（应用化学专业论文）无全氟溶剂氟碳相硼酸酯的合成、应用及氟碳相醇和羧酸的合成.pdf

。毫革大晕 研究生学位论文 无全氟溶剂氟碳相硼酸酯的 合成、应用及氟碳相醇和羧酸的合成 摘要 氟碳相化学为有机合成中固有的分离问题提供了一个新的选择， 一经提出便受到了有机化学家的广泛关注。目前已经成为有机化学研 究的一个新兴热点。虽然近年报道了许多氟碳相催化剂、试剂及多种 氟碳相分离方法，但与固相合成的研究相比还显得远远不足。本文着 重讨论了一种无全氟溶剂的氟碳相分离技术在氟碳相硼酸酯制备过程 中的应用，同时利用廉价、易得的含氟原料通过简单的合成路线合成 了一系列氟碳相醇和羧酸。 首次将无金氟溶剂的氟碳相分离技术引入了有机硼化学。设计了 以廉价、易得的全氟碘烷为起始原料的合成路线来合成氟碳相1 ，2 丙二 醇4 。通过4 与一系列含不同官能团与位阻取代的硼酸的反应成功地制 备了氟碳相硼酸酯5 ，所得硼酸酯5 能与不同的芳卤化物8 进行s u z u k i 偶联反应，可高产率地获得二芳基化合物7 。上述反应过程中，可以成 功地运用无全氟溶剂氟碳相分离技术对5 和7 进行分离，并于反应结 束后以高产率、高纯度回收二醇4 。回收得到的二醇4 可循环使用。此 外，尝试通过氟碳相l ，2 丙二醇4 的硼氢化反应来制备氟碳相硼氢化试 剂9 p b h1 0 ，并对其与炔烃的硼氢化反应进行了探索。在整个分离过程 中，利用了氟碳相化合物溶解度对温度依赖的特性，通过简单过滤提 纯产物，省却了昂贵且难以降解的全氟溶剂，实现了绿色有机合成的 静袁革史簪 研究生学位论文 t h es y n t h e s i sa n da p p l i c a t i o no ff l u o r o u sb o r o n a t e sw i t h o u t p e r f l u o r i n a t e ds o l v e n t sa n ds y n t h e s i so ff l u o r o u sa c o h o l s a n df l u o r o u sc a r b o x y l i ca c i d s a b s t r a c t b yd i r e c t l ya d d r e s s i n gt h es e p a r a t i o np r o b l e m si n h e r e n ti nt h es y n t h e s i so f s m a l lo r g a n i cm o l e c u l e s ，f l u o r o u st e c h n i q u e sp r o v i d ea na r r a yo fp o w e r f u l s o l u t i o n st h a ts p a nt h ed i s c i p l i n eo fo r g a n i cs y n t h e s i sf r o ml a r g e - s c a l e c h e m i c a lp r o c e s s e st h r o u g ht r a d i t i o n a lf i n es y n t h e s i st om o d e mc h e m i c a l d i s c o v e r yb yc o m b i n a t o r i a lm e t h o d s i nr e c e n ty e a r s ，al o to ff l u o r o u s c a t a l y s t s ，r e a g e n t sa n df l u o r o u ss e p a r a t i o nm e t h o d sw e r es u c c e s s f u l l y a p p l i e di no r g a n i cs y n t h e s i s h o w e v e r ，t h er e s e a r c ho ff l u o r o u sc h e m i s t r yi s n o ts u f f i c i e n tc o m p a r e dw i t hs o l i d p h a s es y n t h e s i s i nt h i sd i s s e r t a t i o n ， f l u o r o u st e c h n i q u ew i t h o u tp e r f l u o r i n a t e ds o l v e n t si s m a i n l yd i s c u s s e d f l u o r o u sd i o l4h a sb e e nd e s i g n e da n d s y n t h e s i z e d i t sa p p l i c a t i o ni n o r g a n i cs y n t h e s i sa l s oh a sb e e ni n v e s t i g a t e di nd e