从转化医学看ARBs在高血压综合管理中的优势.pptx

从转化医学看arbs在高血压综合管理中的优势,主讲人：xxx教授,转化医学：基础研究与临床应用的桥梁,什么是转化医学？,translationalmedicine,基础科研与临床应用之间存在的“死亡之谷”,shisj,etal.heraldofmedicine.2011;30(4):415-8.,基础科研,临床应用,全世界范围内对新药研发投入日益增加,每年新化合物实体的上市数量却寥若晨星,“死亡之谷”thevalleyofdeath,转化医学强调基础研究与临床应用之间的紧密结合，重申了“理论联系实际”这一古老的科学原则,b2b,转化医学：“理论联系实际”,shisj,etal.heraldofmedicine.2011;30(4):415-8.,从实验室到病床benchtobedside,从病床到实验室bedsidetobench,1992年,science杂志首次提出“benchtobedside”概念,1996年,lancet杂志首次正式提出“translationalmedicine”术语,2003年,美国国立卫生研究院路线图计划(nihroadmap)中正式提出首个国际转化医学期刊journaloftranslationalmedicine成立,转化医学的发展历程,guozc,etal.translationalmedicinejournal.2012;1(3):185-192,2010年,首届国际转化医学学术会议在澳大利亚召开,国际上转化医学的学术期刊已有20余种,guozc,etal.translationalmedicinejournal.2012;1(3):185-192,转化医学论文数量增长迅猛,,以“translationalmedicine”为关键词，在美国国立医学图书馆生物医学检索系统pubmed数据库进行检索,我国转化医学发展概况,guozc,etal.translationalmedicinejournal.2012;1(3):185-192,2011年5月,国际转化医学学会在上海交通大学成立,2011年11月,国内首本转化医学研究领域的学术期刊转化医学研究(电子版)创刊,2007年,协和医院在国内召开了首次“转化医学国际会议”,转化医学的模式及在高血压疾病中的体现,zhouqj,etal.chinesejournalofpracticalgynecologyandobstetrics.2012;28(4):248-250,t1：转化至人类,t2：转化至患者,t3：转化至临床实践,t4：转化至人群健康,将动物模型、生理研究、期临床试验等基础研究转换为临床研究,采用、期临床试验等方法，对具有临床前景的研究进行可行性评价,应用期临床试验、临床效果评价和健康服务实践等，在真实环境中评估其推广价值,通过人群效果评价、健康因素评价等，制定、修订有效的健康促进策略,转化至人类：ang在高血压和心血管疾病中具有核心作用,javedu,etal.cardiolclin.2008;26:507526,转化至患者：arbs阻断ang与at1受体结合，从而有效降压,epsteinbj,etal.vaschealthriskmanag.2010;7;6:711-22.,肾素-血管-醛固酮系统缩写:dri=直接肾素抑制剂;ace=血管紧张素转换酶;arb=血管紧张素受体阻滞剂;at=血管紧张素受体，1/2型;no=一氧化碳;,转化至临床实践：meta分析：arbs与其他降压药物相比显著降低心衰风险,bangalores,etal.bmj.2011apr26;342:d2234.,心力衰竭vs.安慰剂,事件arbs对照组,相对风险（95%ci）,相对风险（95%ci）,权重,arbs更好,对照组更好,vs.活性治疗,总体效应,转化至人群健康：arbs得到esh/esc高血压指南和ada糖尿病指南推荐,1.europeansocietyofhypertension,europeansocietyofcardiology.jhypertens2013;31:1281-357.2.americandiabetesassociation.diabetescare.2011jan;34suppl1:s11-61.,arbs拥有广泛的优选适应症，包括无症状靶器官损害、临床心血管事件和糖尿病/代谢综合征等。arbs在减少蛋白尿和改善心衰患者转归方面具有特殊作用。arbs是联合治疗的基础药物之一。,糖尿病伴高血压患者的药物治疗方案中应至少包含1种血管紧张素转换酶抑制剂(acei)或血管紧张素ii受体拮抗剂(arbs)。如果不能耐受其中1种可选用另1种。