（有机化学专业论文）聚苯乙烯负载有机硒试剂的制备及其在有机合成中的应用(1).pdf

浙江大学理学博士学位论文 摘要 本文研究了聚苯乙烯负载有机硒试剂的制备及其在有机合成中的应用。 、在路易斯酸催化下，运用1 交联的聚苯乙烯负载的硒溴试剂诱导2 一羟基 查耳酮发生分子内环合形成3 一聚苯乙烯负载的硒基黄烷酮，经3 0 过氧化氢氧 化脱硒，以较好的产率和较高的纯度首次通过固相合成方法方便地合成出黄酮体 化合物。并以3 一聚苯乙烯负载的一4 一羟基黄烷酮为基础实现了固相上黄烷 酮酚羟基的烷基化、磺酰化、磷酰化和糖苷化的转变，及实现了3 一聚苯乙烯负 载的一4 一溴黄烷酮的s u z u k i 偶联反应。固相载体上黄烷酮化合物的衍生化反 应为平行合成黄酮体化合物库奠定了基础。该方法具有反应条件温和、原料易得、 操作简单，分离方便、产率好纯度高等特点。 二、1 交联的聚苯乙烯负载硒溴试剂诱导下实现a 一烯丙基取代的1 ，3 一二羰 化合物和y 一烯丙基取代的1 ，3 - 二羰化合物分子内环合形成聚苯乙烯负载硒基 取代的二氢呋喃和四氢呋喃化合物，在步反应中实现了杂环的形成和上载到聚 合物上。在树月旨切割反应中，根据分子结构的差异，采用了两种切割方法，增加 了切割产物的多样性。首先采用3 0 的双氧水进行氧化一消除切割，以良好产率 和较高纯度合成了取代的二氢呋喃和四氢呋喃化合物，经酸化异构可得到取代的 呋喃化合物，氧化切割后的残余树月旨一聚苯乙烯负载的苯亚硒酸，只需简单处理 即可循环使用。其次，首次开发了采用碘化钠和碘甲烷体系碘取代切割方法，同 样以良好产率和较高纯度合成了取代的二氢呋喃和四氢呋喃化合物，切割后的残 余树脂一聚苯乙烯负载的甲基硒醚无需处理即可循环使用。同时还开发了在醇存 在下，用过硫酸铵氧化5 一苯硒基甲基二氢呋喃，实现脱硒、烷氧基取代和脱氢 芳构化一步合成取代呋喃的脱硒新方法。 三、1 交联的聚苯乙烯为载体制备了聚苯乙烯负载的硒基溴化物试剂，研 究了聚苯乙烯负载的b 一溴乙烯基硒试剂在n i ( p p h 3 ) 2 c 1 2 催化下与g r i g n a r d 试剂 进行交叉偶连反应，立体选择地合成e 型双取代烯烃和三取代烯烃。该方法操 作简单，反应条件温和，固载硒试剂毒性小，无臭味。 浙江大学理学博士学位论文 a b s t r a c t i nt h i sd i s s e r t a t i o n ，t h ep r e p a r a t i o no fp o l y s t y r e n e s u p p o r t e do r g a n o s e l e n i u m r e a g e n t sa n d t h e i ra p p l i c a t i o n si no r g a n i cs y r t t h e s i sw e r ei n v e s t i g a t e d f i r s t l y , t h ef i r s ts o l i d - p h a s es y n t h e s i s o ff l a v o n o i d sw a sd e v e l o p e d ，w h i c h e m p l o y s l e w i sa c i d c a t a l y s e d1 c r o s s l i n k e d p o l y s t y r e n e s u p p o r t e d s e l e n i u m i n d u c e di n t r a m o l e c u l a r c y c l i z a t i o n o fc h a l c o n e s ，f o l l o w e d b y s e l e n o x i d e s y n - e l i m i n a t i o nc l e a v a g eo fs e l e n i u mr e s i n sw i t h3 0 h y a r o g e np e r o x i d ew i t hg o o d y i e l d sa n dh i g hp u r i t i e s s e v e r a ld e r i v a t i v e so ff l a v o n e sw e r es y n t h e s i z e dw i t hg o o d r e s u l t sb yt h ea l k y l a t i o n ，s u l f o n y l a t i o n ，p h o s p h o r y l a t i o n ，a n dg l y c o s i d a t i o no f p o l y s t y r e n e - s u p p o r t e d4 - h y d r o x y l f l a v a n o n e a n ds u z u k i c o u p l i n g r