 基本原理 合成 平均 颗粒 尺寸磁性能文献 方法颗粒形貌 ( n m ) f e ”、 f e 2 + 的混合溶液 共沉 中加入碱，使其p h 值上 2 0 - 5 0 升，伴随机械搅拌沉淀 3 - f e 2 0 3 3 2 0 球形 e m u g 【2 ， 淀法f e 3 0 4 超顺 1 6 。 出纳米颗粒。 2 0 】 2 十3 十 磁性 f e+ 2 f e + 8 0 h 。f e 3 0 4 + 4 h 2 0 有机或无机铁盐在有机 溶胶介质中进行水解、缩聚 1 0 - - 4 0 凝胶反应，使溶液经溶胶得 t - f e 2 0 3 4 n 5 0 球形 e m u g 【2 1 - 法 到凝胶，凝胶经加热( 冷 f e 3 0 4 超顺 2 4 】 磁性 冻) 干燥、煅烧得到颗粒 水油( w o ) 微乳剂系统 中，水合相微滴截流在 微乳 连续油相中的表面活性立方 3 0 剂分子里。稳定的表面 t f e 2 0 3 4 n 1 5 体或 e m u g 【2 5 - 剂法 f e 3 0 4超顺 2 8 活性剂分子的微孔( 大球形 磁性 约为1 0 n m ) 限制了颗粒 的形核、长大与团聚。 根据金属前驱体在液体 p o l y o l 多羟基化合物中溶解度 y - f e 2 0 3 类球 h o c 的变化，当搅拌或加热 c o f e 2 0 4 5 - 形或 5 3 0 0 e 【2 9 法f e c o1 0 0 超顺 3 3 】 溶液到某一温度( 沸点) f e n i 球形 磁性 时，沉淀纳米颗粒。 将本体溶液通过喷雾喷 高温入反应室，浮质小液滴 分解在反应室中经溶剂蒸发 t - f e 2 0 3 4 - 2 0 超顺 【3 4 ， 法 溶质浓缩，高温下千燥 f e 3 0 4磁性3 5 】 和热分解沉淀纳米颗粒 电弧 熔化 通过电弧对块体材料激n i1 0 - 球形 l o o o e 【3 6 ， 发得到纳米颗粒 g d c5 0 t 。= 2 9 8 3 7 】 法 k 机械 将c u 粉与n i 粉按配比混 4 6 4 化合 合球磨两小时，无氧高 c u n i 3 0 0 - 球形7 超 【3 8 ， 温下保温3 小时。在湿环 4 0 0 3 9 】 金法 顺磁性 境下进一步研磨3 ，7 天 3 哈尔滨工程大学硕士学位论文 粒的方法。这种方法近年来发展应用于合成铁基合金纳米颗粒。在此 过程中，多羟基化合物液体( p o l y 0 1 ) 起到金属前驱体的溶剂、还原剂的 作用，有时也作金属阳离子的络合剂。此过程中形核与长大两个阶段 完全分开，所以获得的纳米颗粒形貌完好、尺寸均匀且无团聚【8 】。 高温分解法和电弧熔化法的工艺要求较高，需要高温和电弧放电， 对于某些磁性纳米颗粒比较合适。制出的纳米颗粒纯度高，分散性好， 粒径大小、尺寸分布可控。而且电弧熔化法可用于纯金属磁性纳米颗 粒的制备。 机械合金化法是一种物理制各方法，这种方法可制备合金磁性纳 米颗粒，颗粒尺寸较大，但分布较好，能观察到超顺磁性，可控制居 里温度等性能，因此可用于开发新型磁性纳米医用材料。 此外还有其他一些制备纳米颗粒的方法，或是多种方法的结合或 是上述方法的改进，还有一些较为特殊的方法。g r a i n n e 等【4 0 】将溶胶， 凝胶法和超声技术结合在一起，以一种新的二价铁醇盐为前驱体分别 制各1 9 2 r i m 的f e 3 0 4 和9 2 r i m 的棕色针状y f e 2 0 3 纳米颗粒。h a i k 等1 利用非溶剂媒一温度控制一诱导结晶伴随超声波作用的方法制备 磁性纳米颗粒，这种方法高效、简单，制得的颗粒有球形和椭球形两 种形状，粒径尺寸在5 0 5 0 0 n m ，且能观察到超顺磁性。