,esh/esc：arbs在高血压治疗中具有重要地位1,ada：arbs是糖尿病患者的首选降压药物之一2,指南是转化至实践的“桥梁”,指导人群健康实践,药物机制实验室研究,大型循证医学证据,指南,循证证据,循证证据,循证证据,从2013年esh/esc高血压指南看arbs的治疗地位,esh/esc高血压指南的发展,2003年欧洲高血压学会/心脏病学会发布高血压指南,2007年更新,2013年更新,2013年esh/esc高血压指南的新观点,europeansocietyofhypertension,europeansocietyofcardiology.jhypertens2013;31:1281-357.,在esh/esc高血压指南中，arbs拥有广泛的优选适应症,europeansocietyofhypertension,europeansocietyofcardiology.jhypertens2013;31:1281-357.,左室肥厚微量白蛋白尿肾脏功能不全,无症状靶器官损害,既往卒中既往心梗心衰心房颤动，预防esrd/蛋白尿,临床心血管事件,代谢综合征糖尿病,其他,esh/esc指南对arbs和acei作出了同等推荐,europeansocietyofhypertension,europeansocietyofcardiology.jhypertens2013;31:1281-357.,arbs不再是acei不能耐受者的替代用药,arbs贯穿降压治疗始终,europeansocietyofhypertension,europeansocietyofcardiology.jhypertens2013;31:1281-357.,方案选择,血压轻度升高低/中度心血管风险,血压显著升高高/极高度心血管风险,单药,两药联合,足量单药治疗,足量双药联合,足量三药联合,转换为不同的双药联合,添加第三种药物,足量的既往用药组合,足量的既往药物,转换为不同的药物,arbs被推荐用于起始及维持降压治疗，既可单药治疗，也可联合其他药物。（推荐类别i，证据等级a）,arbs,arbs大型循证医学证据陆续公布，力助指南更新,valuenavigator,charmontargetmeta(mcdonaldsd,etal)transcendlife,accessmosescopescastlifeontarget,arbs大规模临床研究,糖尿病,心梗362:759-66.2.schraderj,etal.stroke2003;34:1699-703.3.chaturvedin,etal.lancet.2008;372:1394-402.4.lithellh,etal.jhypertens2003;21:875-86.5.sandsetec,etal.lancet2011;377:741-50.6.tveita,etal.intjcardiol2007;120:85-91.,为什么坎地沙坦备受指南推荐？,分子结构药代动力学疗效,坎地沙坦拥有独一无二的羧基团，与at1受体不可逆性结合,bhuiyanma,etal.lifesci.2009;85(3-4):136-40.,坎地沙坦具有4个at1受体结合位点,配体和受体之间的氢键用红色虚线表示，配体的碳原子用浅蓝色表示，受体的碳原子用绿色表示。,2个位点氯沙坦,3个位点缬沙坦,4个位点坎地沙坦,坎地沙坦结合在配体结合裂缝：羧基氢与lys199和ser109结合；四唑环部分与asn295发生相互作用；乙氧基的氧原子部分与第6跨膜区的gln257结合arbs与at1受体结合位点的数目，与其受体亲和力相关,bhuiyanma,etal.lifesci.2009;85(3-4):136-40.,坎地沙坦更多的受体结合位点，与受体结合更紧密,vanliefdei,etal.molecularandcellularendocrinology.2009;302(2):237-43,坎地沙坦具有最强、最持久的at1受体阻断作用,对血管紧张素ii反应率（%）,坎地沙坦(n=12),exp-31741nm*(n=9),氯沙坦30nm(n=11),厄贝沙坦50nm(n=9),对照(n=37),at1受体拮抗,0,20,40,60,80,100,120,-30,0,30,60,90,120,150,180,分钟时间,*exp-3174是氯沙坦的活性代谢产物,坎地沙坦与at1受体紧密结合、缓慢解离，使其作用时间更长,adaptedfrommorsingetal.hypertension.1999;33:1406-1413,elmfeldtetal2002,坎地沙坦-量效关系更明显，随剂量增加，降压效果持续增加,02550100mg氯沙坦080160320mg缬沙坦075150300mg厄贝沙坦,氯沙坦,缬沙坦,厄贝沙坦,-6,-4,-2,-0,舒张压下降(mmhg),美国fda药品注册临床试验荟萃分析,坎地沙坦剂量继续加大（超过16mg）降压效果将持续增加。,meredithetaljhumhypertens.2010aug;24(8):525-31.,无论剂量高度，坎地沙坦降低收缩压显著优于氯沙坦,坎地沙坦和氯沙坦的降压疗效荟萃分析（收缩压）,meredithetaljhumhypertens.2010aug;24(8):525-31.,无论剂量高度，坎地沙坦降低舒张压显著优于氯沙坦,所有研究203820282.211.34,3.074.990.0001单药治疗180618011.03,2.504.700.0001“小剂量”2952932.020.81,3.233.270.001“大剂量”142714251.630.59,2.673.060.002“联合氢氯噻嗪”2322274.340.82,7.872.410.02,wmd=舒张压的加权平均差,坎地沙坦氯沙坦wmd95%ci总体测验z=p值(n=)(n=)(mmhg)(mmhg),1.76,坎地沙坦和氯沙坦的降压疗效荟萃分析（舒张压）,降低全因死亡/心血管死亡，arbs更优？