e a c t i o no f p o l y s t y r e n e s u p p o r t e d4 - b r o m o f l a v a n o n e ，a n ds u b s e q u e n to x i d a t i o n e l i m i n a t i o nw i t h 3 0 h y d r o g e np e r o x i d e e v i d e n ta d v a n t a g e s o ft h i sm e t h o da r em i l dr e a c t i o n c o n d i t i o n s ，e a s yo p e r a t i o n s ，o d o r l e s s n e s s ，g o o dy i e l d s ，a n dh i g hp u r i t yo ft h e p r o d u c t s s e c o n d l y , p o l y - s u b s t i t u t e dd i h y d r o f u r a n s a n dt e t r a h y d r o f u r a n sh a v e b e e n s y n t h e s i z e dt h r o u g h 1 c r o s s - l i n k e d p o l y s t y r e n e s u p p o r t e d s e l e n i u m i n d u c e d i n t r a m o l e c u l a r e l e c t r o p h i l i cc y c l i z a t i o n o f a a l l y l s u b s t i t u t e d 1 , 3 一d i c a r b o n y l c o m p o u n d sa n d7 - a l l y ls u b s t i t u t e d1 , 3 一d i c a r b o n y lc o m p o u n d s ，f o l l o w e db ys e l e n o x i d e s y n - e l i m i n a t i o nc l e a v a g eo fs e l e n i u mr e s i n sw i t h3 0 h y d r o g e np e r o x i d eo rn o v e l n u c l o p h i l i ci o d i n es u b s t i t u t i o nc l e a v a g eo fs e l e n i u mr e s i n sw i t hs o d i u mi o d i d ea n d m e t h y li o d i d ew i t hg o o dy i e l d sa n dh i 曲p u r i t i e s t h ee l i m i n a t i o no fh y d r o g e ni o d i d e w i t hd b ua n ds u b s e q u e n ti s o m e r i z a t i o nw i t hs u l f u r i ca c i da f f o r d e dt r i s u b s t i t u t e d f u r a n sw i t hg o o dy i e l d s a n da l s ot h er e s i n sc a nb er e g e n e r a t e da n dr e u s e d i nt h e p r e s e n c eo fa l c o h o l s ，t h eo x i d a t i o nw i t ha m m o n i u mp e r s u l f a t e ，d e s e l e n i z a t i o n ， s u b s f i t u t o na n da r o m a t i z a t i o no fs e l e n o c y c l i ce n o le t h e r s ，e a s i l yp r e p a r e df r o ma a l l y ls u b s t i t u t e d1 , 3 一d i c a r b o n y lc o m p o u n d s ，a f f o r d e dt r i s u b s t i t u t e df u r a n sw i t hg o o d y i e l d s t h i r d l y , 1 c r o s s l i n k e dp o l y s t y r e n e s u p p o s e ds e l e n o v i n y lb r o m i d e e a s i l y