如何利用从动物试验中获得的安全性信息指导临床试验.pdf

v o 一21no乃 no v 2 0 0 5 se rialnogs 如何利用从动物试验中获得的安全性信息 指导临床试验 h ow to c o n d uet t h ecliu lc altrial d e sign by t h e s af e t y inf o rmation t h at g ot f r o m a川mals加d ie s 胡晓敏 国家食品药品监督 管理局药品审评 中 心 北京10 x 3 8 摘要 如何从动物试验中获得新药临床试验安全性信息 是临床前研究设计 试验需重点考虑的问题 为此 本文介绍国外同类问题研究状况 探讨药品临 床前研究结果与临床试验的相关性 为临床试验提供参考 关键词 安全性 动物试验 临床试验 中图分类号 r 95 4 文 献标识码 c 文章编号 1 x 1 一682 1 2005 0 6 一0475一03 hu x iao 一m in c e瓜e rf o st at e f o o d a n d d r u s 肠 aluation d ru g ad mi n i str a tio n bei j in g100仍8 c h i n a 临床试验是为确定药物的安全性及有效性 而临床前试验 是先在 合适的动物模型上进行 以确定主要或次要的药效学作用 为保证临 床试验的安全性 全面了解药物的药理作用和毒性反应 经临床前各种 动物模型 以便了解给药剂量和药物暴露量间的关系 临床前研究的内容 主要包括药效学 安全药理 学 毒理学 药物动 力学 毒代动力学 的研究 药效学经体外 体 内试验完成 安全药理学研究主要是在标准 动物上 重要 的器官或器官系统作为生理监测指标 毒理学研究应在 glp指南要求下进行 包括动物的每天给药 一般的身体检查和监测 血和尿化验检查以及更进一步 的组织病理学检查及详细的尸检 药代 动力学研究包括测定体液中的药物和其代谢产物 如果要获得更 明确 的与毒性的相关性信息 还应该进行毒代动力学研究 动物试验包括 对不同种属的动物进行的急性毒性试验 对不同种 属动物进行的不同剂量的慢性毒性试验 以便观察蓄积作用 对动物进 行仔细 频繁的观察 为获得临床作用的综合情况提供资料 病理组织 学应该经适宜的染色 以便能进行更认真的检查 了解药物的排泄或解 毒器官 特别是了解药物对 肾脏和肝脏的影响 了解吸收和消除的速 率 排 泄的途径和方式 在血液和组织中不同时间的浓度 了解与其他 药物和食物之间可能存在的相互作用 对特异反应或意外反应的详细 检查 2 器官系统对药物的反应 收稿日期 修回 日期 作者简介 通讯作者 20 05 一 0 4 一19 20 5 一0 8一3 0 胡晓敏 196 5 一 女 副主任药 师 主要从事药品安全性和有效 性 的技术审评工作 t e l 0 10 6 85 85566 一46 9 e 一ma i l hu x m ede or g en 2 神经系统 神经系统通常是对啮齿类动物进行一般的或综合的 自主活动分 析 日本研究了8 4种新药 抗癌药除外 评价这些药物在动物身上产 生的毒性 以便预示对人的药物不良反应 结果从总体上不存在特异 相关性 例如 啮齿类动物的运动行为的改变与人的眩晕 有相关性 中国临床药理学杂志 第21卷第6期 20 0 5年11月 总第95期 另有对4 5种不同药物的研究 在高剂量下 动物发生 了共济失调和惊厥 但是在人体上并未发生 对于人 体上的主观反应 如头晕 头痛 口干和出汗 则无法 通过动物试验预测 根据大脑和神经组织的反应和组织病理学检查 常规的毒性研究对中枢神经系统的预示作用有一定 的一致性 犬和猴对2 5种以上抗癌药物的神经和神 经肌肉毒性的评价 已证实有近4 0 的一致性 犬和 猴有相似的预测价值 高剂量时 有最好的相关性 但 对特异性症状的相关性很差 根据对巧o种不同类 别的药物研究结果 与人神经系统反应的相关性非啮 齿类动物的数据比啮齿类动物更好 尽管有些数据对预示主观的神经反应作用很差 但根据有关抗肿瘤药物的毒性研究提示 用常规的组 织病理学检查 可发现潜在的神经毒性 2 2 特殊的感觉器官 在新药的早期临床试验 中 有关视觉 听觉或前 庭障碍的情况报道较少 极少有实验动物与人体功 能比较的数据 但新药在临床应用前 在毒性研究中 通常要进行眼睛的检查 并且通常要进行眼部 的组织 病理学检查 