主动脉疾病的遗传倾向及基因变异ppt课件.ppt

主动脉疾病的遗传倾向及基因变异 北京大学人民医院心脏外科陈彧 女性 42岁 胸痛2天 CT显像 诊断 StanfordA型主动脉夹层主动脉根部扩张主动脉瓣返流手术治疗 Bentall 主动脉弓替换 降主动脉支架型人工血管植入 术后半年 腹痛3天 诊断 胸降主动脉 腹主动脉夹层形成手术治疗 胸降主动脉 腹主动脉人工血管替换术 病因 MARFANSyndrome 姜世杰及其妹姜世芳为明确阳性病例 其父亲姜德印为可疑阳性 外甥 先天性肝胆管扩张 亦需明确 其父妹姜贵英可疑AR 其母系家族似乎无相关表现 与主动脉疾病相关的几类遗传疾病 Marfan综合征Loeys Dannlos综合征血管型皮肤弹性过度综合征 VEDS Turner综合征家族性主动脉夹层和动脉瘤 FTADD Marfan综合征 Marfan有关是一类与FBN1 MFS2基因突变有关的遗传综合征 常染色体显性遗传 发病率约1 5000临床诊断基于多种器官的受累 家族史及FBN1的基因突变检测 主要累及心血管 视觉及骨骼系统 心血管系统表现为胸主动脉瘤或夹层 二尖瓣脱垂 主动脉瓣反流 骨骼系统表现为长骨的过度生长 蜘蛛脚样指 趾 脊柱后侧凸 长头及胸部畸形等 系统表现为晶状体异位 这也是区别Loeys Dietz综合征的重要一点 其他的表现还有硬脊膜扩张 关节松弛及再发性切口疝等 微纤维蛋白1 FBN1 FBNl是一段长度大于230kb的DNA序列 定位于人15号染色体 包含65个外显子 编码结构蛋白微纤维蛋1FBN1是细胞外基质微纤维的必要组成部分 和其他细胞外基质蛋白一起形成微纤维网络 在构成组织结构基础及提供弹性拉力方面发挥作用 FBNl基因的错义突变 移码突变 早期终止密码子出现都会使微纤维蛋白分子断裂 装配受阻 易于被蛋白水解酶水解 导致微纤维缺失 从而引起主动脉疾病 TGFBR2 Marfan2型 没有显著的眼部病变TGFBR2基因 基因突变区域位于3p24 2 p25 单个核苷酸替 c 1524G A P Q508Q c 923T C p L308P c 1346C T P s449F c 1609C T P R537C 这些错义突变影响到了TGFBR2中丝氨酸 苏氨酸激酶结构域的一些保守氨基酸 使得TGFBR2功能缺失 降低了TGF 信号强度 Marfan综合征的临床策略 对于Marfan综合征患者 行超声确定升主动脉及主动脉根部大小 六个月后复查 确定主动脉直径扩张速度主动脉直径大小较为稳定时 一年一次影像学检查主动脉直径大于4 5cm时 或增扩较快 影像学检查更为频繁 Guidelinesfordiagnosisandmanagementofpatientswiththoracicaortadisease JAMA2010 Vol55 控制病情低风险患者 ACEI高风险患者 受体阻滞剂手术指证1 主动脉根部或主动脉直径 5cm2 有主动脉夹层家族史及严重的主动脉瓣反流 主动脉直径扩张速度 0 5cm Y 主动脉外膜直径 5cm 也可考虑手术 Marfan综合征的临床策略 Guidelinesfordiagnosisandmanagementofpatientswiththoracicaortadisease JAMA2010 Vol55 Loeys Danlos综合征 LDs 常染色体显性遗传 由转化生长因子受体TGFRB1 2基因突变导致表现 主动脉根部扩张 漏斗胸 脊柱侧凸 骨骼系统 腭裂 颅缝早闭 器官过距 面部 皮肤透明 易于挫伤 皮肤 患者常伴先天性心脏病 二叶主动脉瓣 房间隔缺损及动脉导管未闭 而二尖瓣脱垂较少 可引起冠状动脉微血管发育不良 导致心肌缺血 转化生长因子TGFRB1 2 TGFBR2基因突变 c 1006T A P Y336N c 1063G C P A355P c 1069G T P G357W c 1582C T P R528C c 583G A P R528H 5种位于丝氨酸 苏氨酸激酶结构域的错义突变 TGFBR1基因突变 c 953T G P M318R c 1199A G P D400G c 1460G C P R487P 3种同样位于丝氨酸 苏氨酸激酶结构域的错义突变和一种位于富含甘氨酸 丝氨酸区域的错义突变 Loeys Danlos综合征治疗策略 一经诊断LDS 行动脉影像学检查 确定主动脉直径 6月后复查 确定是否有增大 LDS患者每年均应行MRI检查 从脑部血管到骨盆主动脉直径 4 2cm时 具有手术指征不推荐腔内治疗 Guidelinesfordiagnosisandmanagementofpatientswiththoracicaortadisease JAMA2010 Vol55 血管型Ehlers Danlos综合征 VEDS 皮肤弹性过度综合征 分六型 其中 型血管性与主动脉瘤有关 常染色体显性遗传 发病率为1 50000 由编码 型胶原组装蛋白的COL3A1基因突变导致表现 常染色体主要表现为薄而近乎透明的皮肤 动脉 胃肠道 子宫脆弱易于破裂 广泛的挫伤 现在未明确治疗方案 Turner综合征 X染色体缺失导致 45 X 典型临床表现 身材矮小 胸部宽阔 低发际 低耳位 蹼颈 Turner综合征有增高心血管系统发病率 尤其是主动脉夹层 平均发病年龄31岁 一半以上无法存活Turner综合征患者应行心脏以及动脉影像学检查 确定是否存在二叶主动脉瓣 主动脉缩窄 以及胸升主动脉扩张 如果不存在 5 10年 复查一次 如果存在每年复查 家族性主动脉瘤和主动脉夹层Famillialthoracicaorticaneurysmanddissection FTADD 常以染色体显性遗传 无伴随器官的明显临床特征 家族性主动脉夹层与TGFBR突变有关 基因相关位点分别是位于11q23 q24的家族主动脉瘤1基因 FAA1 位于5q13 q14的TAAD1 位于3p24 p25的TAAD2和位于16p伴有动脉导管未闭的主动脉夹层TAAD2处于TGFBR2基因区域内 有2个错义突变是 c 1378C T P R460C c 1379G A P R460H TGFRB1基因内 一个错义突变 c 1460G A P R487Q TGFBR2基因突变的FTADD 当主动脉直径 4 2cm时 考虑手术治疗 其他与主动脉疾病有关的基因 MMP 基质金属蛋白酶基因 与TIMP 组织抑制因子基因 MTHFR 亚甲基四氢叶酸还原酶基因 ACTA2 肌动蛋白基因 和MYH11 肌球蛋白基因 BGN基因 编码双糖链蛋白多糖基因 PKD基因 多囊蛋白 同辈亲兄妹中三例确诊 父系两例可疑 子女存在PDA一例 先天性肝胆管扩张一例 其母系家族似乎无相关表现 无其他特征性系统表现 FTAAD可能性大 对于明确诊断的主动脉瘤或者夹层进一步追问家系阳性成员病史有必要时对可疑家庭成