信号转导异常与疾病PPT课件.ppt

信号转导与疾病 1 本章要求掌握 细胞信号转导的概念 细胞信号转导主要途径和调节 熟悉 细胞信号转导异常的原因与发生环节 信号转导异常与继发性胰岛素抵抗的关系 了解 与信号转导异常有关的疾病 胰岛素抵抗性糖尿病 肿瘤 心肌肥厚与心衰 2 机体的每一个细胞都在一定部位执行专门功能 而机体为适应环境变化所完成任何生命活动都需许多细胞相互协调 相互配合地工作 为此 各种细胞间就形成复杂的信号转导系统 它包括 信号 配体 受体 受体后信号转导通路 靶蛋白 影响靶细胞代谢 功能 分化 生长 形态结构 生存状态 3 受体 接受化学信号的细胞膜或细胞内的蛋白质 信号转导 细胞中各种信号转导分子相互识别 相互作用 将信号进行转换和传递 引起细胞应答反应这种有序的分子变化称为信号转导 信号转导过程 细胞对信号的接收 细胞内信号转导通路激活 细胞内信号的传递 4 生理学意义 对认识生命活动的本质有重要意义 医学意义 深入认识发病机制 为新的诊断和治疗技术提供靶位 5 第一节信号转导系统概述一 受体介导的细胞信号转导通路 一 膜受体介导的细胞信号转导通路举例膜外区膜受体是糖蛋白分为跨膜区膜内区根据其结构的同源性和信号转导模式的类似性分为以下受体类型 家族 6 GPCR家族 G蛋白偶联受体家族 PTK家族 酪氨酸蛋白激酶型受体或受体酪氨酸激酶 RTK 家族 与PTK连接的受体 细胞因子受体家族 部分细胞粘附分子 PSTK型受体家族 丝 苏氨酸蛋白激酶型受体家族如TGF R 死亡受体家族 如TNFR Fas等 离子通道型受体等 1 GPCR家族G蛋白偶联受体家族 7 G 有四个亚家族 1 刺激型G蛋白 Gs 2 抑制型G蛋白 Gi 抑制AC活性 3 Gq 4 G12 8 靶蛋白磷酸化 磷酸化CREB 靶基因转录 CRE 腺苷酸环化酶信号转导通路 9 G蛋白活性的调节 10 配体配体 受体受体激活型G蛋白Ca2 或K G蛋白激活的G蛋白通道G蛋白效应器效应器ACPLC PDEcAMPIP3 Ca2 第二信使浓度 或 DG激活或抑制 cGMP依赖第二信使的酶或通道G蛋白偶联受体跨膜信号转导的主要信号蛋白 11 PKA 受体 G蛋白 AC c AMP PLC IP3 DG 胞质内Ca PKC 底物蛋白磷酸化 生理效应 12 3 Gq蛋白激活PLC IP3 DAG PAC通路介导信号转导Gq 激活PLC PIP2 DAG 激活PKC IP3胞质 Ca2 多种机制 基因表达内质网受体细胞增殖 Ca2 通道开放 释Ca2 入胞CaM收缩 钙调蛋白依赖性蛋白激酶 CaM K 底物 13 2 酪氨酸蛋白激酶型受体 PTK单跨膜 又称受体酪氨酸激酶RTK 1 受体 胰岛素受体 多种生长因子受体 与其有同源性的癌基因产物等20多种 2 作用 细胞生长 分化 代谢 机体的生长发育起重要作用 3 转导过程 依表皮生长因子 EGF 为例 14 EGF EGFR EGFR磷酸化并形成二聚体 衔接因子Grb2结合到受体上 Grb2募集SOS SOS结合到Grb2后被活化 活化Ras 激活Raf MEK ERK 激活的ERK转位细胞核 影响靶基因表达水平 ERK底物磷酸化调节细胞生长分化注Grb2 可被SH2识别的结合位点 含1个SH2和2个SH3结构域生长因子结合蛋白 SOS 小G蛋白正调节因子 含有被Grb2的SH3识别的结合膜体结构 生化书P386 15 Raf MEK ERK通路 MAPK途径 