p r e p a r e df r o m1 c r o s s l i n k e dp o l y s t y r e n e s u p p o r t e ds e l e n e n y lb r o m i d ew i t ha l k y n e s 浙江大学理学博士学位论文 r e a c t e dw i t hd i f f e r e n tg r i g n a r dr e a g e n t su s i n ga s t e p - - b y - s t e ps t r a t e g yt oo f f o r d 暖) 一1 ，2 一d i s u b s t i t u t e de t h e n e sa n dt r i s u b s t i t u t e de t h e n e si ng o o dy i e l d s 浙江大学理学博十学位论文 前言 组合化学作为一种新颖而富有仓u 造性的有机合成与生物活性评价技术，具有简 便、快速、高效、易于实现自动化等特点。该技术一问世便在新药的研制中显示出 巨大的潜力，被称为新药研制中的“革命性突破”。问世于2 0 世纪6 0 年代的固相有 机合成是组合化学最重要的内容。t 9 6 3 年美国化学家m e r r i f i e l d 教授发表了第一例用 固相树脂为载体的四肽化合物( l e u - a l a g l y v a l ) 合成的文章“3 ，标志着当代固相 有机合成化学的开始。半个世纪以来，固相有机合成已经从最初的肽合成扩展到各 类有机小分子及复杂天然产物合成。目前，固相有机合成( s p o s ) 仍处于快速发展阶 段，是当今有机合成化学的研究热点和前沿领域。它的发展方向包括：一方面，利 用聚合物载体进行多步反应来合成新的、具有生物活性的分子，并通过组合化学的方 法建立分子库，以适应高通量药物筛选的需要：另一方面，研制新型高效的聚合物 试剂和催化剂，以替代传统的低分子试剂用于有机合成之中。1 。 固相有机合成的进行并非固态反应( 如熔融反应、核裂变反应等) 那样没有任 何溶剂为介质。其基本原理下图所示( s c h e m e1 ) ：固相有机反应进行时，键连在 固相载体上的底物结构处于适当的溶剂中，与外加构建分子和试剂分子在固液两相 交界处进行有关的化学反应，反应后只需滤除溶于溶剂中的过量构件、试剂及副产 物，便可得到键连在不溶于溶剂的载体上的产物，最后经适当反应切断l i n k e r 键， 便将目标产物从载体上释放出来。 翼型恰一圄蔓一，篓 晒 由于简单的过滤一淋洗一再过滤，就可以除去全部可溶性杂质，获得连在载体 浙江大学理学博士学位论文 l 的产物，固相合成反应中完全免除了传统液相合成中的重结晶、蒸馏、柱层析或 板层析等烦杂的纯化操作，因而特别适合于小量和微量反应；同样，由于过滤可以 分开产物与其它全部可溶性杂质，可以在反应中使用比底物大大过量的可溶性构件 及试剂，促进反应转化率接近l o o ；由于固相合成中参加反应的底物分子通过 l i n k e r 键被固定在载体的各个位点上，这些分子不能像液相那样自由运动，它们之 唧没有相互接近、相互碰撞的机会，因此不存在同种分子间键合的可能，就像它们 在被无限稀释的溶液中一样。此“假稀释效益”是固相有机合成的又一大特点。它 不仅能避免底物分子间的成键形成多聚体副产物，而且可以确保含多元功能基的分 。于只发生单功能基反应，这种区域选择性可以发挥液相合成难以达到的效果；再 有，固相有机合成易于实现自动化操作，加快台成过程，提高效率。多中心同步合 成与组合库的建立都离不开合成方法自动化；合成反应完成后，多数聚合物试剂可 以回收，再生利用；有些小分子试剂毒性大或易挥发或在空气中不稳定，不易储存 与使用，而将其转变成聚合物负载试剂后，试剂的毒性可以减少或消除，稳定性明 显改善。另外，利用聚合物的刚性、空间立体效应、微环境效应等特殊效应，还可 提高试剂的选择性。 固相有机合成所使用的载体材料有以聚苯乙烯共聚1 。2 苯二乙烯的树脂 珠，俗称白球树脂，以聚丙稀酰胺为基质的载体，f i l l s h e p p a r d 树脂，及后来发展的 一种聚苯乙烯与聚乙二醇嫁接而成的p s p e g 树脂和聚乙烯p 0 l y p i n s 树脂。其它用作 固相有机合成载体的材料还有滤纸、棉花、玻璃、塑料棒等。 载体3 ：l i n k e r 结构的应用是固相有机合成不同于传统液相有机合成的最大区别 之处，也是影响固相方式制各预期产物成败与否的关键。所讳l i n k e r 就是连接载体 和目标化合物之间的结构片断a 它对第一步将要组装的构件应有理想的化学活泼性， 但对第二步以后的组装反应没有任何残余活性，而且还耐受这些组装反应；它对裂 解( 即切除载体) 反应有高度活性及专一性。l i n k e r 结构直接影响随后合成中有关 构件保护基及反应条件的匹配。固相有机合成l i n k e r 的种类繁多。