（麻醉学专业论文）去甲肾上腺素、多巴胺对内毒素孵育兔肺、体动脉环张力影响的比较.pdf

目录 一、摘要 中文论著摘要1 英文论著摘要3 二、英文缩略语5 三、论文 前言6 日u 蟊 材料与方法6 结果8 讨论1o 结论1 l 四、本研究创新性的自我评价1 2 五、参考文献1 3 六、附录 综述1 6 在学期间科研成绩3 2 致谢3 3 个人简介3 4 中文论著摘要 去甲肾上腺素、多巴胺对内毒素孵育兔肺、体动脉环 张力影响的比较 目的 探讨内毒素休克时不同浓度去甲肾上腺素( n e ) 和多巴胺( d o p a ) 对肺动 脉、体动脉血管张力的影响。 方法 选用1 2 只雄性健康大耳白兔。随机选取6 只白兔制备离体肺动脉环和体动脉 环，每只制备肺、体动脉环各6 个，按肺、体动脉配对分为正常组和l p s 组，予 以n e 干预，根据n e 低、中、高剂量再分为三个亚组。其余6 只白兔相同方法制 备肺、体动脉血管环，亦配对分为正常组和l p s 组，予以d o p a 干预，根据d o p a 低、中、高剂量再分为三个亚组。l p s 组血管环用加入含4g g m ll p s 的i 心m i 营养液孵育建立内毒素休克模型，正常组血管环用r p m i 营养液孵育。通过血管 环张力测定察血管环张力变化。 结果 1 、在正常组，低、中剂量n e 和高剂量d o p a 对体动脉的收缩作用均强于肺 动脉( p 均 o 0 5 ) ，中剂量d o p a 对体动脉收缩作用弱于肺动脉( p o 0 5 ) ，高剂 量n e 对体、肺动脉收缩作用无显著差异( 胗0 0 5 ) ，低剂量d o p a 对体、肺动脉 表现为舒张作用。 2 、l p s 孵育后，低剂量d o p a 对体动脉的收缩作用弱于肺动脉( p 0 0 5 ) 。 3 、l p s 孵育后，与正常对照组比较，n e 对体、肺动脉收缩作用减弱或没有 显著变化；中剂量d o p a 对体动脉收缩作用增强( 尸 o 0 5 ) ，对肺动脉收缩作用减 弱( p 0 0 5 ) 。 结论 内毒组休克时，n e 对体、肺动脉的收缩作用无显著差异，中剂量d o p a 可 使肺动脉收缩减弱而使体动脉收缩增强。 关键词 内毒素；休克；脓毒症；肺动脉；体动脉；去甲肾上腺素；多巴胺 2 英文论著摘要 t h e c o m p a r i s o no ft h ev a s o a c t i v ee f f e c t so f n o r e p i n e p h r i n ea n dd o p a m i n e o ni s o l a t e dr a b b i t p u l m o n a r ya n ds y s t e m i ca r t e r i e sb yl p s p r e i n c u b a t i o n o b j e c t i v e t oc o m p a r et h ev a s o a c t i v ee f f e c t so fn o r e p i n e p h r i n e ( n e ) a n dd o p a m i n eo f d i f f e r e n td o s e so ni s o l a t e dr a b b i tp u l m o n a r ya n ds y s t e m i ca r t e r i e si ns e p t i cs h o c k m e t h o d s s i xp a i r e dp u l m o n a r ya n ds y s t e m i ca r t e r i a lr i n g sw e r ep r e p a r e df r o ms i xr a b b i t s ， a n dm a t c h e dr a n d o m l ya s s i g n e di n t oan o r m a lg r o u pa n dal p sg r o u p t h ea s s i g n e d g r o u p sw e r ei n t e r v e n e db yd i f f e r e n td o s e so fn e a n o t h e rs i xp a i r e dp u l m o n a r ya n d s y s t e m i ca r t e r i a lr i n g sw e r ep r e p a r e df r o ma n o t h e rs i xr a b b i t s t 1 1 e yw e r ea s s i g n e dt o d i f f e r e n tg r o u p sa sa b o v ea n di n t e r v e n e db yd i f f e r e n td o s e so fd o p a m i n e t h el p s