听觉功能的特殊实验很少按常规进行 但是如果对动物行为活动进行仔细观察 有可能消除 药物产生的急性的和严重的听觉或前庭的损害 2 3 心血管系统 在犬动物模型上 评价心血管系统的研究已经进 行了多年 而且许多心血管药物的主要药效学作用的 最初的评价仍在犬的模型上进行 有文献显示 使用 灵长类动物和犬很难预测在人体上所观察到的1 1 0 的心血管毒性 犬与人的心血管存在很好的相关性 人和啮齿动物的相关性差一些 2 4 呼吸系统 关于呼吸系统 已积累了大量有关环境和职业化 学检验方法的数据 因为吸人是人对外来物质暴露 的主要方式 在毒性实验中 对呼吸系统的影 响 通 常通过观察动物的反应及肺和气道的病理组织学进 行评价 动物的毒理和药理实验结果 能很好的预测 药物对人呼吸系统的影响 25 胃肠道 日本完成的 8 8 种非抗癌药物的安全性研究显 示 啮齿类动物的肠转运和人胃肠道药物不良反应有 很好的相关性 如神经性厌食 便秘等 常规 的毒理 学研究显示 动物和人的胃肠道之间有很好的一 致 性 尤其是非幽体抗炎药 抗 感染药和抗癌药 不同 种属动物间 以剂量 体表面积计 对胃肠道的毒性有 很好的相关性 2 6 肝脏 肝脏是重要的药物不良反应发生器官 是终止新 药研究的常见原因 在常规临床前毒性研究中 对潜 在肝脏毒性的评价基础是测定肝酶和检查肝脏的组 织病理学 对3 8种化合物毒性作用的研究发现 对 人肝脏产生毒性的药物有2 4种 与动物常规毒性研 究的发现之间有 8 0 的相似性 相反 在临床上已显示了毒性 的巧0种 药物 在 动物组织病理学研究 中的发现与临床试验观察的一 致性却 50 在动物产生严重的肝脏毒性的药物 在临床试验时有可能并不发生严重 的肝脏毒性 但在 动物毒性研究中观察到对肝脏有损伤的药物 可推测 此药物对人肝脏有潜在毒性 2 7 肾脏和 尿道 肾脏毒性可通过常规的组织病理学 血中尿素氮 和电解质的测定 尿量和 尿中的沉淀物进行评价 用 啮齿类动物和犬进行的2 1种抗癌药 物的研究都表 明 动物观察到的毒性与药物对人的毒性有很好的相 关性 口 2 8 生殖系统 对动物卵巢毒性研究结果表明 烷基化药物 如 环磷酞胺能引起患者卵巢的损伤 则动物在相对短期 给药后 也可产生滤泡的损伤 日本对1 6种药物研 究中 1 2种药物与人的不育有关 大鼠给药 2 一 4 周 的皋丸组织病理学研究 对临床前研究抗生育药物的 特点是最敏感的方法 2 9 内分泌系统 临床前的研究只需要通过对内分泌器官的组织 学检查就可以作为常规的评价 此结果在动物和人之 间 只有中等程度的相关性 6 0 2 0 造血系统 可通过外周血和骨髓涂片 血 液形成和淋巴器官 的组织学检查进行评价 在抗癌药物和抗有丝分裂 的药物研究 中 有充分的数据表明 动物和人的造血 组织的药物不良反应具有很好的一致性 抗癌药物 的研究中 根据剂量 体表面积分析 在不同种属的动 物上 判断对造血的影响有很好的相关性 2 免疫系统 新药用于人体之前 对免疫系统的特殊实验不是按 常规进行的 一项国际合作研究显示 在大鼠上进行的 c h injc linp ha rm a co l 日 v o i之1no石nov 20 0 5 se rialno g e 外周血白细胞 胸腺和脾 脏的组织学检查 尤其是对淋 巴组织的详细的组织学检查 是一种能很好直接确定免 疫毒性的方法 在动物上进行免疫功能的筛选 有时是 为了评价药物而提出的 但更多复杂的免疫功能的实 验 可能在人体上进行研究更合适和可靠 2 2 皮肤 动物与人在所有的组织 皮肤 反应的相关性都很 差 2 3 遗传毒性 根据国际上统一的技术指南 基于对不同化合物 的大量研究数据 在人第 1 次使用前 要常规完成体 外致突变和染色体损伤的实验 3 动物试验的不可替代性和局限性 临床前实验 特别是新药的毒性研究是开发一个 从实验室到临床的 新 的治疗药物的重要环节 由于 很多临床前的动物试验 不能在临床试验中进行 如 药物的分布研究 生殖毒性研究 致癌性的研究等 但 这些研究与药物对人的安全性紧密相关 因此动物试 验有临床试验不可替代的作用 大多数药物不良反应是药物自身的药理作用 动 物与人存在差异 安全性研究不能仅在动物模型上进 行 正常动物与患者对药物的反应不完全相 同 因 此 新药临床前安全性实验 对支持临床研究还存在 一定局限性 但通过对常规毒理研究的认真观察 发 现毒性反应 