对于无痕迹 l h l k e r 而言，可分为：芳环键连型、烯丙基型、磺酸酯型、活泼亚甲基型、三氨烯 型及其它类型的无痕迹l i n k e r ，如：逆环加成型、w i t t i n g 反应型、关环置换型、1 3 消除型和光敏裂解型。 浙江大学理学| 尊十学位论文 利用聚合物作为有机合成的载体进行多步反应，合成具有生物活性的分了，并 通过组合化学的方法建立分子库，进行药物的高通量筛选以期发现新的药物是目 前研究的一犬热点。除了固相肽合成外。 相合成是固相有机合成中最丰要的内容。 有机小分了、杂环化合物、天然产物的固 在有机小分了的固相合成中，已用于碳一 碳键牛成的固相反应有：s t i l l e 反应，h e c k 反应，s u z u k i 反应，s o n o g a s h i r a 反应， c a d i o t c h o d k i e w i c z 缩合，a l d o l 缩合，k n o e v e n a g e l 反应，c l a i s e n s c h m i d t 反应， b a y l i s h i l l m a n 反应，b i s c h l e r n a p i e r a l s k i 反应，p i c t e t - s p e n g l e r 反应，s a k u m i 反应， r c m 反应，f i s c h e r 反应，b i g i n e l l i 反应，m i c h a e l 自n 成，烯醇碳烷基化及其它碳烷基 化反应，w i t t i g 反应，h o m e r w a d s w o r t h e m m o n s 反应，g r i g n a r d 反应，烯迁移反席， 其它有机金属反应，自由基反应，f r i e d e l c r a f t s 反应。国内外已有很多综述性文献 报道。”。 杂环化合物在自然界和人体内广泛存在，而且往往具有重要的牛l 理活性，有的 已成临床治疗药物。此外，许多杂环化合物还是有机合成的重要中间体或作为支架 结构用于分子组合库的衍生合成。自从1 9 9 2 年e l l m a n 报告了固相合成苯并二氮蕈衍 牛物开始，固相合成进入大量合成杂环化合物阶段。到目前为止，用固相合成方法 已合成出种类繁多的杂环化合物。例如：以t e n t a g e l 羟基树脂为载休，经三步反应 得到七种吲哚衍生物( s c h e m e 2 ) ”1 ： o - o v ”、f 飞、 1 1i 7 、 n h ( r = p h ，4 - c l c g h 4 4 0 m o o c g h 4 ，4 - p r g 6 h 4 p r o h ，c n 2 s p h ，i b u ) s c h e m e2 上坞! 星e 。 p d ( p p h 3 ) 2 c 1 2 c u l t m g 0 0 3 m o l ln a q 旦 r i p a 肛hn rii。 q h o 9法一瞰o r c 帆 。、j d 0 i 姐 0 口 r ：n n h 。1 _ | 1 0 i 、 o 几 oh 浙江大学理学博士学位论文 合4 个氮原子的眯唑并咪唑酮双环可以由氮酰基二肽链作为前体结构，经三氯氧 磷z e 加热下脱水制得( s c h e m e3 ) 。“1 on h 2b ! c 而- a a l 丽- o h , 广d c co 、措r 1 n h b o c 丽( 1 ) 5 a 5 ：。t 试f a 面d c m 函。b f f d m f 一 ，、冒 f i 2o jh 早2o l o 舶。n h b 0 c ( 一2 ) r 3 c o o 幽h , d i c 坠, h o b t d m f n i f 、鼎h n 。r 3 5 警黑，茂一帆。岁】o n 天然产物的结构多样性、复杂性、各种生物活性的特点使其成为人类充足的药 物资源。然而天然产物的复杂结构使人工合成成为一项费力、好时间的艰难工作。 至今，对天然产物的全合成仍以传统的液相反应为丰。由于全合成天然产物往往要 经j 了j 很长的反应路线，多步操作及纯化，因此具有高转化率、简单的过滤洗涤式纯 化过程等特点的固相合成技术在天然产物的全合成中有着巨大的优越性。近年来， 许多研究小组利用固相合成技术进行多步反应，合成的具有生物活性的天然产物丰 要有天然产物肽、生物碱类、激素类、多并稠环类，大环类、多羟基醚类及其它天 然产物。一些综述较具体地介绍了有关的研究。”1 例如，d a l y 等”1 于1 9 9 2 年首次 扶毒e p i p e d o b a t e s t r i c o l o r 的皮肤中提取到e p i b a t i d i n e 。小鼠生物活性试验显刁i ，它 的镇痛作用是吗啡的2 0 0 多倍，而且这种镇痛作用不会被吗啡受体拮抗剂纳洛酮阻 l j ：。1 e y 的研究小组则利用聚合物试剂，通过1 0 步反应合成了f ) e p i b a t i d i n e i s c h e m e4 ) 。 