a l i v i s a t o s 等f 4 2 】 采用一种非水解单前驱体方法制备金属氧化物纳米颗粒，如y f e 2 0 3 。 而o e d a n k e n 等【4 3 】利用金属有机物前驱体( 如f e ( c o ) 5 和f e ( i i ) 的醋酸 盐等1 通过声化学方法制备f e 3 0 4 纳米颗粒。 1 2 2 磁性纳米颗粒的生物医用 磁性纳米颗粒在生物医学领域的广泛应用归因于：( 1 ) 纳米颗粒的 尺寸使它与生物体单元大小相近，具有可比性。并且经表面改性后的 颗粒能与生物体结合或发生反应。( 2 ) 磁性纳米颗粒可在生物体内通 过外加磁场进行体外操作。( 3 ) 磁性纳米颗粒与外加磁场之间能够相互 作用，如被加热到一定温度 1 2 1 。 目前磁性纳米颗粒较为成熟，发展较快的生物医用主要是：( 1 ) 磁 4 哈尔滨工程大学硕士学位论文 靶向制剂( 2 ) 细胞分离( 3 ) 肿瘤细胞的过热治疗( 4 ) m r i 树度增强 剂。 1 2 。2 。1 磁靶向制剂 磁靶向给药系统( m t d d s ) 由药物、磁性纳米颗粒及骨架材料组 成，在外磁场作用下通过口服给药或直接注射等途径有选择的到达并 停留在病变区，药物释放作用于病变细胞，而对正常组织无影响或影 响较小。一般当磁性颗粒的直径为1 0 3 0 r i m 时，靶向定位作用较好。 z i m m e r m a n n 等1 4 4 1 9 8 0 年报道了将大约1 0 n m 的磁性纳米颗粒用 于药物输送。g a r h e n g 等【4 5 】利用热疗促进纳米颗粒的肿瘤靶向药物输 送。a l e x i o u 等1 报道了f e 3 0 4 纳米颗粒经淀粉表面改性后与抗肿瘤药 物m e t o x a n t r o n e ( m t x ) 结合，制成磁流体，通过动脉注射注入到有己 长大的v x - 2 鳞状细胞癌片断的兔子体内，在肿瘤区旌加外磁场，一段 时间后发现肿瘤得到完全、永久性的缓解，而没有任何毒副作用。 1 2 2 2 细胞分离 细胞分离是磁性颗粒与高分子复合微球作为不溶性载体，在其表 面接枝具有生物活性的吸附剂或其他配位体等活性物质，利用它们与 特定细胞的特异性结合，在外加磁场作用下将细胞分离、分类并研究。 利用铁磁性顺磁性物质标识细胞，可以通过m r i 探测出来。一般 细胞标识方法有两种，一种是将纳米颗粒固定在细胞上：另一种是通 过液相的细胞摄入将具有生物相容性的纳米颗粒细胞内在化【1 2 】。 f r i e d l 等人【”1 利用p o l y c l o n a la n t i 1 a b 抗体改性的磁性微球成功地 对人体c d 4 、c d 8 、c d l 9 、c d 3 4 等细胞进行了分离，分离效率达9 9 9 以上。h i l g e r 等1 48 】将尺寸约为6 5 n m 的、涂覆葡聚糖的y f e 2 0 3 纳米 颗粒与白鼠的内皮细胞结合，进行标识。并分析了细胞标识的效率。 g u p t a 等【4 郫观察了用乳铁传递蛋白和血浆铜蓝蛋白修饰的尺寸小于 2 0 n m 的立方体超顺磁性纳米颗粒与人皮肤纤维原细胞的相互作用方 式及特点，发现裸纳米颗粒由于胞吞而被摄入到细胞内，导致细胞壁 5 哈尔滨工程大学硕士学位论文 破裂和细胞骨架解体。而经蛋白质修饰的纳米颗粒没有发生胞吞现象， 而是附着于细胞壁成为细胞受纳体。 1 2 2 3 肿瘤细胞的过热治疗 过热治疗是基于磁热物理作用治疗肿瘤和癌症的一种模式，能避 免化疗与放疗的副作用。基本过程是将磁流体直接注入病灶区，在夕 加高频交变磁场的作用下，产生磁滞热效应，导致病灶区局部温度升 高，当升至4 2 。