t a i l c o m m o nf l u o r o u s b u i l d i n gb l o c k sh a v eb e e ns y n t h e s i z e dt h r o u g hp e r f l u o r o a l k y li o d i d e f l u o r o u st e c h n i q u ew i t h o u tp e r f l u o r i n a t e ds o l v e n t sh a sb e e na p p l i e dt o o r g a n i cb o r o nc h e m i s t r yf o rt h ef i r s t t i m e f l u o r o u sd i o l4 h a sb e e n d e s i g n e da n ds y n t h e s i z e d ，a n das e r i e so fb o r o n i ca c i dw e r ea t t a c h e dt o4 b ye s t e r i f i c a t i o n a l lt h ef o r m e df l u o r o u sb o r o n a t e s5u n d e r w e n tt h es u z u k i 东华大学学位论文原创。眭声明 本人郑重声明：我恪守学术道德，崇尚严谨学风。所早交的学位论文，是本人在导师的 指导下，独立进行研究：r 作所取锝的成果。除文中已明确注明和引川的内存外，本论文不包 含任何其他个人或集体已经发表戏撰写过的作品及成果的内释。论文为本人亲自撰写，我对 所写的内容负责，并完全意识到本声明的法律结果由本人承担。 学位论文作者签名 日期：知以年 东华大学学位论文版权使用授权书 学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家 有关部门或机构送交论文的复印件乖1 电子版，允许论文被杏阅或借阅。本人授权东华大学可 以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等 复制手段保存和汇编本学位论文。 保密口，在年解密后适用本版权怕。 本学位论文属于 不保密留。 一龇掳多 舯：i 铆稀 日期：如咕年月广目日期：1 伊噼i 、，月、日 。采摹土莘 研究生学位论文 一l 第一章绪论 自18 2 8 年德国化学家w 6 h l e r 合成尿素以来，有机化学得到了迅猛的发展， 并逐步形成三个相互依存、互相联系的领域：天然产物的分离、鉴定和结构确定； 物理有机化学；有机合成。其中有机合成在二战以后的成就标志着有机化学发展 的一个崭新阶段。随着各个领域基础研究成果的取得，出现了新 的机理研究方法，同时指导、分析反应的能力也得到了飞速发展 作为有机合成中至关重要的一个环节，在过去五十年里几乎没有太大的改变。 众所周知，合成化学家通常只关注反应本身和指导反应进行的策略，他们很 少去关心反应后处理及产物的纯化分离方法。在有关合成的论文及权威论著中， 对反应的纯化过程也鲜有提及。一个常规的有机合成流程( s c h e m e1 ) 包括三个阶 一一 段：反应；f 分离纯倒表征分析。分离纯化是其中最为费时费力的步骤。在这个 步骤中，副产物、过量试剂、溶剂必须被除去。因此，必须发展一些新的、简单 高效的分离方法。此外，“绿色化学”作为可持续发展的一个重要内容，对有机合 成也提出了相应的要求。因此，发展廉价、安全、环境友好的合成路线也是当前 有机合成的一个重要目标。而应用环境友好的原料和溶剂、发展高活性、高选择 性的催化剂并有效回收利用这些催化剂则是绿色有机化学的一个重要组成部分。 特别是昂贵金属和昂贵配体催化剂的回收利用对于降低工业生产的成本有着极为 重要的意义。 1 ) r e a c t i o ns t a g e r e a c t a n t ( s ) r e a g e n t ( s ) s u b s t r a t e “ p r o d u c t + b y p r o d u c t s c a t a l y s t ( s ) s o l v e n t ( s ) 3 ) i d e n t i f i c a t i o n a n a l y s i ss t a g e p r o d u c ti sc h a r a c t e r i z e db yn m r ，i r ，m s ，x - r a y , h p l c ，e t c s c h e m e1 有机合成流程 a ) w o r k u p j ，一 b ) c h r o m a t o g r a p h y h o r v a t h 和r i b a i 于19 9 4 年提出了“氟碳相化学”( f l u o r o u sb i p h a s ec h e m i s t r y ， f b c ) 的概念“1 。随后在c u r r a n 等人的领导下，、垦壁塑垡堂z ! = ：i ：返星：旦， 前曼丝盛塑查塑丛盏盈臣浊虹= 丝班兰遗点。