活化Ras激活Raf 丝氨酸 苏氨酸激酶MAPKKK MAPK激活MAPKK MEK丝氨酸 酪氨酸激酶 级联磷酸化 激活MAPK ERK1丝氨酸 苏氨酸激酶 ERK 16 3 与TPK连接的受体 非受体型的PTK 此PTK是受体和效应分子之间的信号转导分子配体异源 受体或寡聚化 激活胞内受体同源与之连接的TPK 细胞因子受体超家族 1 包括淋巴细胞抗原受体 部分细胞粘附分子 如 JAK家族 Src家族 FAK家族 17 2 转导过程以蛋白酪氨酸激酶JAK STAT通路信号转导为例干扰素细胞因子IL 2 激活受体结合的JAK IL 3STAT磷酸化 形成二聚体入核 作为转录因子影响相关基因表达 改变靶细胞增殖 分化 STAT 转录激活子JAK Januskinase 生化书387图15 17 18 造血作用 参与调节免疫炎症反应 19 4 丝 苏氨酸蛋白激酶型受体转化生长因子 TGF 自身具有丝氨酸激酶 PSTK 催化结构域 生化书388图15 19 TGF 受体 受体激活 转录因子Sma丝氨酸磷酸化 同源磷酸化Sma分子形成或二聚体入核 异源促进细胞外基质的形成 抑制免疫功能 调节靶基因的转录调节细胞的生长分化 激活细胞凋亡 Sma 取自果蝇 Mad 和线虫的 Sma 基因 20 如 通过抑制细胞周期素依赖性蛋白激酶4为例 CDK4 表达 诱导产生周期素依赖性蛋白激酶p21waf1抑制因子 CDKinhibitorCKI p27kip1 p15ink4b阻滞细胞于G1期 21 5 TNF受体家族有十多个成员作用 细胞增殖 细胞保护 细胞毒 抗病毒 诱导凋亡等 1 信号转过程TNFa 受体 I B磷酸化从NF B脱落 NF B激活入核多种细胞因子粘附分子 NF B结合增强子元件 影响免疫受体基因转录 急性时相蛋白应激反应蛋白 生化书387图15 18 22 TNFR 结合TNF受体 相关蛋白与胞内多种接头蛋白结合 FasLTNFrp激活细胞凋亡器 半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶 细胞凋亡 多种磷脂酶 TNFR 受体 激活转导通路 激活SAPK转录因子NF B 触发细胞保护反应 细胞免于凋亡 注 SAPK应激激活的蛋白激酶 23 5 离子通道型受体 促离子型通道 其分子同时具有 受体和离子通道功能的蛋白分子 细胞膜离子型通道 1 分为细胞内的质膜上 细胞膜 常为神经递质 2 配体细胞内的质膜上 多为第二信使 3 作用 配体 受体 离子通道开放 实现信号转导 24 二 核受体介导的信号转导通路核受体本质为一类配体依赖性的转录因子 甾醇类激素甲状腺激素其配体为脂溶性分子 维甲素1 25二羟D3等 25 GC入胞 激素 受体复合物 核受体与热休克蛋白脱离 核受体域内核转位信号暴露 激素 受体复合物入核 以二聚体形式结合于靶基因上激素反应元件 HRE 募集具有组蛋白乙酰转移酶 HAT 活性的共激活因子 组蛋白乙酰化 染色体结构打开DNA模板裸露 转录因子与DNA结合 形成转录起始复合物 促进转录 出现激素生物效应 26 负性HREGR 其他转录因子 AP 1NF B 交互抑制或拮抗抑制靶基因表达 抑制免疫和抗炎 HRE激素反应元件 27 二 细胞信号转导通路调节靶蛋白活性的主要方式 一 通过可逆性磷酸化快速调节效益蛋白的活性蛋白的可逆磷酸化 1 是细胞外信号转导过程共同通路蛋白激酶一般是激活酶的活性 蛋白磷酸 