c 以上时，就能破坏癌细胞，抑制其生长并使其凋亡， 达到治疗癌症的目的。 m o r o z 等【5 0 1 根据治疗方式的不同将热疗分为动脉栓塞热疗，直接 注射热疗，细胞内热疗和间隙植入热疗等几类。而h i l g e r t 4 】则根据温 度范围将磁性纳米颗粒的热疗应用分为两类，一类是过热作用，即加 热到4 2 中等温度时热疗i 它需要与其他的治疗手段( 通常是放疗或 化疗) 相结合才能使肿瘤细胞最终凋亡。另一类是热消融作用 ( t h e r m o a b l a t i o n ) ，其加热温度在4 2 以上，旨在通过热力破坏所有的 恶性细胞。 选择参量是磁性纳米颗粒用于热疗的关键，基本参量有 4 1 ：( 1 1 合 适的磁性纳米颗粒；( 2 ) 外加磁场的相关参量；( 3 ) 治疗过程中的参量。 具体地说是纳米颗粒的磁性能、外加磁场的强度和频率及加热时间， 产生热量用比吸收率( s a r ) 来表征。表1 2 简单列出了热疗相关参量。 虽然目前认为最适宜的用于热疗的磁性纳米颗粒是f e 3 0 。、y f e 2 0 3 颗粒【4 1 ，但c h a t t e r j e e 等【3 8 1 通过化学方法合成的c u n i 合金纳米 颗粒具有超顺磁性，其饱和磁感应强度为4 5 e m u g m ，经p e g 改性后 居里温度下降到4 7 5 7 ，是最适宜热疗的居里温度区间。 磁流体热疗已经在实验室和动物实验中取得了较大进展，但对人 体的安全来说还需要进行大量临床实验确定各个参量对人体毫无危 害。a t k i n s o n 等【”1 得出的结论外加电磁场的参量h f 3 5 0 36 5k4 0 0 无 液体琼脂 - 5 1 固体琼脂 9 3 f e 3 0 4 5 01 24 7 k1 0 0 无去离子水4 1 【5 1 】 脂肪 f e 3 0 4 l oo1 1 8 动物体内 4 2 5 3 膜 下注入到田鼠的骨肉瘤区域内，然后将田鼠麻醉后置于磁场线圈内， 使肿瘤区位于线圈中心，f _ 1 1 8 k h z ，t = 3 0 r a i n ，一共进行三次，每次 间隔2 4 6 时。结果显示，首先热疗对正常组织没有损害，直肠内温度 为3 7 3 9 ，而骨肉瘤在加热1 0 m i n 后就升到4 2 。其次，观察热疗1 2 天后的田鼠，发现田鼠体内的肿瘤体积只有初始时的1 1 0 0 0 。三个月 后没有再次发现肿瘤。因此得出结论这种热疗方法适合骨肉瘤的治疗。 1 2 2 4m r i 的衬度增强剂 应用于临床m r i 的磁性纳米颗粒主要是超顺磁性纳米铁氧体颗 粒( 3 0 1 0 0 0 n m ) 和超小超顺磁性纳米铁氧体颗粒( 3 0 5 0 n m ) 。s p i o 除了 对t 2 的弛豫作用，对t l 也有显著的弛豫作用。其物理特性为在足够 的浓度时，弛豫作用不受磁化率影响，提高重t 1 加权图像信号强度， 7 哈尔滨工程大学硕士学位论文 同时其血浆半衰期明显延长。 k i m 等【4 8 1 利用经p o l y o x y e t h y l e n e o l e y le t h e r 改性的f e 3 0 4 纳米颗 粒( 6 n m ) 作为m r i 的诊断示踪物，并由白鼠动物实验证明了f e 3 0 4 纳 米颗粒在白鼠脑中作m r i 衬度增强剂的可行性。 1 2 2 5 其他生物应用 磁性纳米颗粒在生物医学领域其他方面还有许多应用，如固定化 酶，磁控血管内磁性微球栓塞，亲和提纯，d n a 技术等等。 1 3 生物医用聚氨酯 聚氨酯在工业上应用已非常广泛，可制成各种塑料、弹性体、纤 维、涂料和粘合剂1 5 4 。