g r o u p sw e r ep r e - i n c u b a t e di nr p m im e d i u ms u p p l e m e n t e d 、) r i t h4 肛g m ll p st o s i m u l a t es e p t i cs h o c k t h et e n s i o no fa r t e r i a l r i n g sw a sm e 姗e da n di t sr e s p o n s et o n ea n dd o p a m i n ew e r es t u d i e d r e s u l t s 1 i nt h en o r m a lg r o u p s ，t h ec o n t r a c t i o no ft h es y s t e m i ca r t e r i e sw a ss t r o n g e rt h a n t h ep u l m o n a r yo n e si nr e s p o n s et ol o w ，m i d d l ed o s eo f n e ，a n dh i g hd o s eo f d o p a m i n e ( a l lp 0 0 5 ) b o t ht h ep u l m o n a r ya n ds y s t e m i c a r t e r i e sr e l a x e di nr e s p o n s et ol o wd o s eo fd o p a m i n e 2 a f t e rl p sp r e i n c u b a t i o n ，t h ec o n t r a c t i o no ft h es y s t e m i ca r t e r i e sw a sw e a k e r t h a nt h ep u l m o n a r yo n e si nr e s p o n s et ol o wd o s eo fd o p a m i n e n ) ，a n dw h i c h w a ss i m i l a ri nr e s p o n s et ol o w ，m i d d l ea n dh i 曲d o s eo f n e ，a n d m i d d l e ，h i 曲d o s eo f 3 4 5 论文 去甲肾上腺素、多巴胺对内毒素孵育兔肺、体动脉环 张力影响的比较 刖罱 内毒素休克( e n d o t o x i ns h o c k ，e s ) 是临床上常见的危重病理过程，死亡率 高【1 】。肺脏是内毒素休克时最易受损的器官之一，常出现肺动脉高压( p u l m o n a r y a r t e r yh y p e r t e n s i o n ，p a h ) ，而体循环却表现为顽固性低血压【2 】。血管活性药物是 临床上纠治内毒素休克的重要手段，在应用中如何解决肺循环和体循环的不同变 化成为治疗内毒素休克的关键。m a r t i n 掣3 1 报道n e 治疗e s 比其他血管活性药提 高了患者存活率 2 0 0 8 严重脓毒症与脓毒症休克治疗指南 【4 】中推荐n e 或d o p a 作为纠正内毒素休克的首选用药。目前对于这两种血管活性药物在脓毒症休克治 疗中的临床研究比较多，但在离体器官水平，同时研究它们在肺动脉和体动脉上 的张力反应变化较少。本研究采用脂多糖( l i p o p o l y s a c c h a r i d e ，l p s ) 孵育的离体 兔体动脉及肺动脉的方法建立内毒素休克模型，研究n e 和d o p a 对正常及l p s 孵育后体动脉和肺动脉血管张力反应性的变化，为临床治疗e s 血管活性药物的应 用提供理论依据。 材料与方法 一、材料 1 、药品：大肠杆菌内毒素e c o l i 脂多糖( l p s ，美国s i g m a 公司生产，型号 l 2 8 8 0 ) ；改良k r e b s r i n g e rb i c a r b o n a t e ( k r b ) 液( 1 l 8 3m m o l ln a c l ，4 7m m o l l k c l ，1 2m m o l lm g s 0 4 ，1 2m m o l lk h 2 p 0 4 ，2 5m m o l l n a h c 0 3 ，0 0 1 6m m o l l c a - e d t a ，a n d1 1 1m m o l l 葡萄糖) ，试剂均系国产分析纯；r p m i 1 6 4 0 培养基( 南 京建成生物工程研究所) ；去氧肾上腺素( p h e n y l e p h r i n e ，p e ，上海天丰制药厂) ； 氯化乙酰胆碱( a c e t y l c h o l i n e ，a c h ，美国s i g m a 公司，型号a 1 0 4 9 ) ：重酒石酸 去甲肾上腺素( n o r e p i n e p h r i n e ，n e ，上海丰禾制药有限公司，型号0 7 0 7 0 6 ) ； 6 多巴胺( d o p a m i n e ，d o p a ，上海丰禾制药有限公司，型号0 8 0 5 0 3 ) 。 