酯 酶是对蛋白激酶所引起的变化产生衰减信号 构成蛋白质活性开关系统 28 代谢生长2 是细胞发育调控中心凋亡癌变 29 蛋白激酶激活 效应蛋白可逆磷酸化 快速磷酸酶 酶 离子通道 运输蛋白 转录因子等 神经的兴奋抑制肌肉收缩调节其活性 导致腺体分泌 离子转运代谢 等生物效应 30 肾上腺素能受体胰高血糖素受体 激活Gs增加AC活性 cAMP PKA 促进心肌钙转运心肌收缩性增强 增加肝脏糖原分解 进入核内PKA激活靶基因转录 使许多Pr特定Ser Thr残基磷酸化从而调节物质代谢和基因表达 通过Gs 激活AC 并引发cAMP PKA途径 31 如 1 受环核苷酸调控的PKAGs 激活AC cAMP PKA 多种蛋白磷酸化 调节其功能 使心肌细胞膜上L型Ca2 通道磷酸化 细胞外Ca2 内流 使激活糖原磷酸化酶激酶 糖原分解 心肌收缩力 能量供应 32 PKA入核 磷酸化CREB 促进CREB与靶基因中CRE结合 激活靶基因转录 2 磷酸化在信号转过程中也发挥重要作用如MAPK家族的酶 就是由磷酸化级联反应激活 幻灯15 注 CREBcAMP反应元件结合蛋白MAPK丝裂原激活的蛋白激酶 33 二 通过调控基因表达产生较为缓慢的生物效应通过核受体调节细胞的生长 分化 凋亡等 幻灯26 生理学激素章 34 小结 1 信号转导通路特异性的基础受体是由决定的 信号转导蛋白调节2 不同信号通路间存在相互协同作用 制哟3 细胞最终结果是多条信号转导路间综合作用的结果 35 第二节信号转导异常发生的环节和机制发放接受代谢信号异常 细胞障碍 在细胞内转导通路功能靶蛋白 疾病 原因 理化因素 生物因素 遗传因素 某些转导蛋白基因突变或多形性 导致疾病发生 决定疾病的严重性或对药物的敏感性 36 一 细胞外信号发放异常 一 神经和体液因子分泌异常1 配体产生 或拮抗因素过多2 配体产生过多生长素过少 过多 脑缺血 缺氧创伤 谷氨酸释放 或重摄取 脑内谷氨酸 导致 1 NMDA受体过度激活 Ca2 内流 激活磷脂酶 蛋白酶 细胞死亡 NMDA 谷氨酸 天冬氨酸 37 缺血性损伤 2 神经系统兴奋毒性作用形成癫痫神经退行性变起重要作用 3 病理情况 多种神经内分泌改变 信号转导的变化 38 例如 神经内分泌交感N兴奋心功能损害 CO 系统 体液RAS激活CAAngALD 内皮素升压素分泌 结果 多肽生长因子 细胞因子 1 心缩力 回心血量 维持血流动力学 心脏舒缩功能 2 信号转系统过度激活 毒性作用 心衰 心肌细胞凋亡 39 4 配体产生异常直接导致信号转导障碍受体数量配体产生异常 变化 信号转导通路蛋白功能过度功能 对配体反应性 细胞 障碍 不足代谢 40 二 病理性或损伤性刺激 应激原1 病原体及其产物TOII样受体 TLR 是病原体相关受体 其中对LPS了解最多 LBP LPS的结合蛋白LPS的受体是由MD 2组成 TLRLPS IL I TNF启动炎细抱内的信号转导通路 41 LPS受体MyD88 胞内连接蛋白 IL 1 受体 IL 1受体连接激酶 IRAK IL IRAcP 接头蛋白 TRAF6 TNF 受体 接头蛋白 NIK NF B诱导激酶 TNFR1 TRAF2 I B激酶 受体 巨噬细胞和I B磷酸化与NF B脱离中性粒细胞的受体 NF B入核 调节多种基因表达参与炎症与免疫 42 炎症细胞活化及炎症介质泛滥的机制示意图 43 LPS通过多条细胞内转导途径 激活巨噬细胞 中性白细胞等的TNF 