氟碳相化学为液相有机反应的完成和 。采莘太荸 研究生学位论文 一2 反应混合物的分离提供了一个新的选择。氟碳相化合物可以通过简单的后处理技 术从标准的有机化合物中分离出来，如液液萃取、液固萃取。氟碳相化合物问还 可依据含氟量的不同通过含氟反相硅胶进行色谱分离。 1 1 氯碳相化学的定义及原理 氟碳相化学可以简单的归结为四个层面的内容：( 1 ) 氟碳相是不同于水相和 有机相的第三相，在多相体系中，它通常能够富集全氟或部分含氟的化合物；( 2 ) 氟碳帽溶剂与传统的有机溶剂互不相溶，随着温度的增加，它们之i 、日j 的互溶性也 会增加；( 3 ) 氟碳相分子可依据不同的含氟量采用相应的分离方法进行分离；( 4 ) 氟碳相分子可以通过在传统有机分子上连接含氟标记而形成。因此，对于氟碳相 体系( f l u o r o u sb i p h a s es y s t e m ，f b s ) 而言，通常包括三个基本元素：全氟溶剂( 氟 碳相) ：与氟碳相不溶或有限混溶的有机或无机溶剂( 有机相、水相) ；在全氟溶 剂中可溶的试剂或催化剂( 氟碳相分子) 。在这段论述中，涉及到全氟溶剂与氟碳 相分子两个基本概念，下面将逐一予以解释。 全氟溶剂( p e r f l u o r i n a t e ds o l v e n t s ) 是指碳原子的氢全部被氟原子取代的烷烃、 、 醚或胺。其中最有效的是全氟取代的直链烷烃。r 全氟溶壳崂一般有机溶剂的物理 化学性质有很大不周，它们是高密度、无色、具有高度热稳定性的液体，其特征 是低折盟空、低表面张力和低介电常数。全氟溶剂的特殊性质主要是由于氟原子 的高电负性( 4 0 ，基于p a u l i n g 的标准) ，以及其范德华半径( 1 4 7 a ) 和氢原子( 1 2 a ) 相近。c f 键具有高度稳定性，而且c f 键呈高度极性”。由于氟原子较低的 可极化性使得全氟有机化合物之间只有很弱的范德华作用力，因此，全氟溶剂通 ，堂塑堡堕盟查搬溶割垦丕生基茁蟊堡室塑亘丝渣竖基他的垒熟直丑生匕盒物。随着温 度的升高，全氟溶剂与传统有机溶剂的互溶性也会增加。此外，全氟溶剂也是气 、- _ _ _ ，h _ 。，- 签自g 趣好溶剂，它们能够溶解大量的氢气、氧气、氮气和二氧化碳等气体。基于 此种性质，曾丌展了大量全氟碳代血液研究n ，。全氟溶剂具有高度疏水和化学惰性 的特性，通常认为它是低毒的且不会消耗臭氧层，但由于其在大气中难以降解( 通 常长达2 6 0 0 年以，所以在使用时必须考虑其温室效应| ：5 1 。 由于全氟溶剂对常规有机物较低的溶解能力限制了其作为反应介质的使用，_-_i-i_。-。 因此在反应过程中通常要用到部分含氟溶剂( s e m i 。f l u o r i n a t e ds o l v e n t s ) ，以满足 ，7 。、_ ，p 1 ；一：= ，_ _ 。一 匦毖渣链普通直扭塑：墨堂渣鲣塑堡塑坌王盟鐾娄。比如用b t f ( c f ，c e h s ) 做为反 应介质，使得参与反应的氟碳相分子和普通有机分子都能获得良好的溶解，从而 o 冀羊j - 晕 研究生学位论文一3 一 使得反应能在均相条件进行。 氟碳相分子( f l u o r o u sm o l e c u l e s ) 是模拟有机分子进行设计的，它既保持有 机分子原有的反应活性，同时也具备通过氟碳相技术简易分离的特点。氟碳相分 子的含氟标汜片段通常有两种，一种是永久性地连接于氟碳相分子上，通常用作 试剂、反应物或催化剂，比如f i g u r e1 中的氟碳相锡氢试剂；另一种是依据反应要 求临时性地连接在有机分子上，常为保护基团、反应底物等，比如f i g u r e1 中的氟 碳相b o c 保护基团。 o r g a n i cc o m p o u n d ( c 4 h 9 ) 3 s n h at y p i c a lo r g a n i ct i nh y d r i d e m e d i a t e sd i v e r s er a d i c a lr e a c t i o n b u t ， + i sd i f f i c u l tt os e p a r a t ef r o mo r g a n i cp r o d u c t s o t b u o at y p i c a lb o cp r o t e c t e da m i d e 。i se a s yi op r e p a r eb ya m i d ec o u p l i n g 。b u t + i sd i f f i c u j tt os e p a r a t ef r o mt h ec o u p l i n g r e a g e n t s ( c 6 f 1 3 c h 2 c h 2 ) 3 s n h at y p i c a l 疗u o r o u $ t i nh y d r i d e m i m i c st h er e a c t i v i t yo fi t so r g a n i cp a r e n t a n d + i se a s yt os e p a r a t ef r o mo r g a n i cp r o d u c t s b yl i q u i d - l i q u i de x t r a c t i o n 。