扩n m e 3 + b h 4 一 c h 2 c 1 2 r t 3 0 m i n c 9 5 n m e 3 + r u 0 4 c h 2 c 1 2 n 2 4 h 9 5 o i 可 u k 9 浙江大学理学博十学位论文 旷n m e 3 + o h c h 2 c 1 2 - r t 一1h c i 1 ( c f 3 c o ) 2 0 c h 2 c 1 2 ，r t ，1 0 m i n 2 n m e 2 t c h 2 c i 州t 3 0 r a i n 邸妙i 8 7 y i e l df r o mt h ea l d e h w e o t b d m sn 飞r 、1q i t 八n m e 3 * b h 4 - 2 了瑟c fc o 磊hc h 燕c i 焉1 0 r a i ncj 廊”x 面8 9 32，22 ，n ， cj n 自0 2 m s c i ，c h 2 cr 2 ，4 h 9 0 0 m s n c 目”i 2o 八n m e z c h 2 0 1 2 r e f l u x ，6 h 7 1 o n m e 3 * b h 4 n i c l 2 6 h 2 0 0 0 g 3 0 r a i n 9 5 hnc 。豢 s c h e m e 4 c i 厨 a 廊。 ? h 9 n 0 2 ( 3 ：1m i x t u r eo fa x o ：e n d o 有机硒化合物一个多世纪以前就已发现。上世纪三十年代，人们发现了硒的毒 性和硒是人体必需从食物中摄取的一种重要的微量元素，从而推动了硒及其化合物 的理化性质和分析检测方法的研究。上世纪的七十年代，人们发现硒一碳键的键能 较弱，很容易发生异裂而消去，如经过碳硒键的异裂制备烷烃。更为重要的是，硒 醚化合物用过氧化氢即易实现氧化，进一步发生硒氧化物的顺式消除反应合成烯烃 ”；从而大大推动了有机硒试剂在有机合成中应用研究的迅速发展“。有机硒化合 ? 外 舻j 0 ： t n r ( _ 口 h 谚 日 c 日蝴 浙江大学 l f 学孵十学位论迂 物作为有机合成中的重要试剂和中间体，具有多样化的反应性能，可以进行多利t 形 式的官能团转变和碳一碳键偶联反应，在有机合成中获得了应用1 。有机硒试剂的 霰i 目以及实验条件的控制等，可以合成各种各样的杂环化合物，通式如图所不 q s c h e m e5 p 1 。 h a r s e h s c h e m e 5 殴咖 咖 1 h 有机硒化台物易挥发，霉性较大，气味难闻，不便储存与使用，且易造成环 境污染，这些均限制了它进一步推广应用。若将硒化合物连接到聚合物载体上进行 乏鹰，则可减少或消除其毒性。从而使其在有机小分子，特别是在杂环化合物及类 天然产物的固相合成中得到较好的应用。 早在1 9 7 6 年，h e i t z 等“3 1 通过4 - 乙烯基硒酚和d v b 共聚首次合成了聚苯己烯 负载硒基酚、聚苯乙烯负载硒基氯、聚苯乙烯负载二苯硒亚砜等负载型硒试剂，并 l 上聚苯乙烯负载硒基钠与2 - 溴丙酸乙酯反应制得了聚苯乙烯负载。一硒基丙酸乙 酯，进一步氧化消除，在固相载体上合成丙烯酸乙酯( s c h e m e6 ) 。 弋兮c 型竺心邺i 旦v 珍s 。邺i 旦v 卧晋吩炉玲渊 0弋 好确n a o h t h f b r 2 竺喻s 柏 旦 浙江大学理学障十学位论文 口_ s e n 。 c h 3 c h b r c o o e t 坐蔓一c h 2 ：c h c o oe ly i e l d ：9 5 s c h e m e6 几年之后，n i c o l a o u 等“”报道了一系列聚合物负载的硒试剂的合成和作为无痕 迹连接桥应用于生物活性分子( 如前列环素) 的合成( s c h e m e7 ) 。 1 n - b u u 一无 口 泸s e 一 0 q k 卜s 删s 意- q 9 0 9 浙江大学理学博十学位论文 我们课题组多年来一直从事有机硒、碲化合物在有机合成中的应用研究。擐近 也_ f 展了聚合物负载硒试剂方面的研究工作，合成了聚苯乙烯负载苯基苄基硒醚、 聚苯乙烯负载硒代磺酸酯、聚苯乙烯负载硒代羧酸酯等试剂，并在固相载体j i 完成 r 烯丙醇以及烯烃“、a ，b 一不饱和炔基砜、a ，b 一不饱和烯基砜”“、n ，0 ，f 饱和炔基酮”、烯丙基醚和烯丙基酯“、烯基磷酸酯和烯基砜“”等有机小分子的 合成，及环戊烷和四氢呋哺衍生物o ( s c h e m e1 3 ) 、取代异唿唑。6 1 ( s c h e m e1 4 ) 、 t l ，p 一丁烯酸内酯( s c h e m e1 5 ) 、( 6 ) 一异嚼唑( 啉) 取代的乙烯( s c h e m e1 6 ) 等杂环化合物的合成，这些新型聚合物负载硒试剂均具有良好的反应活性，简化了 分离、纯化等操作步骤，树脂大多可再牛与循环利用。 ，7 坌壁竺生a r 0 2 s z 广s e o 一些，帕z s 厂_ 。a r 0 2 s i 。