,研究纳入来自45个国家288个研究中心的3152例(60岁)心衰患者,试验是证明氯沙坦优于卡托普利的优效设计.,pittb,etal.lancet.2000;355:1582-1587.,eliteii研究：氯沙坦在降低全因死亡或心源性猝死方面的疗效并不优于卡托普利,一项随机、安慰剂对照、双盲、平行组研究，入选了5010例心力衰竭患者，随机给予缬沙坦160mg或安慰剂，一天2次治疗主要终点：全因死亡率,cohnjn,etal.nengljmed.2001dec6;345(23):1667-75,val-heft研究：常规抗心衰治疗基础上加用缬沙坦治疗未降低死亡率,随机、双盲、安慰剂对照、平行研究，5926例不能耐受acei的高危心血管病患者，经1周安慰剂和2周替米沙坦单盲导入期后，随机接受替米沙坦80mg/d（n=2954）或安慰剂（n=2972）治疗，平均随访56个月后，替米沙坦组患者平均血压较安慰剂组显著低4.0/2.2mmhg,transcendinvestigators.lancet.2008aug29.,transcend研究：替米沙坦在降低心衰风险方面并不优于安慰剂,瑞典72个医疗中心，最终入组14,100例1999-2007年间服用氯沙坦(n=6,771)或坎地沙坦(n=7,329)治疗的患者验证氯沙坦和坎地沙坦治疗高血压患者(无已知心血管疾病)是否带来心血管风险的差异,kjeldsenseetal.,jhumhypertens.2010;24:263273,real-life研究：坎地沙坦较氯沙坦显著降低复合主要终点事件,*经年龄、性别、糖尿病、处方药物和指数年调整,主要复合终点:心血管相关性死亡、发病和择期冠状动脉重建术,风险数氯沙坦6771458431652090145892352625996坎地沙坦73294860338522421580102159225776,时间（月）,累计发生率（%）,10,15,20,25,30,35,0,5,10,15,20,25,30,35,0,5,0,12,24,36,48,60,72,84,96,charm,candesartaninheartfailure:assessmentofreductioninmortalityandmorbidity,26个国家618个中心参与,评价坎地沙坦治疗心衰降低发病率和死亡率的研究,共包括3个试验，在症状性心衰患者中对坎地沙坦和安慰剂进行比较,pfeffer,m.a.etal.lancet2003,362:759-66,charm研究设计,charm总体研究,pfeffer,m.a.etal.lancet2003,362:759-66,charm-总体研究：坎地沙坦显著降低全因死亡的风险,有风险的例数坎地沙坦3803356332712215761安慰剂3796346431702157743,0,1,2,3,（年）,3.5,0,10,20,安慰剂,坎地沙坦,5,15,25,hr0.91(95%ci0.83-1.00),p=0.055校正的风险比值hr0.90,p=0.032,945(24.9%),886(23.3%),全因死亡率（%）,pfeffer,m.a.etal.lancet2003,362:759-66,charm-总体研究：坎地沙坦显著降低心血管死亡风险,有危险的例数坎地沙坦3803356332712215761安慰剂3796346431702157743,pfeffer,m.a.etal.lancet2003,362:759-66,charm-总体：坎地沙坦显著降低心血管死亡率和chf住院率,grangeretal.lancet2003;362:772776mcmurray,j.j.v.etal.lancet2003,362:767-71yusufs,etal.2003sep6;362(9386):777-81,charm研究亚组：坎地沙坦在不同亚组均可显著降低心血管死亡或心衰住院率,替代组,合用组,保持组,坎地沙坦是唯一降低全因死亡率的arb,grangeretal.lancet2003;362:772-776mcmurrayetal.lancet2003;362:767-771pfefferetal.lancet2003;362:759-766,慢性心力衰竭患者（lvef40%）,p0.0001,p=0.01,p0.0001,americandiabetesassociation.diabetescare.2011jan;34suppl1:s11-61.,ada指南推荐：arbs是糖尿病患者的首选降压药物之一,bp130/80mmhg,bp：130-139/80-89mmhg,bp140/90mmhg,生活方式干预3个月,bp130/80mmhg,糖尿病伴高血压患者的药物治疗方案中应至少包含1种血管紧张素转换酶抑制剂(acei)或血管紧张素受体阻滞剂(arbs)。如果不能耐受其中1种可选用另1种为使血压达标一般需联用多种药物(使用2种药物的最大剂量),一项随机、双盲、平行设计的安慰剂对照试验，入组了1421例无视网