目前，生物医用高分子材料的研究和开发已成 为推动现代医学进步和提高临床水平的重要领域。作为和人体血液环 境相接触的血液相容性材料始终是研究的焦点。自五六十年代发现聚 氨酯不但具有良好的物理性能和机械性能，而且具有优良的血液相容 性和生理惰性，是被研究最广的抗凝血医用高分子材料之一【5 ”。 1 3 1 聚氨酯的结构与性能 聚氨酯( p u ) 是含有氨基甲酸酯基团的高分子聚合物，这种由橡胶 状的软链段( 由多醇组成) 和半结晶的硬链段( 由二异氰酸酯等组成) 组 成的结构，即刚一柔性链段，属热力学不相容体系，可引起微相分离，这 一微相分离的大小约在1 0 n m 左右，其微相表面结构与生物膜极为相 似，由于存在着不同表面自由能分布状态，改进了材料对血清蛋白的 吸附力，即抑制了血小板的黏附，减少了血栓的形成，所以聚氨酯具有 很好的组织相容性和血液相容性，加上p u 的优异机械强度，耐挠屈性 且分子设计自由度大( 可根据需要设计不同组成构造的聚氨酯) ，即使 不使用增塑剂也容易使之具有多种不同性能，因此聚氨酯作为医用材 料很早以前就受到人们的重视】。 聚氨酯弹性体之所以能广泛应用于生物医学领域，与它所具备的 8 哈尔滨工程大学硕士学位论文 优异性能是分不开的。其主要性能有：( 1 ) 优良的凝血性能；( 2 ) 毒性 实验结果符合医用要求：( 3 ) 临床应用中生物相容性好，无致畸变作用， 无过敏反应，可解决天然乳胶医用制品固有的“蛋白质过敏”和“致癌 物亚硝氨析出”两大难题，从而成为很多天然乳胶医用制品的换代材 料：( 4 ) 具有优良的韧性和弹性，加工性能好，加工方式多样，是制作各 种医用弹性体制品的首选材料；( 5 ) 具有优异的耐磨性、软触感、耐湿 性、耐多种化学药品性能：( 6 ) 能采用通常的方法灭菌，暴露在r 射线 下性能不变。 由于聚氨酯具有良好的生物相容性和抗血栓性，因此，可生物降解 聚氨酯在生物医学领域具有巨大的发展潜力田】。 1 3 2 聚氨酯的生物医用 分子链中硬段与软段上有微相结构的嵌段型聚氨酯( s p u ) 具有良 好的力学性能、生物稳定性及抗凝血性，1 9 6 7 年，b o r e t o r 和p i e t r c e 等首次成功地将这类嵌段聚醚聚氨酯弹性体植入狗体内。此后，人们 研究开发了大量的嵌段聚氨酯生物医用材料，并形成了系列具有实 用价值的商品化聚氨酯生物医用材料( 见表l 3 ) 。 近4 0 年来，人们对嵌段聚氨酯进行了各种改良、修饰，并在此 基础上发展，形成了多种类型的抗凝血聚氨酯材料。如今，聚氨酯材 料已被广泛应用到制造体内夕 各种器官，以及用于介入及其他手术中 的各种导管及医用材料的表面涂层【5 5 ，”1 。 1 3 2 1 人工心脏辅助装置 人工心脏及心脏辅助装置对材料的性能要求是多方面的：( 1 ) 不引 起血栓；( 2 ) 不破坏血液细胞成份；( 3 ) 不改变血浆蛋白，不破坏生物 酶：( 4 ) 不释放电解质；( 5 ) 不引起有害的免疫反应；( 6 ) 不损害邻近组 织，不致癌；( 7 ) 不产生毒素与变态反应：( 8 ) 优异的耐屈挠性。临床 实践证明，聚氨酯弹性体在血液相容性、生物耐久性等方面均优于天然 橡胶、硅橡胶、a 2 烯烃橡胶，成为国内外研制人工心脏及其辅助装置 9 哈尔滨工程大学硕士学位论文 的首选材料。 