一 e 0 2 c c 0 2 e t 肌b e n z x e n 。一a 叭e t o s c 7 c o 归t h f , 2 5 0 c e t o s cc 0 2 e le t 0 2 c c 0 2 e t a r = p h ，p - c h 3 c ：6 h 4 m a j o r m i n o r e s e c h = c h r l 3 r 1 ：h 4 ar 1 = p h 4 br 1 ：n p r s c h e m e1 3 r 2 c h = n o h ，n c s e t 3 n o - c h r cl 2 ，r t ，1 2h 承r 。 6 a r 0 2 s 、，一广o h e t 0 2 c c 0 2 e t 8 。状+ 州蕊 r t , - - r 1 叭。+ 承。 l 、，- 5 7 ar 1 = p h 。r 2 = p h8 ar 1p h r s = p h 7 br 1 = n _ p r r 2 ：p h 8 br = n p r r 2 = p h s c h e m e1 4 浙江大学理学牌十学位论文 ， ，1 ) r ：全即f 争s c o o h 装署沪s 。 i c 咖高 l i a c t o n i z a t i o n 璐r 等 1 + 驴删，r 2 人声0 百丽芦j r 2 土沁+ v 2 8 a a 一8 c h 9 a a 9 c h r 2a l k y l 。a r y l ：r 3 h r 2 r 3 ：( c h 2 ) 4 一j s c h e m e1 5 1 0 群叫m 懈r c h n o 蛳h ( 3 ，e qn 一，吨。僻1 l d a 删( 1 2 刚e q u 。i v 。) ； 栅赫蔷o s 8 茹要n 零书。戮二 一 r 2 r 3 c h n o h ( 3e q u i v ) ， 唑_ k ! ? 竺塑一o s 。 “w b 。e t 峨3 n ( 6 e 咐q u i v 。) , on ，r 3 0 n r r 3 o jh 2 0 z t h f ，0 。c 1h 、r 2 thenr t , 2 0 m i n 一f ，n 、评 r ”7 1 no s c h e m e1 6 聚合物负载的有机硒试剂能比较好地克服其相应的缺点，分离、纯化操作简便， 爿4 i 树脂大多可再生循环使用，体现了绿色化学的特征。因此，进一步开发聚合物 负载硒化合物的研究将具有重要的理论意义和实际应用价值。 黄酮体化台物是自然界中分布最广的一类天然产物。许多天然产物中包含有呋 喃、二氢呋喃和四氢呋喃的结构。由于它们具有多种牛物活性和极其重要的药用价 伯，因此实现黄酮体化合物和呋喃衍生物的固相合成具有十分重要的实际意义。鉴 j _ 有机硒试剂在有机合成中的重要地位和在组合化学中的应用前景，本论文拟在前 人研究工作的基础上，研究黄酮体及其衍生物和呋喃衍生物的固相合成。 o bh天， 侣 昨 浙江人学理学博士学位论文 第一章聚苯乙烯负载硒溴试剂在黄酮体化合物 固相合成中的应用 第一节聚苯乙烯负载硒溴试剂在黄酮体固相合成中的应用 1 1 1 引言 组合化学已成为化学生物学和药物开发的日益重要的工具。1 开发更有效的 构筑具有高度重现性类天然产物和类药物分子化合物库的方法已经成为化学家 们明究细胞功能和寻找新药先导化合物的重要途径。” 黄酮类化合物是广泛存在于自然界的一大类化合物，几乎每种植物体内都 育，它们常以游离态或与糖结合成甙的形式存在，它对植物的生长、发育、开花、 结果以及抵御异物的侵入起着重要作用。黄酮体除在i l k 上用作染料和抗氧化剂 钋，还具有多种生理功能和较大的药用价值。黄酮体不仅具有抗癌作用，抗血小 扳，抗肌肉萎缩，抗过敏，抗炎活性。“而且还能使一些酶例如：脂清蛋白酶、 吓氧酶、单氧酶、环嘌呤氧化酶、线粒体琥珀酸氧化酶、n a d h 氧化酶、磷脂 酶a 2 、和蛋白质致活酶失活。”它具有阻止人体免疫缺乏病毒( h l v ) 的转录和 复制的作用。3 黄酮体的液相合成方法已有许多报道，”其中最常用的合成方 法有： 1 b a k e r v e n k a t a r a m a n 合成法”“1 3 以黄苓素( b a i c a l e i n ) 三甲醚的合成为例。( s c h e m e1 - 1 1 、 慧正群川，贸、k 丽2 c 0 3 , c h 丽3 c o 生c 篡j o c h 躺叱c o u m o l e c u l a rc i a j s o n k o h ，p y n d n e ，夕、_ 。e a 盯a “g e m e n 2 i 。n a 。h p y “d “。 帆rr 0 ：坠量燮，“3 rf 洲r 、l h 3 c 0 7 - - 北、i o rn a o a c ，a c o h h 3 c o 、，。r 、。一，。 浙江大学理学博士学位论文 2 a l l a n r o b i n s o n 合成法9 1 该法与b a k e r v e n k a t a r a m a n 合成法类似。