r e c o v e r ya n dr e u s ea r er o u t i n e c f 叽。m 甚c o 喝 81 7 c h 2 c h 2 ( m e ) 2 吣夕 f i g u r e1 c o n m 1 0 mo r g a n i cm o l e c u l e sa n df u o r o u sm o l e c u l e s 典型的氟碳相分子由两部分构成( f i g u r e2 ) ：其一是有机部分，它控制分子的 反应性能；其二是含氟标记部分，它掌握分子的分离性质。由f i g u r e2 可以看出。 氟碳相分子的含氟标记部分通常为全氟烷基链，当使用氟化芳基时，可能会因芳 基偶极一偶极相互作用的存在而降低分离效果”3 。由于c f 键键能较大( c h 3 一f 中 为1 1 6k c a l m o l ，对m e x 的c x 键而言：c h 3 h = 9 9k c a m o l ，c h 3 一o = 8 6k e a l m 0 1 ) 因此全氟标记片段显示出化学惰性、低极性、低毒性的特征。为了降低直至消除 全氟链的强吸电子效应对反应活性的影响，需要在全氟标记片段与有机分子之间 。囊摹太导 研究生学位论文 4 一 插入若干c h 2 片段，因此完整的全氟标记片段的结构应为( c h 2 ) 。( c f 2 ) + i c f 3 。当m = 2 时，全氟链的电子效应影响已经很小；当m 3 时，几乎可以忽略全氟链电子 效应的影响。 而谪一o r g ；f l u o r o u s0 r g a n i c (1 、：一一? 一d 。j 犷令 瀵撅p h 撼 土乒k 、咚二一 f i g u r e2 f l u o r o u sm o l e c u l e s f i g u r e1 中给出了一组典型的有机分子和氟碳相分子。氟碳相锡氢试剂”7 不仅 具有与经典锡氢试剂类似的反应活性，而且可以便利地利用氟碳相技术分离回收。 锡氢试剂的含氟片段永久性地连接于分子之中。氟碳相b o c 保护基”1 也是按照标准 的b o c 保护基团设计的，它可以在标准的反应条件下与有机分子连接或去除，被 氟碳相保护基团保护的分子也可以利用氟碳相技术快速地从未被保护的有机物中 分离出来。 氟碳相化学的基本原理仍是“相似相溶原理”。氟碳相分子选择性地溶解于全 氟溶剂，通过选择适当的有机溶剂和反应温度可以在均相或两相中进行。反应结 束后，新的氟相标记分子可以选择性地从全氟溶剂中分离出来，也可以通过反相 硅胶柱进行固液分离。氟碳相技术可以看作是一种液相固载技术，从原理上分析， 它与其他固载技术是类似的。例如水溶性试剂和催化剂；聚合物固载的试剂、催 化剂和底物等。 1 2 氟碳相分配系数( f iu o r o u sp a r t i t i o nc o e f f i c i e n t s ，p ) 事实上，氟碳相化合物在全氟溶剂中的溶解性可以用氟碳相分配系数( p ) 进 行表征。对此，许多科学家进行了有益的探索”3 。 虽初，k i s s 等人发表的h i l d e b r a n d 溶解度参数模型( e q1 ) 受到了广泛的关注， 并由此得到氟碳相分配系数的经验公式( e q2 ) 。同时将f i = i n p i ( f b s ) 定义为亲氟 系数。 l n p = ( a + n 8 )e ql 瓤草女荸 研究生学位论文5 v ：溶质摩尔体积，o m 3 m o l u ：全氟溶剂摩尔体积，c m 3 t o o l a 、b 为经验常数 尸( 砧s ) = 1 c , ( f l 丽u o r 丽o u _ s p h a s e ) 最近e l w i nd ew o l f 等人“3 依据m o d ( m o b i lo r d e ra n dd i s o r d e r ) 理论从传统的 l o gp 模型中导出了氟两相体系的分配系数( e q3 ) 。该公式利用了严格的热力学计 算推导，克服了k i s s 模型中依赖经验参数的缺点。 l o g p = 日+ a d + a f + a o + a o h 冰卦s 圪加s n 剀 印 一志隅慨一瓯一瓯) 2 ：i 1 其中， v b ：溶质摩尔体积，c m 3 t o o l v f ：全氟溶剂摩尔体积，c m 3 m o l ：溶质的修正的非特定结合力参数，m p a m 6 f ：全氟溶剂的修f 的非特定结合力参数，m p a m 6 0 ：有机溶剂的修t f 的非特定结合力参数，m p a 2 r ：大气常数，j t o o l k t ：工作温度，k 在常见的氟碳相体系中，有机相并不包含质子给体或受体，因此e q3 中的f 、 a o 和a o h 可以被忽略不计，它们的物理意义表示的是溶质溶剂问的氢键作用。