2 、仪器：恒温水浴锅，张力换能器，四导生理记录仪，9 5 0 2 和5 c 0 2 混合气，压力换能器( 日本光电) 。 3 、实验动物：日本大耳白兔1 2 只，雄性，体重2 5 - 2 8k g ，所有实验用动物 均由中国医科大学动物实验中心提供。 二、方法 l 、试验分组与设计：本实验采用随机区组设计。选用1 2 只雄性健康大耳白 兔。随机选取6 只白兔制备离体肺动脉环和体动脉环，每只兔子制备肺、体动脉 环各6 个，肺、体动脉各配对分为正常组和l p s 组，予以n e 干预，根据n e 低、 中、高剂量再分为三个亚组。其余6 只白兔制备离体肺动脉环和体动脉环，每只 兔子亦制备肺、体动脉环各6 个，亦配对分为正常组和l p s 组，予以d o p a 干预， 根据d o p a 低、中、高剂量再分为三个亚组。每亚组样本量为6 。 2 、血管环的制备及内皮完整性检测：将兔经耳缘静脉空气栓塞处死后，迅速 心肺联合取出置于4o c 改良k r b 液中。小心分离体动脉【内径( i d ) 2 - 3m m ( 选 取胸主动脉) 及肺动脉【二级，内径( i d ) 2 - 3m m ，将体动脉与肺动脉周围组织 清理干净，切成3m m 长的血管环，注意防止内皮破坏，经内皮完整性检测后， 将内皮不完整的血管环弃去。 内皮完整性检测：加入终浓度为1g m o l l 的p e 检测血管活性，收缩张力小 于3 0 0m g 者弃去。待收缩反应曲线至平台后加入终浓度为1 0i _ t m o l l 乙酰胆碱 ( a c h ) ，以检测内皮细胞的完整性，若出现6 0 以上的舒张反应为内皮细胞完整， 否则为不完整。 3 、内毒素模型的建立：采取l p s 孵育离体兔体动脉及肺动脉的方法建立内 毒素休克模型【5 】：正常组血管环用r p m i 营养液孵育，l p s 组血管环用加入4 肛g m l 的l p s 的r p m i 营养液中孵育，通入9 5 0 2 和5 c 0 2 混和气，孵育时间为4h 【b 7 1 o 4 、血管环张力反应测定【8 】：将血管环垂直悬挂于不锈钢环上，置于含有5m l k r b ( 3 7o c ) 的恒温浴槽中，通入9 5 0 2 和5 c 0 2 。一端固定，另一端连上张 力换能器。调节血管环张力，从0g 开始，每隔5m i n 使张力增加0 5g ，直至最适张 7 力( 体动脉为2 0g ，肺动脉为1 5g ) ，平衡9 0m i n ，期间每1 0m i n 换一次液，记录 平衡后的基础张力值。n e 干预组血管环加入n e 各剂量( 1 x 1 0 一、1 0 x 1 0 一、1 0 0 x 1 0 一肛m o l l ) ，各剂量组血管环待收缩血管达平台稳态后，记录血管张力值，最后再 加入1 9 m o l l 的n e ，并记录此时该血管环产生的最大收缩张力。血管张力变化即 收缩反应用收缩百分比表示。收缩百分比= ( 血管张力值一基础张力值) 超高剂 量n e ( 10 9 m o l l ) 诱发的最大收缩张力。 由于d o p a 对动脉有舒张作用，为观察此效应，d o p a 组血管环先以1p m o l l 的p e 预收缩，待反应稳定达到平台后，加入d o p a 各剂量浓度( 4 x 1 0 一、8 x 1 0 一、 1 6 x 1 0 p m o l l ) ，获得血管收缩百分比，收缩百分比= ( 血管张力- - p e 预收缩张 力) p e 预收缩张力。如果值为负，表示为舒张作用。 5 、n e 和d o p a 剂量的确定：n e 临床低、中、高剂量分别为o 0 1 、o 1 、1p g 蚝 m i n ，d o p a 临床低、中、高剂量分别为5 、l o 、2 0g g k g - l - r a i n 一。参照徐叔 云【9 1 的实验动物与人用药量换算，按照6 0k g 人换算到离体兔后，单次1m i n 内静 注n e ，使其达到的低、中、高有效血药终浓度分别为l x l 0 一、1 0 x 1 0 一、1 0 0 x 1 0 一p m o l l ，d o p a 低、中、高终浓度分别为4 x 1 0 一、8 x 1 0 一、1 6 x 1 0 一g m o l l 。 三、统计学处理 采用随机配对区组设计，实验数据用s p s s1 4 0 统计学软件进行处理。各个 指标用x ：k s 表示，组内不同剂量指标及各组间多项指标比较采用双因素方差分析， 组间两两比较采用s n k - q 检验。p 0 0 5 ) ； 中剂量n e 对体动脉的收缩作用较正常组显著减弱( p = 0 0 0 1 ) ，高剂量n e 对体、 8 肺动脉收缩张力均较正常组显著减弱( 尸_ o 0 3 5 和p = 0 0 3 8 ) 。