国内外主要研制单位有美国犹他大学( 浇注型聚氨酯心室) 、广州 中山医学院( 聚醚型聚氨酯弹性体一反搏、助搏气囊) 、成都科技大学( 反 搏气囊、血管、血泵等) ，这些产品都已获得成功， 表1 3 实用化的医学聚氨酯产品 名称生产公司组成 b i o m e re t h i c o n m d i i p t m g e n 或h 2 0 p e l l e t h a n e u p j o h nc h e mm d i p t m g 1 ，4 - b d a n g i o f l e x a b i o m e d m d i p t m g 1 ，4 - b d t c c o f l e xt h e r m e d i c s h m d i p t m g 1 ，4 一b d t m 东洋纺 m d i p t m g 1 2 - p n 聚氨酯一聚硅氧烷共聚物，杂化 c a r d i o t h a n ek o n t r o n 聚氨酯 在已知的聚氨酯中掺混硅氧烷 b p s 2 1 5t h o r a t e c 成分，l y c r a 为主要材料 p a w p u l - 3 + a m e o e n k a 实验用产品，以l y e r a 为主要材料 杂化聚氨酯，与c a r d i o t h a n e 5 1 r i m p l a s t p e t r a c h 系统 属同类产品 t o y o b o 实验用产品 注：m d i 4 ，4 - 二苯基甲烷二异氰酸酯；h m d i ：4 ，4 - 二环己基甲烷二异氰酸 酯；p t m g 聚t - - 醇：e n ：乙二胺；1 ，4 - b d ；1 ，4 - 丁二醇；1 - 2 一p n ：1 ，2 - 丙 二胺；l y c r a ：商品名，聚醚型聚氨酯，适合制造与血液接融的生物医学植入体 1 3 2 2 医用导管 t p u ( 热塑性聚氨酯) 具有优异的机械强度、柔韧性、耐磨性以及 生物相容性，可用作各种医用导管材料，如输液管、导液管、导尿管等。 胃镜软管是光学纤维胃镜的重要配件之一，要求其具有足够的柔 1 0 哈尔滨工程大学硕士学位论文 软性、弹性、无毒；在制作工艺上要求管径均匀，无弯曲变形；要求 导管表面的光洁度高。采用t p u 制作的胃镜软管符合上述要求及其 医用要求，国外已普遍采用。聚氨酯气管套管质轻而富有弹性，临床 使用方便，病人活动自如且舒适，能防御放射线对人体的损害，有利 于治疗和诊断，可替代金属气管套管，是目前世界上较为先进的医疗 器械之一。 1 3 2 3 薄膜制品 t p u 能够通过溶液浇注成型或挤塑、吹塑成型制成薄而韧的薄膜。 这种薄膜具有较高的强度和弹性，良好的透气性、耐药品性、耐微生 物、耐辐射性能，可用于多种医疗卫生用途，如灼伤覆盖层、伤口包 扎材料、取代缝线的外科手术用拉伸薄膜、用于病人退烧的冷敷冰袋、 一次性给药软袋、填充液体的义乳、避孕套、医院床垫及床套等。t p u 薄膜能有效地作为阻隔细菌的屏障，用于医院病床罩垫能使病人的汗 易于挥发，手感舒适，能进行消毒处理。 另外，熊强等【5 9 】研究了t p u 膜用于介入疗法医用记忆合金支架高 分子覆膜及其加工方法。通过注射溶液成膜方法合成了支架内膜、外 膜和微孔膜。由此得到的覆膜的金属支架弹性良好，所成的微孔膜孔 隙率符合生物医用要求。 1 3 2 4 医用人造皮 弹性较好的聚氨酯泡沫可制作人造皮。其优点是透气性好，能促 使表皮加速生长，可防止伤口水分和无机盐的流失，以及阻止外界细 菌介入，防止感染。 1 3 2 5 移植腔管 第一个关于生物稳定聚氨酯的专利是c o v i t a 公司的聚碳酸酯型聚 氨酯( 商品名：c o r e t h a n e t m ) ，这种聚氨酯植入人体或动物体内达3 年 哈尔滨工程大学硕士学位论文 时间，完全通过了人工血管的性能测试。 秦雄等m ，叫根据理想化食管替代物的要求，设计出聚氨酯一胶原 蛋白壳聚糖复合人工食管，由医用聚氨酯制成直管状内管，外壁采用胶 原蛋白一壳聚糖多孔状海绵覆盖，并由动物实验证明聚氨酯一胶原蛋白 壳聚糖生物材料复合人工食管可用于食管置换重建手术，具有一定的 实用价值。 