b 表示溶质溶剂混合物问熵的校正因素。a d 表示溶质一溶质、溶剂一溶质、溶剂一 溶剂间非特定结合力对于混合物的焓变。 显然，影响氟碳相分配系数的因素主要有以下几个方面： ( 1 ) 含氟量：含氟量至少要达到6 0 才能获得较好的分配系数，但太高的含 氟量会增加合成成本。此外，分子量增加会降低分子整体的溶解性； ( 2 ) 氟链眭度：长氟链有助于增加氟碳相的分配系数，但氟链过长会降低分 子在两相中的绝对溶解度： ( 3 ) 氟链数日：增加氟链数目可以增加氟碳相的分配系数，连接多条氟链的 分子获得的分配系数要优于连接单祭长氟链的分子。 船氧羊史莘 研究生学位论文一6 ( 4 ) 氟链的结构与分配：氟链的结构与分配会影响分子间的相互作用。 1 3 氟碳相分离方法 1 3 1 氟碳相液液萃取( f 1 b o r o u sl i q u i d l i q u i de x t r a c t i o n ) 对于含氟量较高的分子可以通过全氟溶剂一有机溶剂液液萃取的方法快速地 从非氟相有机化台物分离出来( f i g u r e3 ) 。最理想的时候，只需提取一次就能完全 分离，当分配系数较低时相应的提取次数则应增加。通常当分配系数大于4 时， 经过4 次提取就能保证9 9 的氟碳相化合物被分离出来“。得益于有机分子在全 氟溶剂中极低的溶解性，反复提取既不会引起普通有机分子的损失也不会增加氟 碳相提取物的杂质含量。 在氟碳相液液萃取中最常用的全氟溶剂是全氟甲基环己烷( c c f 3 c 6 f l ，) ，全 氟j 下己烷( f c 7 2 ) ，全氟f 辛烷( f c 7 7 ) 等( f c 一7 2 、f c 。7 7 为3 m 公司牌号) 。 一般认为，对于某个氟碳相分予全氟环己烷可以获得最好的分配效果。 r e a c t i o nm i x t u r e 飞 氆扣 f l 一 。 f l u o r o u s t a g g e do t h e ro r g a n i c c o m p o n e n tc o m p o n e n t s f p t n u o r o u sp h a s et a g o r g a n i c p h a s e - 一 、0 9 二 一j s e d 口r o f e 、 f l u o r o u s p 协e 一胛一 f o r g a n l c s o l v e n t t u o r o u s s o i v e n t 0 ，o 哩飞 f f i g u r e3 f l u o r o u sl i q u i d l i q u i de x t r a c t i o n 1 3 2 氟碳相固液萃取( f l u o r o l ss o l i d - l i q u i de x tr a c t i o n ) 对于含氟量较低的分子，由于其分配系数较小而无法采用全氟溶剂一有机溶 剂液液苯取的方法进行分离。另外在很多情况下要使分子获得高的含氟量也是比 较困难的，尤其是当分子中含有极性官能团时，即使具有高的含氟量，液液萃取 也难以达到分离目的。这时候就可以采用固液提取代替液液萃取进行分离。 固液提取技术的基本原理是含氟反相硅胶可以选择性地吸附氟碳相分子，从 诼瓤荸大荸 研究生学位论文 一7 而使其得以便利地与非吸附的有机分子分离“。对硅胶表面进行氟相修饰后即可 得含氟反相硅胶，如： 丸虬y ff泓f f fff 3 | o s i y 、令f 氟碳相固液萃取操作如f i g u r e4 所示，反应粗产物装填于合适的含氟反相硅胶 柱上，先用“憎氟”溶剂洗脱氟碳相化合物。此法与传统的色谱不同，它具有以 下优点：高的载样量，对不同反应体系混合物的分离行为都是相同的，不需要分 步收集。而在传统的柱层析中载样量较低而且要求对洗脱液进行仔细的跟踪分析。 r e a c t i o nm i x t u r e f f l u o ，o u s t o g g e d 0 f 0 o t h e l o r g a n i c e l u t eo r g a n i c f r a c t i o n e i n t ef l u o r o u s f r a c t i o n f i g u r e4 f l u o r o u ss o l i d l i q u i de x t r a c t i o n 该固液萃取方法在操作上与过滤类似，极易实现平行操作和自动化。除了操 作简单外，固液萃取对氟碳相分子含氟量的要求比液液萃取低的多。它可以应用 于从传统合成到平行合成的各个领域，尤其适用于中间体的平行合成。它是氟碳 相一有机帽分离技术中最普通和最容易完成的。 1 3 3 氟碳相色谱( f l u o o u sc h r o m a t o g r a p h y ) 氟碳相分子之间有时可以通过标准的色谱技术进行分离，包括经典色谱或反 相色谱，然而最好的方法还是运用含氟硅胶进行色谱分离”“。这主要得益于含氟 卅 、一 ， ， = 兽 霉一一 ， 矧专 面。 