为支持新药在人体上进行研究提供更多 依据 可减少临床试验的风险 致谢 本文承蒙药审中心凌静萍 程鲁榕 张克坚 赵德恒 提出宝贵修改意见 参考文献 1 肠w son dh adv er se d r u gr e a et io ns j 场 名刚n t o x i c o l 198 5 4 122 一126 2 iga r a s hit na k a n e s kitaga wa t p r e dieta bilit yo f eliniea l a d v er se r e aetio n s o f d r u gs b y ge n er a lpha r m a eo lo罗st udies j 几 i c ols ci 1995 zd 77一92 3 ol s on h co n c 耐a n e e o ft h et而eit y o fph a c eutiea ls inhum a n s a nd a n ima ls j r吧ult o x ic ol月之 a n n a col 200 32 56一67 4 j a p a n e s e p h a n n ac eut ie习ma n u f a etu a ia6o o n t h eeor relation b et w een 画m a l to戈icit y f indin a nd eli垃ea l ef f eet a j a p a 肥 e p h a n n a c e 时i c alm a n 王 户 c r e二 a o e她t如n s u ey a d ver se m t oky o 1 99 4 5 p re l吐is r a w司吸e rsr 饭 nd in出ede v e10p me n t n ew m edieine s b y u k 一 o w n ed p h a r m a c e ut iea l om p如e s 196 4 一1980 j b r j c linph am毗 01 19 8 6 2 1 4 37 一4 4 3 6 l u m le y c an ima l to石c it y s t u d ie s aj w目k二sr 了乳ei rr e俪 n ce f o r ma n m i月l lca ste r qu盯 19如 49一56 7 sc h ein p s t h ee va l u a t i o n o f antic a n c e r d r u gsind卿a ndmo幻k即s f o r t h e 脾d iet io no f 四a l it a t ive to ei t ie s inma n j 已认几在 l 刀让r 1970 1 1 3 一4 0 8 o w en s a h 阮di et ing a n tieo ee r dr ug e f f e et s inma n f r o m la b o r a t呷 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e s t u勿 in j叩a n onoptim a l t r ea t m en t per io d a ndpa r a m eter s f o r deteet io n o f ma le f er t il it ydiso t d e r s indu eed by d r u gsin r a t s j 几卿以t o xi c olp h a r 7 n a e ol 198 4 14 266 一2 9 2 1 6 t h e us r z b inde n g t 嘴 x ie olog iea l as s e ssment o ft h e hem o statiesys t e m 脚a t o叮 r e卿ir em e n t s a ndindu st r ypr a et ie e j 爪剖z际如z 尸儿 口 l 1984 4 74 一95 17 dea n j h h inksjr r em a nde r b im m u n ot丽eo lo群a ss es sme nt in t h e pha r ma c eutiea l indu st r y j 几 戈如l反u 199 8 10 2 一103 2 4 7 255 19 l i eh f iel d j t f