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恩度临床应用高端研讨会 抗肿瘤血管生成理论及恩度临床应用 背景肿瘤血管生成理论的提出和抗血管生成策略恩度 Endostar 的研发恩度 Endostar 抗肿瘤机理恩度 Endostar 治疗肺癌临床结果恩度 Endostar 治疗其他肿瘤总结和讨论 内容 背景 肿瘤治疗取得了长足进展1 3的肿瘤可以预防1 3的肿瘤可以治愈1 3的肿瘤减轻痛苦 延长生存期 肿瘤治疗进展缓慢常规治疗达到了平台期需要探索新的治疗策略和治疗方法 肿瘤血管生成 理论的提出和抗血管生成治疗策略 肿瘤血管生成 理论提出者哈佛医学院儿童医院医疗中心外科研究室主任美国艺术科学研究院以及国家科学院 NAS 的成员1994年发现血管抑素Angiostatin 1997年发现内皮抑素Endostatin JudahFolkman教授 Folkman认为肿瘤的生长依赖于新生血管的形成 新生血管的形成贯穿于肿瘤生长和转移的全过程 PoonRT etal JClinOncol 2001 19 1207 1225 ReproducedwithpermissionfromtheAmericanSocietyofClinicalOncology 新生血管的形成过程 肿瘤抗血管生成策略 肿瘤治疗新的策略 1 1 1or2 内皮抑素作用机理 迄今为止作用最强的内源性血管生成抑制因子 内皮抑素ES最初是从鼠的成血管细胞瘤株培养液中分离提纯得到的一种在动物体内天然存在的蛋白内皮抑素ES是由细胞外基质成分胶原 的羧基末端水解而来 含有184个氨基酸 分子量为20KD 试验研究发现内皮抑素ES具有强烈抑制血管生成的作用 内皮抑素作用机理 Endostatin能阻止生长因子与受体结合 干扰其信号传导通路 1 Endostatin能抑制金属蛋白酶活性 阻断其降解细胞外基质 2 Endostatin能诱导内皮细胞停滞在G1期 阻止内皮细胞分裂 3 Endostatin能诱导内皮细胞凋亡 发挥抗血管生成作用 4 Endostatin能阻止内皮细胞的粘附移行 阻断血管生成 5 1 KimYM etal JBC 2002 277 31 27872 2 LeeSJ etal FEBSletters 2002 147 3 HanaiJI etal JCB 2002 158 3 529 4 MacDonaldNJ etal JBC 2001 276 27 25190 5 FurumatsuT etal JBiochem Tokyo 2002 131 4 619 超过99 的Endostatin不能复性 Endostatin复性是一个世界性难题 恩度 Endostar 的研发 1998年开始进行研究1999 12成功解决蛋白复性难题 开始制备样品2000 2开始各项临床前试验研究2001 3通过临床申请答辩2001 7批准进入 期临床研究2002 8批准进入 期临床研究2004 6临床研究全部结束2005 3通过新药注册答辩2005 9获得新药证书和生产批文2006 4获得药品生产GMP证书2006 5 28先声药业参与恩度的生产和销售 恩度的研发历程 药物设计 国家一类生物新药恩度TM ENDOSTAR 恩度TM是在ES母体上添加了9个氨基酸的新型Endostatin 使ES稳定性提高 半衰期延长 生物活性增加恩度TM采用大肠杆菌做为蛋白表达体系 同时解决了Endostatin包含体复性的难题 恩度上市 恩度Endostar 通用名 重组人血管内皮抑制素注射液注册商标 恩度Endostar英文名 RecombinantHumanEndostatinInjection类别 生物制品一类规格 15mg 3ml 支 2 4 105u 支 代号 YH 16 恩度 Endostar 抗肿瘤机理 恩度临床应用化疗 抗血管生成治疗 化疗 抗新生血管形成治疗肿瘤原理 作用机制 抑制肿瘤细胞生长和阻断血管生成蛋白合成 例如bFGF VEGF TGF a 抑制内皮细胞对血管生成蛋白VEGF起作用 SandlerAB etal ProcASCO2004 23 127 Abs 2000 抗血管生成治疗联合化疗机理探讨 为何抗血管生成治疗联合化疗有协同作用 