。采革点荸 研究生学位论文 一8 硅胶的独特性质含氟量不同的分子其吸附强度也不同，从而引起保留时间的 不同。含氟量越高的分子吸附越强，保留时问就越长。因此，氟碳相分子是严格 按照含氟量的顺序从含氟硅胶柱上依次洗脱的。 含氟相色谱主要有以下用途：是直接使用商品化的色谱柱可以为实现氟碳 相固液提取寻找合适的条件；二是可以发展成为g c - - m s 或h p l c ，用于分析氟 碳相样品的纯度；三是氟碳相混合合成在很大程度上需要依赖氟碳相色谱，将氟 碳相分子依据含氟量不同进行分离。 尤为突出的优点是在进行氟碳相固液萃取或色谱时并不需要使用大量的全氟 溶剂作为洗脱剂，而是可以使用普通的有机溶剂。全氟溶剂仅在重复使用反相硅 胶柱之前用于冲洗反相硅胶。 1 4 氟碳相在有机化学中的应用 1 4 1 氟两相催化( f l u o r o u sb p h as i cc a t a l y s is ，f b c ) 堑堡塑坌童遮盔量圭茎墅皇里堡堕塾墨复堕担焦毡j 班跹l 弦韭描血珏盟 多的。其出发点是将氟链引入普通催化型进猛改造：链墓班阻理到地曲全氟溶剂 _ _ 。- _ - - _ _ - 。_ 。_ _ _ 。_ _ - - - _ - _ 。_ _ _ 一 萃取，从反应物中分离并得以回收再用。f b c 的这一特点可以将其视为液相催化 剂固载方法。为了成功实现简单的分离，就需要高的分配系数，因此，一般氟碳 相催化剂含有较多的氟原子。反应体系由两相组成( f i g u r e8 a ) ，氟碳相催化剂选 择壁垫渣解于氟相中，反应底物和试型塑王直扭扭虫：厦廛过程豆丝量耍盟鲍! 一一 堡塑墨垄坚盒重盟渣型墅垦区廑星廑足丝高反应也可以显均担的反应结j 鼬舌- 降低温度重新出现两相，最理想盟毯态是此时健位剂完全保筐在氲扭虫面芒物匠! l 溶王宣垫塑? 逗蓝岔避墅亘墼苤堡至宣堡丝型的芒：毖= 二金健业盈氟嘏则司遵一 步用于循环反应。 自1 9 9 4 年以来，氟两相催化取得了飞速发展，涉及有机催化反应的各个领域 “”1 ，已经报道了大量的催化剂和配体，尤其是有机膦配体“。3 ，其它还有含氮配 体。”，一二酮“，环戊二烯配体“，氟碳相路易斯酸”等。 氟两相催化体系的重要性主要体现在组合化学和工业用途上，它简化了平行 合成的后处理及产物的纯化，甚至可以实现自动化操作，通过一步简单的液液分 离同时得到产物并回收催化剂。因此，f b c 尤其适用于经济和绿色化学工艺。因 塑堡星曼贵的堡化剂会增加产品的成本，e 旦曼至堡旦丝缰堕焦旦堡些型血旦王匝u h _ _ _ _ 、一一 简化产物的分离，这就大大降低了生产成本。f b c 使得重金属从产物中完全分离， 静曩莘虫簪 研究生学位论文 一9 同时减少其直接排放至环境中的量，因此具有显著的绿色化学意义。另外，氟碳 相催化剂在反应介质中是可溶的，使得反应速率明显优于固相催化剂。水相催化 体系仅局限于咐水工艺，而f b c 则没有此限制。 1 4 2 氟三相反应( f 1l i o y o u st r i p h a s i cr e a c t i o i l s ) c u r r a n 小组于2 0 0 1 年首次报道了氟三相反应( f i g u r e5 ) ”。，此反应体系由两 个独立的有机相和一个氟相组成，从f i g u r e5 可以看出，两个有机相问的物质交换 只可能是在那些能够通过全氟溶剂相的分子。此创新性的技术将分离和反应紧密 地结合在一次。在一个有机相中的反应通过氟相非平衡状态的分离而得以驱动。 氟三相反应尤其适用于从分子中去除氟标记基团，近来又有报道将此体系用 于对映体的酶催化或化学动力学拆分”。应用此技术可以避免耗时、繁琐的萃取 和色谱分离。 s u b s t r c i t e s - p h a s e s 矗 p y o 扭c f p - p h a s e r s f f l u o r o u s f - p h a s e s u b s t r a t e s - p h a s e p r o d u c t p p h a s e r ! i j p f f f l u o r o u s f p h a s e s f2 t a g g e ds u b s t r a t e l = i m p u r i t y r = d e l a g g i n gr e a g e n t p2d e t a g g e dp r o d u c t f = r e s i d u a l t a g f i g u r e5 f l u o r o u st r i p h a s i cr e a c t i o n 1 4 3 氟碳相试剂( f 1 u o r o u sr e a g e n ts ) 完成任何一个反应后，化学家都要面对的问题就是主塑笪坌宣，二墼圭至堕 据产物与杂质物理性质的不同来完成。在组合化学高通量合成时必须有简单的纯 。，_ 。_ 。1 。“。1 。1 。- 。一 化方滏j “，而且对同一个化合物库中的每个分子必须采用相同的分离方法，这样 才能实现自动化平行合成。