促炎细胞因子IL 1 基因表达趋化因子脂质炎症介质活性氧 启动炎症 炎细胞进一步激活 炎症进一步扩大 引起炎症级联反应 44 二 受体或受体后信号转导异常 一 受体异常免疫学因素 编码受体的基因突变 继发性改变生殖细胞 遗传性受体病 发生在体细胞突变与肿瘤发生发展有关 受体功能所需的相关或辅助因子缺陷也 受体功能异常 45 1 遗传性受体病 1 受体缺陷导致的疾病数量减少受体靶细胞对配体不敏感 功能丧失例如 家族性肾性尿崩症 NDI 雄性激素抵抗征 雄激素不敏感综合症 AIS 46 中枢性尿崩症 ADH分泌减少 肾性尿崩症 肾小管对ADH反应性降低 家族性肾性尿崩症 47 ADH的信号转导 signaltransductionofADH ADH V2受体 激活Gs AC活性 cAMP PKA激活 水通道蛋白移向胞膜 水重吸收 AQP2 48 因遗传性ADH受体 V2型 及受体后信号转导异常引起的多尿 家族性肾性尿崩Familialnephrogenicdiabetesinsipidus 49 编码V2受体的基因突变使合成的ADH受体异常 发病机制 mechanism 表现 manifestations 性连锁隐性遗传男性儿童发病多尿 烦渴 多饮血浆ADH水平无降低 50 雄激素受体缺陷与雄激素抵抗征 原因和机制 AR减少和失活性突变 AIS可分为 男性假两性畸形 特发性无精症和少精症 延髓脊髓性肌萎缩 51 2 受体过度激活导致的疾病原因 受体蛋白过度表达 基因突变 受体不受控制的激活状态 受体的抑制活性成分缺陷 例如 TSHR激活型突变 甲亢Plummer病 甲状腺细胞上TSHR的激活型突变 细胞内cAMP 52 2 自体免疫性受体病 1 机制 产生针对自身受体的抗体 2 原因 尚不清 认为 与遗传和环境因素共同作用有关 基因突变 受体一级结构改变 具有抗原性或使原隐蔽抗原蔟暴露 某一受体抗原与外来抗原 病原体 有共同的抗原决定簇 遗传 环境因素 机体免疫功能紊乱 将自我认作非我 53 阻断型 阻断受体与配体结合 靶细胞功能低下 抗受体抗体分为刺激型 模拟信号分子或配体 使靶细胞功能亢进 54 3 例如 自体免疫性甲状腺病 功能亢进的毒性甲状腺肿 Graves病 功能低下的桥本病 慢性淋巴性甲状腺炎 抗体模拟甲状腺刺激性 TSAb 或免疫球蛋白TSH作用 体内有 TSI 甲状腺抑制型抗体 阻断TSH作用 促甲状腺生长球蛋白 TGI 55 TSH 56 弥漫性甲状腺肿 Graves disease 刺激性抗体模拟TSH的作用促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长女性 男性甲亢 甲状腺弥漫性肿大 突眼 表现 manifestations 57 桥本病 Hashimoto sthyroditis 阻断性抗体与TSH受体结合减弱或消除了TSH的作用抑制甲状腺素分泌甲状腺功能减退 黏液性水肿 黏液性水肿 myxedema 58 4 重症肌无力 发病机制 59 3 继发性受体异常配体对受体的自身调节自身数量 配体 明显变化改变 或受体变化 其他亲和力受体 称内化或内吞意义 维持稳态 影响细胞代谢 对药物敏感性下降 如 60 PKAE 2 受体 激活依次磷酸化受体 GRKS受体与G蛋白脱离 并促使受体内吞 与抑制蛋白结合降解受体部分回细胞膜再利用 心衰时NE 受体下调 正性肌力 61 二 受体后的信号转导通路异常1 