而小分子酪氨酸激酶抑制剂联合化疗没有协同作用 用药初期 抗新生血管药物能使肿瘤血管结构 正常化 提高化疗药物的疗效 抗新生血管药物能逆转某些肿瘤新生血管的特征异常 如阻断VEGF阻止血管的渗出 减轻肿瘤水肿情况 降低组织间隙压力抗新生血管药物能去除分化不成熟的血管 被认为对抗新生血管药最为敏感 保留分化成熟的血管 肿瘤中缺乏侧支循环潜能以及有效毛细血管密度下降促进了肿瘤的缺氧和酸中毒 使其对化疗放疗敏感性下降较差的淋巴回流导致肿瘤组织间流体静力压 IFPS 升高 进一步有损于肿瘤的血流灌注阻碍化疗药物的输送和扩散 特别是大分子药物或免疫细胞 肿瘤新生血管特点 肿瘤组织血管特点 血管通透性增加 高组织间隙压力 较差的血流灌注 药物输送 缺氧 HIF 1a VEGF 恩度的作用机理 血管内皮抑素抑制血管内皮细胞增殖 迁移 诱导其凋亡 在肿瘤血管生成的一系列环节中发挥作用 1 Endostatin下调体内的促血管生成因子 上调体内的血管生成抑制因子 影响占人类基因组12 的基因 1 核仁素是内皮抑素在内皮细胞表面的受体 内皮抑素通过核仁素被运送到细胞核内 介导内皮抑素的抗血管生成和抗肿瘤活性 2 1 FolkmanJ ExperimentalCellResearch 2005 2 YongzhangLuo etal Blood 2007Oct15 110 8 2899 906 Epub2007Jul5 恩度 Endostar 治疗肺癌临床结果 国内临床试验 2001年7月 2002年3月恩度 期临床试验2002年3月 2003年3月恩度 期临床试验2003年4月 2004年7月恩度 期临床试验 自2001年以来 经国家食品药品监督管理局批准 由孙燕院士亲自主持 中国医学科学院肿瘤医院任组长单位 与全国24家大医院合作 相继开展并完成了恩度 YH 16 的 期临床研究 研究结果令人鼓舞 证实恩度具有靶向明确 无耐药性 毒副作用小 有效延长肿瘤患者生存时间 提高生活质量等特点 期 期临床试验有关数据 期 期临床试验有关数据 期 期临床试验有关数据 恩度 期临床试验 恩度 期临床试验 结果 恩度 期临床试验 结果 两组患者中位生存期比较 14 9月VS9 9月 延长5 0月 P 0 0000 恩度对鳞癌和腺癌的疗效 上市后应用新的不良事件 高血压 3例 低血压 2例 下肢静脉血栓 2例 皮肤搔痒 皮疹呕吐 腹泻 严重便秘消化道肿瘤的出血现象 3例 眼底出血 2例 不良反应发生情况 恩度已被推荐为NCCN肺癌临床实践指南中国版非小细胞肺癌一线治疗方案 恩度IV期临床研究 恩度TM联合化疗治疗非小细胞肺癌 NSCLC 的IV期临床研究孙燕院士王金万教授组长单位 中国医学科学院肿瘤医院内科参加单位 全国180家以上的大 中型医院恶性肿瘤相关科室受试人群 NSCLC患者受试者数量 2400例 截至2007 12 25已入组1130例 重组人血管内皮抑制素最新临床研究成果第13届世界肺癌大会展示 2009年7月31日 第13届世界肺癌大会 WCLC 在美国旧金山隆重开幕92个国家和地区的6400余名全球顶级的肺癌专家参会上海交通大学附属胸科医院韩宝惠教授报告多中心 随机 双盲 安慰剂对照紫杉醇和卡铂 TC 与TC联合重组人血管内皮抑制素 恩度 治疗晚期NSCLC临床试验初步结果进行 自2007年7月18日至2008年8月8日入组126例 恩度治疗组63例 对照组63例 共122例进入全分析集 FAS 供疗效评价 恩度治疗组61例 对照组61例 共111例进入符合方案集 PPS 恩度治疗组55例 对照组56例 共124例进入安全性分析集 SAS 恩度治疗组62例 对照组62例 TC 与TC联合重组人血管内皮抑制素 恩度 治疗晚期NSCLC临床试验 TC 与TC联合重组人血管内皮抑制素 恩度 治疗晚期NSCLC临床试验 结果 TC 与TC联合重组人血管内皮抑制素 恩度 治疗晚期NSCLC临床试验结果 TC 与TC联合重组人血管内皮抑制素 恩度 治疗晚期NSCLC临床试验结果 TC方案联合恩度治疗晚期初治NSCLC与单纯TC方案相比可显著提高16周 24周PFS率中位TTP提高0 8个月恩度治疗组7 1个月 对照组6 3个月24周内恩度治疗组疾病进展风险显著降低HR0 416 P 0 012提高肿瘤ORR16 3 P 0 078 