与氟两相催化一样，使用氟碳相试剂可以通过全氟溶 剂萃取或含氟反相硅胶( f r p s g ) 过滤便利地将反应副产物和过量试剂从反应产 静毫革土莘研究生学位论文 一1 0 物中分离出来“。由于分离的便利因丽可以使用大大过量的试剂以保证反应的完 全转化o 。当所有试剂或副产物是昂贵的、剧毒的或难以分离时此方法的优点就 显得尤为突出。此策略类似于固相试剂，但是由于氟碳相试剂是可溶的，其反应 行为与普通的可溶性化合物相近，因此，反应可以在相近的反应条件下均相进行。 例如，c r i c h 小组发展的氟碳相d m s o 试剂可应用于s w e m 氧化反应” ( s c h e m e2 ) ，当反应在二氯甲烷中完成以后，粗产物运用全氟溶剂与甲苯分液回 收到氟碳相硫醚，然后在双氧水作用下再生氟碳相d m s o 。 瓣恕吼愿囊纛图 1 2 1 旦量型兰! ，兰：兰兰：；兰：兰， + o 9 0 y l e i d f 。_ g a n cp 打a s 8 - f g c 。、。 竺! 旦! ：竺塑竺 f 9 c 4 、8 ( o u o r o u sp h a s e ) s c h e m e2f l u o r o u ss w e r no x i d a t i o nr e a c t i o n 氟碳相有机锡试剂是研究得最多的。有机锡化合物尤其是锡卤化合物很难与 其它有机化合物通过硅胶柱层析分离，且锡试剂毒性一般较大。现在氟碳相锡试 剂已经被成功地用于自由基还原反应”1 ，醛的烯丙基化反应”7 “，s t i l l e 偶联反应 。此外还发n ：t n 碳相的w i t t i g 试荆。，氟碳相高价碘试剂及许多氟碳相清 除剂( s c a v e n g e r ) 。“。 氟碳相试剂可以广泛应用于各种类型的有机合成中，通过选择具有适当含氟 量的试剂可以便利地完成反应和分离。含氟量较低的试剂尤其具有吸引力，因为 它们通常在有机溶剂中有着优良的溶解性，而且可以通过固液萃取的方法与标准 有机化合物进行分离。另一个突出特点是氟碳相化合物也可以溶解于超i 临界二氧 化碳( s c c 0 2 ) ，因此可以被用于使用s c c 0 2 做溶剂的绿色化学反应中”“”1 。 1 ，4 4 氟碳相底物( f t u o i o u ss u b s t r a t ej 当反应底物或目标产物是氟碳相分子时，则可以称其为“氟碳相合成”。其过 程如f i g u r e6 所示，首先向底物中引入氟相标记基团使其成为氟碳相分子：然后再 进行一系列的化学转化：最后脱除氟相标记基团。在这些操作过程中，产物的分 离与纯化都可蚍采用氟碳相技术进行。此策略运用了与固相合成类似的相标记原 理但又有其明显的优点：首先，氟相标记的底物可以用n m r 、i r 、m s 等经典方 法进行表征；其次，可以运用t l c 、h p l c 等跟踪反应：再次，氟碳相合成是均 弋 。氧摹大警研究生学位论文 相反应，具有较高的反应速度。 匝回型塑啄o - 蜓固l i q u i d p h a s e c h e m i s t 型o _ ( 亟圃 o + 臣圃 r e m o v a lo ft h er e s i d u a lf l u o r o u sl a b e lb y l i q u i d l i q u i do rs o l i d l i q u i de x t r a c t i o n f i g u r e6 f l u o r o u ss y n t h e s i s 在氟碳相催化剂与氟碳相试剂中，氟标记基团是永久性地联结丁二分了中的， 而对于氟碳相合成而言，氟标记基团必需是暂时联结予底物上的。在很多情况下， 氟标记基团还同时超到保护基的作用。如：t h p 。( f l u o r o u st e t r a h y d r o p y r a n y l ) ， a e 9 ( a l k o x y e t h y l ) ，b u o h ，9 c b z ，b f p ，9 b o c 等”。t h e i l 还报道了将氟标记基 团用于酯酶催化消旋醇的动力学拆分o “。 氟碳相合成的吸引力在于通过一个简单的保护基可以使一个系列的化合物都 变成氟碳相分子，从而可以运用氟碳相液液萃取或固液萃取技术与有机或无机的 试剂、反应物、副产物等便利地分离。在将氟标记基团从产物中解离下来后，仍 然可以运_ e f j | 氟碳相分离技术分离目标产物，并可以回收再用氟标记基团。 1 4 5 氟碳相混合合成( f i u o r o u sm i x t u r es y n t h e s is ) 普通的溶液相混合合成是行不通的，因为它无法保证最终的产品混合物能互 相分离m 纯的单个产物。氟碳相混合合成o ”1 不仅第一次体现了溶液相混合合成经 济的特点，而且能保证在合成完成后混合产物的单个分离。它是一种新的高通量 技术，可以在一次合成操作中产生出更多的化合物而无需额外的劳动付出。 