1 3 2 6 医用缝线”1 一些学者进行了生物降解型聚氨酯作为医用缝线的探讨。如a l o k 等【6 1 1 报道生物降解型聚氨酯具有良好的加工成型性，机械强度高，作 为手术后缝线力学强度好，但因降解较慢，因此至今未见其临床应用 报道。 1 3 2 7 其他生物医用 聚氨酯弹性材料在其他方面的应用包括人造软骨，它具有优异的 减震性能、生物相容性及弹性和低摩擦系数，类似于人类的软骨，可 用于制造肘部和腿部的人工骨或软骨。在人工肾、人工肺、人工肝脏 等方面，高分子分离膜( 聚氨酯弹性体分离膜) 已逐渐替代纤维素膜， 可将血液与渗析物分离开来。聚氨酯弹性体可用于制造假牙和修补假 牙，这种假牙的生物相容性很好。 目前，t p u 在医疗卫生领域的开发，正向生物工程、细胞工程、免 疫工程等方面迅速发展。从长远看，组织工程是生物医学工程领域一个 快速发展的新方向，这门交叉科学的核心是应用生物学和工程学的原 理和方法来发展具有生物活性的人工替代品，用以维持、恢复或提高人 体组织功能。因此，为了获得更长远的发展，必须对聚氨酯这种生物材 料进行改性，才能适应组织工程的发展。 1 2 哈尔滨工程大学硕士学位论文 1 4 血管支架的研究概况 1 4 1 血管支架的应用概况 目前广泛应用于临床的支架主要有不锈钢支架、钽支架和具有发 展潜力的t i n i 合金支架。支架实际上是为血管提供了支撑。作为血管 支架必须满足以下要求【6 3 】： ( 1 ) 优异的生物相容性：指支架抗血栓形成及自身抗腐蚀的能力； ( 2 ) 良好的弹性：对于极度屈曲、成角的血管，高弹性的支架易于 通过，而僵硬支架则容易导致血管穿孔等并发症； ( 3 ) 可见性好：支架植入时，支架在x 射线透视下的可见性高低决 定支架植入位置的准确度； ( 4 ) 具有合适的支撑力：既能扩张狭窄处，又不会引起明显的胀痛 和不适，还应长期保持这种性能不变； ( 5 ) 与血管的接触面积尽可能小：血管与支架的接触面积越小，支 架植入后产生的生物相容性问题就越不严重： 1 4 2 药物涂层支架应用及研究趋势 药物涂层支架是近年来心血管领域的研究热点，围绕这一主题， 国际临床研究表明。药物涂层支架预防介入治疗后再狭窄效果显著。 因为支架是目前最理想的药物输送平台。它在支撑起血管壁的同时， 又与再狭窄部位相接触，如果带有一个持续释放抗狭窄的药物，那就 可以保证损伤点有足够的药物浓度，同时又可以持续一段时间。这个 储药槽就是支架表面涂层，这个涂层使用的基本上都是聚合物涂层。 因此药物涂层支架成为对付再狭窄的利器【6 4 】。 但所有的药物涂层支架都存在急性与亚急性血栓问题，内皮愈合 也至少需要一个月以上，而且人们在很长时间内还需要服用大量的抗 血栓药物。当药物涂层中的药物通过渗透溶胀的方式或随涂层降解的 方式释放完后，在血管内又会形成后期再狭窄，后期再狭窄经过较长 1 3 哈尔滨工程大学硕士学位论文 时间( 一般在一年以上) 发生的，目前的治疗方法只有血管再成形术。 e u g e n epm c f a d d e n 等【6 5 1 报道了四例药物涂层支架在植入支架3 4 3 4 4 2 天，抗血小板的药物释放完后的3 1 4 天后出现较严重的支架内再狭 窄，导致前壁心肌梗死。因此后期再狭窄成为血管内支架的主要问题 和弱点，制约了药物涂层支架的长期成功率。 另外，针对不同患者的药物支架还没有出现，例如糖尿病患者与 癌症患者是不是该使用不同的药物支架等，这些问题都还没有答案。 