显著提高CBR23 0 P 0 004 恩度联合TC方案安全性较好未观察到增加化疗的毒副反应 TC与TC联合重组人血管内皮抑制素 恩度 治疗晚期NSCLC临床试验 结论 进展期NSCLC药物治疗进展 1970 1980 1990 2000 2006 DDP1978 易瑞沙2003 TAX GEM1998 CBP1978 NVB1994 DOC1999 BSC 铂类单药 二代 三代 铂类 靶向 化疗 DOC2002 12 特罗凯 力比泰2004 贝伐单抗恩度2006 8 10 2 4 6 恩度 Endostar 治疗其他肿瘤 恩度在骨肉瘤中的典型病例 林丽珠等 中国肿瘤临床2007年第34卷第20期 恩度在骨肉瘤中的典型病例 林丽珠等 中国肿瘤临床2007年第34卷第20期 恩度在骨肉瘤中的典型病例 本例患者既往经过手术及术后IFO THP DDP 多药联合化疗 生物治疗后复发对既往化疗方案毒副反应重 耐受性较差 复发后病情进展较快 肿块增大明显应用恩度结合化疗仍获得PR 生存质量明显改善 化疗反应轻 患者治疗依从性好 林丽珠等 中国肿瘤临床2007年第34卷第20期 恩度在骨肉瘤中的典型病例 林丽珠等 中国肿瘤临床2007年第34卷第20期 恩度在骨肉瘤中的典型病例 使用恩度三周期 林丽珠等 中国肿瘤临床2007年第34卷第20期 恩度在骨肉瘤中的典型病例 本例患者已经历术前新辅助化疗 手术及术后辅助化疗等系统治疗本例患者对过去化疗方案耐受性差 依从性不好应用恩度结合化疗仍获得SD 生存质量明显改善 毒副反应小 患者依从性好 林丽珠等 中国肿瘤临床2007年第34卷第20期 恩度能提高乳腺癌肝转移三阴患者治疗的有效率 5例晚期乳腺癌肝转移患者 既往皆接受过恩环类和紫杉类治疗 且ER PR HER 2表达均为阴性 无内分泌治疗和赫赛汀治疗指征近期疗效 有效率 CR PR 为3 5 60 3例恩度联合吉西他滨和卡铂 2例恩度联合吉西他滨和卡培他滨 结论 恩度与化疗药物联合使用能提高HER 2阴性晚期乳腺癌肝转移患者的有效率 姜文奇等 癌症进展杂志2007年11月第5卷第6期 恩度联合Xelox能提高晚期结直肠癌的治疗疗效 15例晚期复发或转移性结直肠癌 应用恩度联合Xelox方案治疗所有病人均完成4 6个周期治疗2例轻度血压升高 1例出现心电图ST T段改变 李国忠等 2008年CSCO教育集及论文专辑汇编 恩度联合化疗二线治疗晚期上消化道肿瘤 17例一线化疗失败的患者 在原一线化疗方案上加用恩度进行治疗平均用药周期数为3周期15例可评价疗效 RR26 7 DCR60 0 结论 一线失败后在原方案上加用恩度显示出逆转化疗耐药性的特征 值得临床进一步观察 何义富 2008年CSCO教育集及论文专辑汇编 恩度联合化疗一线治疗晚期黑色素瘤的II期临床研究 20例IV期黑色素瘤患者 采用恩度联合达卡巴嗪 替莫唑胺 福莫司汀方案化疗平均用药2 7 0 8个周期随访6个月 PFS率35 6个月的生存率为65 小结恩度联合化疗治疗晚期黑色素瘤与单药达卡巴嗪相比 有效率提高10 PFS延长2 5个月 安全性良好值得临床上推广应用和进一步观察 郭军等 2008年CSCO教育集及论文专辑汇编 46例晚期恶性肿瘤患者的基本情况 秦叔逵等 临床肿瘤学杂志2007年10月第12卷第10期 恩度能提高多种晚期恶性肿瘤治疗的有效率 36例患者可评价疗效总RR为16 7 DCR为61 6 获得PR的6例患者是肾盂移行细胞癌 纵隔恶性卵黄囊瘤 恶性血管内皮细胞瘤 恶性黑色素瘤 乳腺癌以及卵巢癌各1例 秦叔逵等 临床肿瘤学杂志2007年10月第12卷第10期 36例晚期恶性肿瘤的基本情况 秦叔逵等 临床肿瘤学杂志2007年4月第12卷第4期 恩度能提高多种晚期恶性肿瘤治疗的有效率 30例患者可评价疗效PR4例 SD17例 PD9例总RR为13 3 DCR为70 0 可评价的7例NSCLC患者PR1例 SD4例 PD2例NSCLC的23例中PR3例 SD13例 PD7例 秦叔逵等 临床肿瘤学杂志2007年4月第12卷第4期 恩度能提高多种晚期恶性肿瘤治疗的有效率 21例复治晚期恶性肿瘤患者11例是NSCLC患者 10例为其他肿瘤19例可评价疗效总RR15 8 DCR78 9 10例NSCLC患者PR1例 SD7例 PD2