基因突变 受体后信号转导异常 常见于遗传病和肿瘤 2 配体异常或病理性刺激 例如 霍乱病时 62 霍乱毒素A亚基入肠细胞 G S 亚单ADP核糖化修饰 G SGTP酶失活 G S持续活化 PKA持续活化 细胞中CAMP 细胞膜Na CI 通道持续开放 水 电解质大量入肠腔 腹泻 电解质紊乱 循环衰竭甚或死亡 63 Gs201Arg核糖化 霍乱 Cholera 生物因素干扰细胞内信号转导通路举例 64 第三节与信号转导异常有关的疾病举例受体和信号转导分子异常 可直接引起疾病 有的不直接引起疾病 但促使疾病发生发展 研究表明心血管疾病 肿瘤 胰岛素抵抗性糖尿病等 是多环节的复杂的信号转导异常 65 部分受体信号转导障碍相关性疾病 分类累及的受体主要临床特征 遗传性受体病 家族性高胆固醇血症LDL受体血浆LDL升高 动脉粥样硬化家族性肾性尿崩症AnHV2型受体男性发病 多尿 口渴和多饮严重联合免疫缺陷症IL 2受体Y链T细胞减少或缺失 反复感染 膜受体异常 66 核受体异常 分类累及的受体主要临床特征 甲状腺素抵抗综合征 甲状腺素受体甲状腺功能减退 生长迟缓雌激素抵抗综合征雌激素受体骨质疏松 不孕症糖皮质激素抵抗综合征糖皮质激素受体多毛症 性早熟 低肾素性高血压 维生素D抵抗性佝楼病维生素D受体佝楼病性骨损害 秃发 继发性甲状旁腺素增高 67 分类累及的受体主要临床特征 自身免疫性受体病重症肌无力ACh受体活动后肌无力自身免疫性甲状腺病刺激性TSH受体甲亢和甲状腺肿大抑制性TSH受体甲状腺功能减退 型糖尿病胰岛素受体高血糖 血浆胰岛素正常成升高艾迪生病ACTH受体色素沉着 乏力 血压低 68 三 继发性胰岛素抵抗胰岛素水平持续性 IR下调 1 部分肥胖者摄食过多 餐后血糖 胰岛素 长期 IR下调 靶细胞敏感性 糖耐量 糖尿病症状 故 节食 胰岛素水平 IR趋于正常 阻断其恶性循环 69 2 高血糖和运动不足 IR的PTK活性 胰岛素抵抗性糖尿病 运动 增加细胞膜对胰岛素敏感性 治疗 首先 管住自己的嘴 迈开自己的腿 70 继发性受体异常 分类累及的受体主要临床特征 心力衰竭肾上腺素能受体心肌收缩力降低帕金森病多巴胺受体肌张力增高或强直僵硬肥胖胰岛素受体血糖升高肿瘤生长因子受体细胞过度增殖 71 ThankYou 72 一 心肌肥厚和心衰 Bp 心肌负荷 机械牵拉刺激CO 神经内分泌系统激活 瓣膜病化学信号 细胞因子 生长因子 心肌收缩力 激活各自受体 相应信号转导回心血量 心肌肥厚重构凋亡发生长时间 心肌细胞参与心衰收缩力 发展 73 一 心肌肥厚发生的信号转导通路1 激活PLCPKC通路NE磷脂酰二磷肌醇Ang 激活N 体液因子PLC生长因子IP3DIG 激活PKC 促进基因表达 刺激细胞增殖 74 2 激活cAMP PKANE G蛋白耦连受体 Gs AC 激活cAMP PKA PKA 多种蛋白磷酸化 调节其功能 3 MAPK家族信号转导化学信号 生长因子 E Ang 力学信号 牵拉机械刺激 激活MAPK家族的ERK 激活家族成员 转入核内 转录因子磷酸化 调节基因表达 心肌细胞增殖 参与肥大 75 4 其它信号转导机械牵拉 化学信号 心肌中生长因子 细胞因子 PI 3K AKT心肌细胞增殖 1 激活 JAK STAT基质成分 沉积离子通道状态改变 2 使肥大心肌收缩力 Ca2 受体密度 注PKB AKT 蛋白激酶BJAK STAT 蛋白酪氨酸激酶JAK 转录因子 76 缺血缺氧收缩力 