将苯乙酮衍生物与苯甲酸衍生物的 钠盐或其酸酐加热，经酯化、重排、缩合得到黄酮体化合物。或者苯乙酮衍生物 与苯甲酸衍生物在三甲基胺或毗啶催化下加热，也可得到同样的产物。( s c h e m e 1 - 1 2 1 n 群0 一嚼；0 0 邈。 ，o b z 9 5 9 5 9 5 9 5 9 5 9 0 9 ( 】 8 5 9 0 1 2hhh o c h 2 0 31。82 9 0 “y i e l d so ft h ec r u d ep r o d u c tb a s e do i lt h el o a d i n go fs e l e n i u mb r o m i d er e s i n ( b r 1 0 1m m o l g ) ：5 r _ 一一_ 一 d e t e r m i n e db yh p l c ；。t h ee y c l i z a t i o nr e a c t i o n sf i n i s h e da f t e r2 4h o u r s 硒溴树脂( 1 0g ，1 0 1m m 0 1 ) 用干燥的二氯甲烷( 2 0m l ) 浸泡4 1 0 小时 蛇 帅 龉 盯 酾 胡 n 船 踟 h h h h h h a h h h h h h h h h 叫 a h h h h h h h h a 2 3 4 5 6 7 8 9 m 浙江大学理学博上学位论文 加2 _ z n c l 2 粉末( 4 0m o l ) ，室温反应0 5h 后j j n a 2 一羟基查耳酮( 3 0m m 0 1 ) l ，室 温搅拌反应1 2 2 4 小时。过滤，所形成的聚苯乙烯负载的硒基黄烷酮树脂用溶 剂洗涤后将其转回反应瓶，用四氢呋喃( 1 5m 1 ) 浸泡3 0m i n ，0 下加入3 0 的 舣氧水( 1 m l1 1 6m m 0 1 ) ，0 。c 下搅拌反应0 5 h ，并于室温反应1 2 小时。过滤， ：二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥后，抽干溶剂，以较好的产率和较高的纯度得到 取代黄酮体3 。从表( t a b l e1 - 1 2 ) 中可以看出：r 3 、r 4 、r 5 为吸电子基或推电子 基时环合反应均能很好地进行( t a b l e2 ，e n t r i e s1 - 8 ，1 1 ，a n d1 2 ) ，切割后产物3 的 总产率达到6 8 9 2 。当r 1 或r 2 有取代基时( t a b l e2 ，e n t r i e s9a n d1 0 ) ，产物 3 的总产率只有4 8 5 1 从h p l c 检测得出绝大部分切割产物3 的纯度大_ f - 9 0 。 残余树脂为聚苯乙烯负载的苯弧硒酸，白色固体，其f t - i r 光谱为：3 4 0 6 ， 3 5 0 9 ，3 0 2 5 ，2 9 2 2 ，2 8 4 9 ，2 4 9 6 ，1 6 0 0 ，1 4 9 3 ，1 4 5 2 ，1 0 7 0 ，1 0 2 3 ，9 6 9 ，9 1 2 ，7 5 8 ，6 9 9 ，5 4 1 c m 一，与文献1 一致。 1 1 3 小结 路易斯酸催化下，运用1 交联的聚苯乙烯负载的硒溴试剂诱导2 一羟基查 耳酮发生分子内环合形成3 一聚苯乙烯负载的硒基黄烷酮，经3 0 过氧化氢氧化 脱硒，以较好的产率和较高的纯度首次通过固相合成方法方便地合成出黄酮体化 合物，该方法具有反应条件温和、原料易得、操作简单、分离方便、产率好、纯 度高等特点，在组合化学中具有较高的应用前景。 第二节黄酮体衍生物的固相合成 1 2 1 引言 亦今为止，已从植物中分离并鉴定了超过4 0 0 0 种不同的黄酮体化合物。7 1 黄酮体化合物广泛的生物活性缘于其巨大的结构多样性，因而还会不断发现更多 的、新的黄酮体化合物。黄酮体化合物的多样性主要缘于环上如羟基、烷氧基、 葡萄氧基等取代基的位置和种类的多样性。为了能够平行合成多种黄酮体衍生 物，实现该固相合成方法的多样性。鉴于天然存在的黄酮体化合物多为含羟基的 浙江大学理学博 学位论文 黄酮体化合物，因而我们选择4 羟基奁耳酮1 e 为底物来研究黄酮体衍生物的固 相合成。 1 2 2 聚苯乙烯负载的黄烷酮酚羟基的烷基化反应：4 一烷氧基黄 酮体的固相合成 负载于不溶性固相载体上的酚羟基的烷基化反应通常是在碱存在下使卤代 烃与酚羟基反应( s c h e m e1 - 2 1 ，e q 1 - 4 ) ；或在三苯膦和d 队d 存在下使伯( 仲) 脂肪醇与酚羟基反应( m i t s u n o b u 反应) ( s c h e m e1 - 2 1 ，e q 5 6 ) 。 h曰 、n 、，芦、姒 。t 。臼 arch2一oh(01 m o | l , 坠 t m a d 5 e q ) ，p b u 3 ( s e q ) ， t h f ，d c m1 ：1 1 h a r h 。