结果见表1 。 表1 ，n e 对正常组及l p s 组肺动脉、体动脉收缩张力的影响( 刀= 6 ，x 蛔) 组别n e 齐t j 量体动脉肺动脉 正常组 l p s 组 低 中 高 低 中 高 10 4 0 - 3 ：3 5 0 5 5 3 0 士5 7 0 81 6 0 士o 9 8 x 10 4 7 + 8 9 4 3 7 6 0 士5 4 8 7 1 1 0 士9 6 1 4 9 6 + 1 0 3 謇 3 6 3 0 士1 0 6 毒 7 4 4 0 士6 5 9 x 9 6 9 + 6 7 4 3 4 8 0 士1 3 6 6 1 5 0 士6 8 9 注：与体动脉比较，尸 o 0 5 与正常组同浓度比较，p 0 0 5 ； 与低剂量比较，p 0 0 5 ；与中剂量比较，p o 0 5 ) ；中剂量d o p a 对肺动脉的收缩作用较正常组减弱 ( 胆0 0 2 ) ，对体动脉收缩作用较正常组增强( 尸= 0 0 1 2 ) ，结果见表2 。 表2 ，d o p a 对正常组及l p s 组肺动脉、体动脉收缩张力的影响( 萨6 ，x 蚜) 组别d o p a 剂量体动脉肺动脉 正常组低 一3 6 5 + 0 7 5- - 2 2 5 + 0 5 8 * 中 1 1 7 0 士3 7 3 2 7 12 + 4 2 0 * 高4 1 1 9 + 5 6 4 a 5 2 5 9 0 + 9 0 3 奎 l p s 组低 3 8 0 + 0 5 2 2 2 6 0 - a ：6 6 8 * 中 2 0 31 + 4 9 2 1 2 6 0 + 3 6 1 高 3 9 3 0 + 8 3 6 4 3 9 0 + 11 8 0 a 注：与体动脉比较，宰p 0 0 5 ；与正常组同浓度比较，p 0 0 5 ； 与低剂量比较，p 0 0 5 ；与中剂量比较，p o 0 5 9 讨论 e s 在临床上的重要表现是体循环阻力下降，肺循环阻力增高【l o 1 。e s 后体 循环阻力降低，与大剂量l p s 直接造成主动脉平滑肌细胞结构破坏【1 2 1 、肾上腺素 受体失敏【1 3 】、i n o s 高表达产生过量n o 造成体循环衰竭【1 4 】等有关。而e s 后肺动 脉内皮细胞结构受到损害，内皮依赖性舒张反应受到抑制【l 引，l p s 损伤血管内皮 细胞后，抑制一氧化氮合酶的表达，引起内源性一氧化氮的减少，使血管收缩性 增强【1 6 1 ；l p s 还可造成家兔肺血管平滑肌细胞的改变，影响其对肺循环张力的调 节【 】。以上原因均可导致肺循环阻力增高。临床应用血管活性药解决肺循环和体 循环阻力不同变化成为治疗感染性休克的关键。 n e 作用于外周血管，可直接兴奋a 1 、以和d 1 受体，而对比0 【2 受体，n e 诱导的血管收缩主要是由伍1 受体介导的细胞内信号转导机制【l 引。另外，n e 通过 酪氨酸激酶和r h o 激酶抑制肌球蛋白轻链磷酸酯酶活性，增加平滑肌对c a 2 + 的敏 感性引起平滑肌收缩【1 9 】。本研究观察到，随n e 剂量增加，正常组及l p s 组肺动 脉及体动脉收缩反应均增强；低中剂量n e 作用下，正常组的体动脉收缩亟于肺 动脉。说明不同血管对n e 收缩表现是不同的【2 0 1 。e s 后肺循环和体循环在血管结 构和对炎症介质的反应等诸方面有不同的特性，表现为对舒缩血管物质的肺动脉 高反应性【5 1 和体动脉低反应性【2 1 1 。本研究表明，经l p s 孵育后，体动脉对中高剂 量n e 反应性发生降低，与e m m a n u e l e 等 2 2 2 3 1 研究一致。高剂量n e 对肺动脉反 应性也降低，可能由于e s 时，产生的过氧亚硝酸盐阴离子( o n o o ) 对n e 有 灭活作用【2 4 1 。l p s 孵育后，肺动脉和体动脉对中高剂量n e 收缩反应的差异消失， 高剂量n e 和正常组一样，收缩反应无差异，提示内毒素休克时，低中高剂量n e 在提升体动脉张力的同时，也同样程度提升肺动脉张力，对e s 不利。 d o p a 作用于外周血管，具有剂量依赖性，低剂量的d o p a ( 5p g k g - l - r a i n 一1 ) 激动d o p a 受体( d a 1 类受体和d a 2 类受体) ，产生舒张效应【2 5 】；剂量在 l o 嵋k g - 1 m i r l ，以p 受体兴奋为主，并开始出现0 t 缩血管作用；剂量大于1 0p g 蚝 r a i n ，则主要产生伐受体效应【2 6 】。研究证明，d a 1 类受体在兔肺动脉和体动 脉均有分布【2 7 1 。但仅肺动脉内的d a 1 类受体以内皮分布为主【2 引，其介导肺动脉 的舒张反应呈内皮依赖性。本研究结果发现，d o p a 随着剂量的不同，对肺体血 1 0 管作用不同，低剂量d o p a 均产生舒张作用，肺动脉舒张程度小于体动脉。