氟碳相混合合成原理如f i g u r e7 所示，首先将n 个起始底物( s 1 s “) 与相 应的r 1 个氟标( f 1 f n ) 联结，每个氟标记基团必须通过相同的官能闭联结但同 时必须保证每个氟标的含氟量不同，这点是关键，因为要出它控制最终产物的分 离。然后标记的底物( f l s l f ”s ”) 再进行一系列的合成转化，这时就可以凸显 混合合成的优势，每一步操作的数量可以减少n 倍( 氟标的数量) 。在最后脱除氟 标之前对最终产物( f t p l f ”p o ) 通过氟碳相色谱技术进行“去混合”( 分离) 。 分子洗脱的过程是严格按照含氟量增长的顺序依次洗脱的，因此通过与原始氟标一 底物的出峰顺序进行比较可以同时鉴定化合物。 。冀摹大晕 研究生学位论文】2 t a g a n d m i x t 湃主阡， n s u b s t r a t e d e m i x d e t a g f h j o r o u s p 掣 p 即f n l ：叶： p n “ np r o d u c t s i nm o p e r a t i o n s ( r a t h e rt h a nn 1 脚 f i g u r e7 f l u o r o u sm i x t u r es y n t h e s i s 运用此方法c u r r a n 小组合成了5 6 0 个m a p p i c i n e 的类似物，最近又完成了1 5 个m u r i s o l i n 非对映异构体的全合成。从以上介绍可以看出氟碳相混合合成主要 依赖于含氟反相硅胶的分析能力。它主要有以下特点：1 ) 极人地节约了合成与 分离步骤；2 ) 完全是溶液相反应；3 ) 反应中问产物可以便利地分析和表征；4 ) 与固相合成比较，发展的方法还远远不足：5 ) 用氟碳相色谱进行分离的化台物是 可以预测的。因此，该技术尤其适用于化合物库的建立和一步合成操作产生多个 立体中心的反应。 a j - _ _ _ _ _ _ _ _ - 。- _ _ _ 。_ 。_ 。_ 。_ 。一 o r g a n i cs o l v e n t = j i 竺型! 竺剖 = = 令 b 巨圈 ”s o 胤l o b l et u h s e r c r r t o m 归o r p n 6 怕h f 删e r t e m p e a r 删a t u r e”o f l u b l e ，。t “h s e r 凸r n o b m 帖o r p ” f i g u r e8 p o s s i b l ep r o t o c o l sf o rf l u o r o u s ：( a ) r e c y c l i n gb yl i q u i d l i q u i dp h a s es e p a r a t i o n ( b ) r e c y c l i n gb yl i q u i d s o l i dp h a s es e p a r a t i o n 毁 国 傍靶羊史荦 研究生学位论文 一1 3 1 5 氟碳相的研究热点 1 5 1 无全氟溶剂法的引进 氟两相催化研究的最新进展。”1 就是利用氟碳相分子的热力学性质( 温度决定 溶解性) 来分离催化剂( f i g u r e8 ) 。随着温度的升高，氟碳相催化剂开始溶解于反 应液，使得反应在均相下进行，反应结束后，放置冷却，催化剂就可沉淀出来， 这样不需要全氟溶剂萃取，即可通过简单过滤回收催化剂。 1 5 2 氟碳相技术应用于平行合成和组合化学 平行合成和组合化学已经成为目前寻找新药的关键工具。化合物库的合成受 制于产品的纯化技术。尽管传统的液相合成与固相合成在组合化学中得到了广泛 的应用，但利用氟碳相技术标记化合物库具有上述方法不可比拟的优点，因此成 为当前组合化学、氟碳相化学中的研究热点。 氟标记连接于平行合成的试剂、清除剂( s c a v e n g e r ) 或催化剂。传统液相合 成、剧相合成与氟碳相合成的比较可以做一简单的小结( t a b l e1 ) ，同时可以归结 出氟碳相合成的几个独特之处。 ( 1 ) 氟标汜具有较强的化学耐受性，并对氟碳相分子的反应性能影响甚小； ( 2 ) 由于全氟烷基链的亲脂性，使得“轻氟性”( 1 i g h t f l u o r o u s ) 分子在有机 溶剂中的溶解度等于或好于未被标记的分子： ( 3 ) 在有机溶剂中能够进行均相反应，反应性明显优于聚合物负载的非均 相反应； ( 4 ) 不需要氟碳相试剂大大过量： ( 5 ) 反应过程可以通过惯常的分析手段如t l c 、h p l c 、i r 、n m r 等进行 监控： ( 6 ) 文献中提及的反应条件不加或稍加修改即可使用； ( 7 ) 大规模和自动化操作成为可能； ( 8 ) 反应中间体或最终产物都能通过惯常的氟碳相分离技术予以纯化：投入 的氟碳相化合物可进行精确的化学计量控制。 彝摹土謦 研究生学位论文 1 4 t a b l e1 c o m p a r i s i o no f c o n v e n t i o a a ls o l u t i o n p h a s e ，s o l i d p h a s e ，