鼎q 器 叭，、p 、q o o a c o 、一一、i 一+ c s z c 0 3 ，d m f ，2 5o c ，3 0 h a c 0 7 、o r 一、7 、r ，o h 三釜m _ n i ，v 、一从，o 甄驴m i 一( 、囝70 、1 。o 、v 2 f 4 - f l u o m p h e n y l ) e t h a n o l d c m p h m e l ：1 ，3 d s c h e m e1 - 1 6 f 八分。q 【 0 r ( 6 ) k 、h n 一 一 o o 氐划 吣 o o o i 儿 h n w i o j 、| 一予弋。 o 帅 b 一 竺：三型骶罢 塑d o 、o o 儿h n b 一 吨 麓芏 o i 夕r歹寸o o 浙江大学理学博士学位论文 如下图( s c h e m e1 2 2 ) 所示存二氯化锌存在下，4 。一羟基查耳酮l e 在室温 “与聚苯乙烯负载的硒溴反应，得到： 一聚苯乙烯负载的硒基一47 一羟基黄烷酮 2 e 。在碳酸钾存在下，2 e 与烷基卤化物和碘化钾在n ，n 一二甲基甲酰胺( d m f ) 中， 8 0 。c 下反应l o d , 时后经过滤、洗涤和干燥得到3 一聚苯乙烯负载的硒基一4 一烷 氧摹黄烷酮3 c a ，将3 e a 分别用1 5 m l 四氢呋哺浸泡4 小时后，用3 0 过氧化氢于0 i ：室温反应2 小时就能得到总产率分别为6 8 的4 一烷氧基黄烷酮。当烷基化 反应在室温下进行时，搅拌2 4 ，j , 时后仍未得至u a e a 。 o 岔洲弦o s e b r i j ：守 o 4 e a 们e l d ：6 8 2 e k 2 c o a d m f 扣，n - c 4 h 9b r 8 0 。c ，一 f 、， o 弋，、矿、s el - s c h e m e1 2 2 o 3 e a 1 2 3 聚苯乙烯负载的黄烷酮酚羟基的烷基化反应：4 7 对甲苯 磺酰氧基黄酮体的固相合成 磺酸芳酯的稳定性使其成为合成多种药物分子的潜引导结构，。”不溶固相 载体上的羟基的磺酰化大多是通过醇与磺酰氯在碱性条件下反应制得。( s c h e m e 1 - 2 3 ) t f 2 0 ( s e q ) ，p y r i d i n e d c m ，2 0 5 - 1 0 h h 。1 y 。【l | q 竺d i p 老裟0 9 t o o l 挚p “磊。、f 产n i 1 q 、；，7e a ( o l ) ， uo l 。、 | j i h o o p h d c m ，1 6 h 一 坠m湍 毋 i、_， o ，_ b9 、o 吒 | i p f 。 、o 浙江大学理学博士学位论丈 队s o 00 h o 1 、，o h ( 11 e q ) e t 3 n ( 1o e q ) ，d c m 2 0 o v e r n i g h t d 瀛o 一旦豁l 、，o 、s 、l i 6 7b ( 2 0 e q ) 一 t h f 7 8 。c t o 2 5 ，2 0 h s c h e m e1 - 2 3 ( 4 ) 5 ) 若将前面得到的3 聚苯乙烯负载的硒基一47 一羟基黄烷酮2 e 经二氯甲烷溶 胀后，室温下用对甲苯磺酰氯处理，经过滤、洗涤、干燥后，便能方便地得到3 一聚苯乙烯负载的硒基一4 一对甲苯磺酰氧基黄烷酮3 e b 。其红外光谱在1 3 7 0 、 17 6c m 1 处出现很强s = o 的伸缩振动峰。然后将树脂3 e b 用四氢呋哺浸泡4 小时后， ) j i i x 3 0 过氧化氢于0 室温下搅拌反应2 4 , 时就能得到总产率为6 8 的4 一对 甲苯磺酰氧基黄酮体4 e b ( s c h e m e1 - 2 4 ) 。 o 2 e o h 、n ，o 、t 一氐泸0 8 0 2 0 6 h 4 c h 3 p 面p - c h 而3 c e h ：4 瓦s o 了2 c i ，j s 迅e k n ，c h 2 a 2 n 、f 7s e l - ， 矽、， 案f 0r t 少、t h c o s 0 2 c s h 4 c h 3 一p 4 e b y i e r d ：6 8 s c h e m e1 - 2 4 1 2 。4 聚苯乙烯负载的黄烷酮酚羟基的磷酰化反应：磷酰化的黄酮 体化合物的固相合成 o i， 、豢邮 。 口l 、 蜀o d o 一 薷 o 。、f p p 曩 浙江大学理学博上学位论文 众所周知，磷酸酯在活的生物体中能非常容易地被合成和进行相互转变，因 而磷酸酯具有广泛的生物活性，且在许多生物活动中扮演着十分重要的角色。“” c h e n ，x l 于2 0 0 4 年报道了a t h e r o n t o d d 反应合成5 ，? - - 二( 二乙氧基磷酰氧 接黄酮体( s c h e m e1 - 2 5 ) 。并研究得出磷酰化的黄酮体化合物对蛋白质具有更强 的亲合性，它们比未磷酰化的