朱琳 等认为【2 9 】不同血管的舒张作用不同是由于d a 1 样受体位点不同，肺动脉的d a 1 样受体位点少于体动脉。中高剂量d o p a 对肺动脉及体动脉表现为收缩，体动脉 呈现剂量依赖性增加，在肺动脉无此效应；中剂量d o p a 对肺动脉收缩作用较体 动脉强，高剂量d o p a 对肺动脉收缩作用较体动脉弱。均提示肺动脉上分布的扒 p 及d a 1 类受体数量或密度可能与体动脉不同。 l p s 孵育后低中剂量d o p a 对肺动脉和体动脉的作用发生变化：首先，低剂 量d o p a 对肺动脉和体动脉舒张反应消失，变为收缩反应，且肺动脉收缩幅度明 显高于体动脉。有研究发现大鼠肺动脉、肾动脉及肠系膜动脉对d a 1 类受体激 动剂的舒张反应在肺动脉压增高时，均有不同程度的降低，其中以肺动脉最为明 显【3 0 1 。l p s 孵育后，肺动脉内皮受损，d a 1 类受体通过n o 介导的内皮依赖性舒 张减弱或消失，但曹惠芳等【3 1 1 指出，细菌内毒素造成急性肺损伤时，肺动脉高压 的作用机制复杂，n o 作为参与因素之一，不一定起主导作用。另外，l p s 孵育后， 中剂量d o p a 作用下肺动脉收缩幅度虽然与体动脉无差异，但对比正常组，其使 体动脉收缩反应明显增强，肺动脉收缩反应明显降低，并发现其对肺动脉的收缩 还明显低于低剂量d o p a 组。研究表明，肺动脉和体动脉存在p 1 和p 2 受体，其 中以p 1 受体占优势【3 2 】。上述变化可能是由于l p s 孵育后，肺动脉p 1 受体反应性 明显降低所致。有研究发现低氧p a h 时，肺动脉上介导p 受体蛋白合成减少【3 3 1 ， 而体动脉b 1 受体反应性表现为相反特性。这可能是中剂量d o p a 有利于降低e s 时p a h 的原因。 结论；日 匕 综上，e s 时应用低中高剂量n e ，在提升体动脉张力的同时，也同样程度提 升肺动脉张力，对e s 不利。中剂量d o p a 可使内毒素孵育肺动脉收缩减弱而使 体动脉收缩增强，对e s 时的肺动脉高反应性和体动脉低反应性有利，建议d o p a 应用选择中剂量( 1 01 t g k g - 1 m i n 1 ) 而非低剂量( 51 t g k g - 1 m i n _ 1 ) 。 本研究创新性的自我评价 以往有很多关于n e 或d o p a 对e s 体循环低压作用观察和研究，没有结合对 肺循环影响的比较，而本研究从离体器官水平，同时研究n e 和d o p a 在e s 后兔 肺动脉和体动脉上的张力反应变化，并采用随机区组设计同时研究n e 和d o p a 各剂量组对l p s 孵育下肺动脉环和体动脉环张力的影响，并提出应用于e s 的 d o p a 中剂量( 1 0g g k g - 1 m i n - 1 ) 较为适合，对e s 时n e 或d o p a 的选择可能有 一定的指导作用。 1 2 参考文献 l v a r p u l am ，t a l l g r e nm ，s a u k k o n e nk ，e la 1 h e m o d y n a m i cv a r i a b l e sr e l a t e dt oo u t c o m ei n s e p t i cs h o c k i n t e n s i v ec a r em e d 2 0 0 5 ，3 l ( 3 ) ：1 0 6 6 1 0 7 1 2t e v e n st ，m o r r i s k ，m c m u r t r y l f ，e la 1 p u l m o n a r ya n ds y s t e m i cv a s c u l a rr e s p o n s i v e n e s s t o t n f 0 【i n c o n s c i o u sr a t s a p p lp h y s i 0 1 1 9 9 3 ，7 4 ( 6 ) ：1 9 0 5 - 1 9 1 0 3m a r t i nc ，v i a i a n dx ，l e o n e m ，e ta 1 e f f e c to fn o r e p i n e p h r i n ea to u t c o m eo fs e p t i cs h o c k c r i t c a r em e d ，2 0 0 0 ，2 8 ( 2 ) ：2 7 5 8 - 2 7 6 5 4 r p h i l l i pd e l l i n g e r s u r v i v i n gs e p s i sc a m p a i g n ：i n t e r n a t i o n a lg u i d e l i n e sf o rm a n a g e m e n to f s e v e r es e p s i sa n ds e p t i cs h o c k ：2 0 0 8 i n t e n s i v ec a r