1 5 本文研究目的和主要内容 本文课题的提出建立在解决血管支架的再狭窄问题背景之上，希 望利用聚氨酯涂层中的磁性纳米颗粒在交变磁场中产生热量，从而使 造成血管再狭窄的平滑肌细胞凋亡来解决支架内再狭窄问题。本文主 要工作是磁性纳米颗粒的制备和薄膜涂层的合成，实验选用聚氨酯为 支架涂层基材，采用不同的工艺方法制备了四氧化三铁纳米颗粒，合 成了f e 3 0 4 纳米颗粒聚氨酯复合薄膜，主要研究内容为： ( 1 ) 采用共沉淀法、部分还原沉淀法和水浴共沉淀法制各了小于 1 0 n m 的f e 3 0 4 磁性颗粒。 ( 2 ) 通过x 射线衍射、透射电子显微镜和振动样品磁强计研究了 f e 3 0 4 磁性纳米颗粒的成分、粒径及尺寸分布和磁学性能。 ( 3 ) 利用直接掺杂工艺和利用乙醇作分散剂工艺合成了不同纳米 颗粒含量的f e 3 0 4 纳米颗粒，聚氨酯复合薄膜。 ( 4 ) 采用傅立叶红外光谱和原子力显微镜技术分析了薄膜的结构 及表面形貌特征。 ( 5 ) 采用拉伸试验和血小板黏附试验研究了薄膜的力学性能和血 液相容性。 1 4 哈尔滨工程大学硕士学位论文 第2 章试验材料及分析方法 2 1 试验原料与仪器 2 1 1 试验原料 本文f e 3 0 4 磁性纳米颗粒制备过程与f e 3 0 4 磁性纳米颗粒聚氨 酯复合薄膜合成过程中所用主要化学试剂如表2 1 所示。 表2 1 试验所用化学试剂 品名分子式级别生产厂家 天津市密欧化学试剂开发 氯化铁f e c l 3 - 6 h 2 0 a r 中心 氯化亚铁f e c l 2 4 h 2 0 a r 天津华真特种化学试剂厂 氢氧化钠 n a o h c r 天津市博迪化工有限公司 亚硫酸钠 n a 2 s 0 3 c r 天津市博迪化工有限公司 3 一( 三甲氧 基硅烷) 丙 h 2 c = c ( c h 3 ) c 0 2 a r a l d r i c h 公司 基丙烯酸脂( c h 2 ) a s i ( o c h 3 ) 3 ( t p m ) 天津赢达稀贵化学试剂 盐酸 h c la r 有限公司 热塑性医用 a r 烟台华大化学工业有限 聚氨酯树脂公司 四氢呋喃c 4 i - i s o a r 天津标准科技有限公司 天津市天新精细化工开发 无水乙醇c 2 h 5 0 h a r 中心 高纯氮气n 2哈尔滨黎明气体有限公司 注：a r 一一分析纯：c r 一一化学纯 1 5 哈尔滨工程大学硕士学位论文 2 1 2 试验仪器 本文f e 3 0 4 磁性纳米颗粒制各过程与f e 3 0 4 磁性纳米颗粒聚氨 酯复合薄膜合成过程中所用主要试验仪器如表2 2 所示。 表2 2 试验仪器 仪器名称型号生产厂家 酸度计 4 1 0 a美国t h e r m o 公司 电子天平 c ：p 2 2 4 ss a r t o r i u s 公司 离心机 t g l 1 6 c 上海安亭科学仪器厂 超声清洗仪 s k 3 3 0 0 h 上海科导超声仪器有限公司 螺旋测微器哈尔滨量具刃具厂 恒温磁力搅拌器 7 8 h w 1 金坛荣华仪器制造有限公司 电热恒温鼓风干燥箱d h g 9 2 4 0 型 上海精宏实验设备有限公司 集热式恒温磁力搅拌器 d f 1 金坛荣华仪器制造有限公司 涂布器 2 2f e 。0 。磁性纳米颗粒的制备及分析方法 2 2 1f e 。0 磁性纳米颗粒的制备工艺 本文通过化学共沉淀法制备f e 3 0 4 磁性纳米颗粒，采用了三种不 同的制备工艺：共沉淀法、水浴共沉淀法、部分还原沉淀法。研究了 三种工艺制备的纳米颗粒的成分、粒径及颗粒形貌与磁学性能，包括 通入n 2 和不通入n 2 两种情况。 1 6 哈尔滨工程大学硕士学位论文 2 2 2f e 。0 磁性纳米颗粒的分析方法 2 2 ，2 1 磁性能测试 在j