心肌过度肥大能量生成障碍 基质 沉积顺应性 77 二 心衰发生相关的信号转导异常负荷过重心梗 感染心缩力 CO 组织灌流 瓣膜病等NE Ang等促炎因子过度表达导致 TNF 1 肾上腺素信号转导异常 78 长期 受体下调CO 交感兴奋 NE 与 过多G蛋白脱耦联 信号转导缺陷 NE作用下调 2 促心肌细胞凋亡的信号转导增强心肌是不分裂细胞 心衰中凋亡作用非常重要 1 1 AR 促心肌细胞凋亡 2 AR作用相反 2 TNR TNFR 1 激活凋亡执行器酶家族 细胞凋亡 3 感染 缺血 再灌 大量活性氧 细胞凋亡 79 ThankYou 80 二 胰岛素抵抗与糖尿病 数量 亲合力 受体阻断型抗体特定转导 或中断 功能缺陷后转导蛋白缺陷靶细胞对该信号敏感性 或消失 相关细胞代谢功能障碍 疾病 81 胰岛素受体异常 受体数量减少受体与胰岛素的亲和力降受体PTK活性降低 机制 mechanism insulinreceptordisorder 82 胰岛素作用信号转导 signaltransductionofinsulin 胰岛素 受体PTK磷酸化 在IRS 1及IRS 2参与下 与Grb2和PI 3K结合 启动和Ras Raf MEK ERK等下游信号转导 效应 83 1 促G转运蛋白4 转位到膜上 外周组织摄G能力 2 糖元合成酶激活 糖原合成 蛋白合成 3 基因表达 促细胞增殖 84 一 遗传性胰岛素抵抗性糖尿病 二 自体免疫性胰岛素抵抗性糖尿病 85 三 继发性胰岛素抵抗胰岛素水平持续性 IR下调 1 部分肥胖者摄食过多 餐后血糖 胰岛素 长期 IR下调 靶细胞敏感性 糖耐量 糖尿病症状 故 节食 胰岛素水平 IR趋于正常 阻断其恶性循环 86 2 高血糖和运动不足 IR的PTK活性 胰岛素抵抗性糖尿病 运动 增加细胞膜对胰岛素敏感性 治疗 首先 管住自己的嘴 迈开自己的腿 87 严重创伤应激激素 GC 3 应激 感染细胞因子 TNF 胰岛素受体区信号转导组织细干扰 胞对胰细胞内代谢岛素抵抗应激性糖尿 88 三 肿瘤原癌基因激活产物致瘤因素 基因突变或 相当抑癌基因失活部分生长因子多成分 是受体 瘤信号转导改变信号转导蛋白多环节 致肿瘤发生 89 早期 调控生长增殖失控分化 信号转导异常 细胞分化受阻细胞凋亡凋亡障碍 瘤细胞高增殖 低分化 晚期 粘附性控制细胞基因变化 瘤细胞获得运动性转移性 以下仅就过度增殖讨论 90 一 促细胞增殖的信号转导过强自分泌机制 在肿瘤发生发展中起重要作用 TGF 1 肿瘤组织能分泌PDGF 瘤细胞受体 FGF自身增殖 2 受体改变表达 促细胞增殖因子受体或过度激活 91 1 某些生长因子受体表达异常增多多种生长因子受体RTK是结合生长因子 与其有同源癌基因产物R s R f MEK ERK 启动PLC DAG PKC等通路 PI 3K PKB基因表达 和 细胞增殖 细胞周期运行 92 2 突变使受体组成型激活多肿瘤组织中有RTK的组成型突变肺乳腺癌中有N端配体头部截短的EGFR 卵巢配体非依赖性的持续激活状态 持续刺激细胞的增殖分化 93 例如 前列腺癌乳腺癌原癌基因的扩增人的有编码EGFR的和胃肠道肿瘤过度表达 卵巢癌EGFR是EGF和TGF 的受体TGF EGFR 瘤细胞对反应 增殖 EGF 94 2 突变使受体组成型激活多肿瘤组织中有RTK的组成型突变肺N端配体结合区乳腺癌中有缺失 卵巢头部截短的EGFR受体处于配体非依赖性的持续激活状态 持续刺激