em e d ，2 0 0 8 ，3 4 ( 3 ) ：1 7 - 6 0 5 谷振勇凌亦凌孟爱宏，等八肽胆囊收缩素对脂多糖诱导离体兔肺动脉反应性变化的影 响中国病理生理杂志1 9 9 9 ，1 5 ( 3 ) ：4 8 4 4 8 6 6 h u a n gx l ，l i n gy l ，z h ut n ，e la 1 t h er o l eo fn - a c e t y l c y s t e i n ea g a i n s tt h ei n j u r yo f p u l m o n a r ya r t e r yi n d u c e db yl p s c h i nja p p lp h y s i o l2 0 0 2 ，18 ( 4 ) ：3 7 0 3 7 2 7 x i n gh y ，l i n gy l ，m e n ga h ，e ta 1 m e l a t o n i ni m p r o v e sv a s c u l a rr e a c t i v i t yo f e n d o t o x e m i a r a t s s h e n gl ix u eb a o 2 0 0 5 ，5 7 ( 6 ) ：3 6 7 - 3 7 2 8l e et s ，h o ux v a s o a c t i v ee f f e c t so fk e t a m i n eo ni s o l a t e dr a b b i t p u l m o n a r y a r t e r i e s c h e s t 1 9 9 5 1 0 7 ( 8 ) ：1 1 5 2 l1 5 5 9徐叔云，主编药理实验方法学，第三版北京：人民卫生出版社，2 0 0 2 ，1 5 3 5 1 0 朱绿绮感染性休克血管活性药物的应用小儿急救医学，2 0 0 4 ，1l ( 3 ) ：7 7 7 8 1 1索良源，张锦去甲肾上腺素治疗感染性休克时对肺静脉血管阻力的影响中国呼吸与 危重监护杂志2 0 0 9 ，8 ( 2 ) ：3 0 3 3 0 6 1 2 赵悦，王雪莲，刘沛等内毒素休克大鼠胸主动脉平滑肌细胞超微结构改变中国医科大 学校报2 0 0 6 ，3 5 ( 3 ) ：3 4 1 3 刘良明，胡德耀，陈惠孙，等循环休克肾上腺素能受体失敏研究进展中国病理生理杂 志1 9 9 8 ，1 4 ( 5 ) ：1 0 0 - 1 0 3 1 4k i r k e b o e nk a ，s t r a n da ，e ta 1 t h er o l eo fn i t r i co x i d ei ns e p s i s ：a l lo v e r v i e w j a c t a a n a e s t h e s i o ls c a n d ，1 9 9 9 ，4 3 ( 3 ) ：2 7 5 - 2 8 8 15s h e r i d a n ，b r e t tc ，m c i n t y r e ，e ta 1 n e u t r o p h i l sm e d i a t ep u l m o n a r yv a s o m o t o rd y s f u n c t i o ni n e n d o t o x i n i n d u c e d a c u t el u n gt n j u r y t h ej o u r n a lo f t r a u m a v o l u m e 1 9 9 7 ，4 2 ( 3 ) ：3 9 1 3 9 7 1 6f r o s t e r m a n nu ，p o l l o c kj s ，n a k a n em ，e ta 1 n o i t r i co x i d es y n t h a s e si nt h ec a r d i o v a s c u l a r s y s t e m t r e n d sc a r d i o v a s cm e d ，1 9 9 3 ，3 ( 9 ) ：1 0 4 ：11 0 1 3 1 7 段国辰，凌亦凌，谷振勇，等八肽胆囊收缩素对家兔内毒素休克时主动脉及肺动脉反应 性改变的影响中国急救医学，2 0 0 2 ，2 2 ( 1 ) ：6 9 3 6 9 7 18a t k i n s o nj ，t r e s c a s e sn ，b e n e d e kc ，e ta 1 a l p h a - 1a n da l p h a - 2a d r e n o c e p t o ra g o n i s t si n d u c e v a s o c o n s t r i c t i o no ft h en o r m o t e n s i v er a tc a u d a l a r t e r y i nv i t r o b y s t i m u l a t i o no fa h e t e r o g e n e o u sp o p u l a t i o no fa l p h a - ia d r e n o c e p t o r s n a u n y ns c h m i e d e b e r g sa r c hp h a r m a c o l ， 1 9 8 8 ，3 3 8 ( 6 ) ：5 2 9 - 3 5 19l u k ej j a n s s e n ，h w al u - c h a n ，e ta n e t h e r t o n e x c i t a t i o n - c o n t r a c t i o nc o u p l i n gi n p u l m o n a r yv a s c u l a rs m o o t hm u s c l ei n v o l v e st y r o s i n ek i n a s ea n dr h ok i n a s e a mjp h y s i o l l u n gc e l lm o lp h y s i o l2 0 0 1 ，2 8 0 ( 3 ) ：6 6 6 - 6 7 4 2 0 陈玮，明佳，徐竟，等内毒素休克后家兔血管反应性的变化规律及器官差异刨伤外科杂 志2 0 0 8 ，1 0 ( 5 ) ：4 5 6 - 4 5 9 21h a s a na ，m cd o n o u g hk h ，e ta 1 t h ee f f e c t so fe s e h e r i c h i ac o l is e p s i sa n ds h o r tt e r mi s c h e n s i a o nc o r o n a r yr e a c t i v i t ya n dm y o c a r d i a lf u n c t i o n s h o c k 19 9 7 ，8 ( 5 ) ：3 0 5 310 2 2e m m a n u e l ed iv i l l ab i a n c ar ，l i p p o l i sl ，a u t o r eg ，e ta l d e x a m e t h a s o n ei m p r o v e sv a s c u l a r h y p o r e a c t i v i t yi n d u c e db yl p si nv i v ob ym o d u l a t i n ga t p s e n s i t i v ep o t a s s i u mc h a n n e l s a c t i v i t y b rjp h a r m a c 0 1 2 0 0 3 ，1 4 0 ( 7 ) ：9 1 - 9 6 2 3b o f f aj j ，a r e n d s h o m tw j m a i n t e n a n c eo fr e n a lv a s c u l a rr e a c t i v i t yc o n t r i b u t e st oa c u t er e n a l f a i l u r ed u r i n ge n d o t o x e m i cs h o c k j a ms o cn e p h r 0 1 2 0 0 5 ，1 6 ( 3 ) ：1 1 7 1 2 4 2 4k ot a k a k u r a d e a c t i v a t i o no fn o r e p i n e p h r i n eb yp e r o x y n i t r i t ea san e wp a t h o g e n e s i si nt h e h y p o t e n s i o no fs e p t i cs h o c k a n e s t h e s i o l o g y 2 0 0 3 ，9 8 ( 2 ) ：9 2 8 - 3 4 2 5p o l a km j ，d r u m m o n dw q - t s y s t e m i ca n dp u l m o n a r yv a s c u l a re f f e c t so fs e l e c t i v ed o p a m i n e r e c e p t o rb l o c k a d ea n dg i m u l a t i o ni nl a m b s p e d i a t rr e s1 9 9 3 ，3 3 ( 8 ) ：1 8 1 - 1 8 4 2 6v e l a s c om ，l u c h i n g e ra d o p a m i n e ：p h a r m a c o l o g i ca n dt h e r a p e u t i ca s p e c t s a mjt h e r 19 9 8 ，5 ( 3 ) ：3 7 4 3 2 7 朱琳，赵荣瑞，张玮芳，等多巴胺受体激动剂对兔动脉c a m p 产生系统的影响a c t a p h y s i o l o g i c as i n i c a 2 0 0 0 ，5 2 ( 4 ) ：2 4 7 - 2 51 2 8r i u ia ，c o l l i e rw i ，a m e n t uf ，e ta e n d o t h e l i a ld o p a m i n ed a lr e c e pt o r s i t e si nt h er a b b i t p u l m o n a r ya r t e r y ：a u t o r a d i o g r a p h i cd e m o n s t r a c t i o n j o u m a lo fp h a r m a c a l o g y & e c p e f i m e n t a l t h e r a p e u t i c s 2 0 0 3 ，2 6 1 ( 4 ) ：8 3 0 8 3 4 2 9 朱琳，刘爱华，赵荣瑞，等d a i 受体激动剂对大鼠离体肺动脉和肠动脉c a m p 生成量的 影响河南医科大学学报2 0 0 1 ，3 6 ( 9 ) ：2 4 9 2 5 1 3 0 支建明，郭薇，张炜芳，等肺动脉高压火鼠外周血管多巴胺一l 型受体反应性的变化。 中国病理生理杂志1 9 9 8 ，1 4 ( 8 ) ：6 9 2 6 9 5 3 1 3 2 3 3 1 5 综述 去甲肾上腺素和多巴胺对感染性休克体、肺循环影响 研究进展 感染性休克是临床上常见的危重病理过程，死亡率高。肺脏是内毒素休克时 最易受损的器官之一，常出现肺动脉高压，进而出现急性呼吸窘迫综合症( a c u t e r e s p i r a t o r yd i s t r e s ss y n d r o m e ，a r d s ) ；而体循环却表现为顽固性低血压，在有效 扩容的前提下，血管活性药物的应用成为感染性休克重要的循环支持手段。两种 药物在纠正体循环低压的同时，是否能加重休克引起的肺动脉高压及a r d s 的进 一步加重，临床争议较大。本文对这两种应用于感染性休克的一线血管活性药物 对循环系统的影响及应用利弊进行综述。 一、去甲肾上腺素和多巴胺对循环系统影响的药理学机制 ( 一) 去甲肾上腺素药理学作用 去甲肾上腺素( n o r e p i n e p h r i n e ，n e ) 是去甲肾上腺素能神经末梢释放的主要 递质，也可由肾上腺髓质少量分泌，其对循环系统影响主要是作用于血管及心脏， 非选择性激动a l 和0 【2 受体，与肾上腺素比较，在某些器官其0 【作用比肾上腺素略弱， 对心脏p 1 受体作用较弱，对p 2 受体几乎无作用。对肺、体循环的具体机制如下： 1 、非选择性激动0 【肾上腺能受体 激动a l 肾上腺能受体( 简称o 【l 受体) 及其介导的信号转导：n e 作用于动脉血 管，直接兴奋a l ，o 2 受体。在鼠去内皮尾动脉的离体研究中，n e 诱导的血管收缩 主要是由c 【1 受体介导的。a l 受体存在多种亚型，目前已克隆仅1 a ，g i b 和q l d 三种受 体亚型。其中，a l a 受体对维持动脉血压起关键作用，而a l b 受体则参与机体对外源 性激动剂的反应。c a v a l l ia 等【1 】研究发现，缺乏0 【l b 受体的基因敲除小鼠，基础血 压无明显变化，但对苯肾上腺素的压力感受性反射却严重受损，提示a l a 与a l b 共 同参与了血压的调控。n e 激动0 【l 受体后，通过g t p 依赖性蛋白( g t p d e p e n d e n t p r o t e i n ，g p ) 使磷脂酶c ( p h o s p h o l i p a s ec ，p l c ) 活化，促进磷脂酰肌醇4 ，5 1 6 二磷酸( p h o s p h a t i d y l i n o s i t o l 4 ，5 d i p h o s p h a t e ，p i p 2 ) 水解，生成三磷酸肌醇( i n o s i t o l t r i p h o s p h a t e ，i p 3 ) 和二酰基甘油( d i a c y l g l y c e r o l ，d g ) 【2 】。d g 使质膜c a ：+ 通道 开放，进入细胞内的c a 2 + 与钙调蛋白( c a m ) 结合生成c a 2 + 一c a m 复合物，c a 2 + c a m 复合物与平滑肌肌球蛋白结合使钙依赖性肌球蛋白轻链激酶( m y o s i nl i g h tc h a i n k i n a s e ，m l c k ) 激活，后者可使肌球蛋白的轻链磷酸化触发平滑肌收缩；i p 3 是膜 受体兴奋与细胞内钙增加的信号转导过程中重要的第二信使，i p 3 增加可以使细胞 外c a 2 + 内流和肌浆网c a 2 + 的释