强化MAU达标优化DKD心肾保护ppt课件.ppt

强化MAU达标优化DKD心肾保护 上海交通大学附属第一人民医院肾内科袁伟杰 运动后微量白蛋白尿 MAU DM 5年 5 10年 高灌注 高滤过期DM 5年 40 50 持续性微量蛋白尿 MAU DM10 15年 临床蛋白尿期糖尿病肾病DM15 25年 肾功能衰竭期 肾脏终点事件 DM 25年 50 5 10年 MAU是糖尿病肾病的最早且可逆性标志 MAU流行病学特点 普通人群MAU 5 7 PREVEND HUNT和AusDiab研究原发性高血压患者MAU 8 23 PREVEND和LIFE研究糖尿病MAU 40 DEMAND研究心血管病史患者MAU 15 HOPE研究慢性心力衰竭患者MAU 30 CHARM研究 ZeeuwDD etal JAmSocNephrol2006 17 2100 2105 MAU中国流行病学现状 中国高血压患者MAU检出分析研究5021例不合并糖尿病的高血压患者 MAU发生率为18 6 临床蛋白尿发生率为10 2 DEMAND研究中国5143例 2型糖尿病患者MAU的发生率全球和中国分别为39 和41 临床蛋白尿的发生率分别为10 和12 4 MAPS研究 MAUPrevalenceinAsia中国2466名2型糖尿病合并高血压患者 MAU发生率为43 ParvingHHetal KidneyInt2006 69 2057 2063 大血管事件 心血管死亡 Macro Micro Normo GFR 60 GFR60 89 GFR 90 GFR 90 GFR 60 GFR60 89 GFR 90 Macro Micro Normo Hazardratio3 Hazardratio3 NinceriyaTetal JAMSocNechrol2009 ccs line 1 2 1 5 1 0 Rec 1 7 1 8 1 0 1 2 2 0 3 2 2 9 2 0 1 0 1 2 2 5 3 6 3 4 1 9 5 9 ADVANCE MAU与高血压伴糖尿病大血管事件 心血管死亡显著相关 蛋白尿每增加1g d 心血管复合终点和心力衰竭危险增加17 和26 6040200 0 12 24 36 48 6040200 0 12 24 36 48 心血管复合终点 心血管复合终点 月 3 0g d 1 5 3 0g d 1 5g d 心力衰竭终点 心力衰竭 月 3 0g d 1 5 3 0g d 1 5g d ZeeuwDD etal Circulation 2004 110 921 927 RENAAL 蛋白尿水平决定2型糖尿病心脏事件终点 MiettinenHetal Stroke 1996 27 2033 2039 1 0 0 9 0 8 0 7 0 6 0 5 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 心脑血管死亡率的生存曲线 月 A B C Overall P 0 001 A 尿蛋白 150mg L B 尿蛋白150 300mg L 发生率 MAU是卒中 冠心病和心脑血管死亡的预测因子 血压 微量白蛋白尿与缺血性心脏病危险 RelativeRiskofIschemicHeartDisease 140 140 160 0 1 2 3 4 5 6 160 SystolicBP mmHg N 2085 10 yearfollow up prospective open ended population basedcohort Borch JohnsenK etal ArteriosclerThrombVascBiol 1999 19 1992 1997 蛋白尿是心肾共病的重要临床指标 蛋白尿及CKD时特殊的病生状态加速了心血管的损害在肾脏血管内皮损害同时 全身血管内皮也同样受损 基础病因相似 为什么蛋白尿与高血压伴糖尿病患者心肾终点事件高度相关 CVD 血流动力学异常 高血压 心脏功能异常 内皮细胞受损心肌细胞凋亡心肌纤维化动脉粥样硬化 CKD 高灌注 高滤过内皮细胞受损足突细胞凋亡小管 间质纤维化小球及肾间质血管病变 相似的病理生理基础 CVD 全身以及心脏RAS兴奋参与高血压 心衰 心梗等发病通过兴奋氧化应激 损害内皮功能进而影响发病糖尿病时上述机制更突出 CKD 全身以及肾脏RAS兴奋参与蛋白尿 小球硬化 小管间质纤维化通过兴奋氧化应激 损害内皮功能产生蛋白尿糖尿病本身兴奋肾内RAS 相似的关键发病机制 RAS过度兴奋 蛋白尿反映了心肾疾病的共同病生基础 内皮病变 蛋白尿形成的机制 肾小球内囊压力 肾小球通透性 15010050 60 90 120 150 180 210 240 平均动脉压 mmHg 正常肾脏 高血压失代偿或糖尿病 高血压代偿期 肾血流 变化率 高血压伴糖尿病状态下肾脏自调能力下降使收缩压与肾小球内压成正相关 7 Ravera etal JASN 2006 17 S98 S103 糖尿病时由高糖引致的肾脏局部RAS过度兴奋直接 间接 ROS 造成内皮 足突细胞病变导致蛋白尿以及全身内皮病变 高血压伴糖尿病状态下足突细胞病变加重内皮细胞损害 高糖ROSAngII剪切力 糖尿病肾病时Nephrin表达减少阻断RAS后可得到改善 9 Benigni KidneyInter 2004 65 2193 19 足突细胞融合基底膜变性系膜细胞大量增生 肾素基因转染致RAS过度兴奋 肾小球内皮和全身血管内皮结构 内皮通透性 白细胞迁移 内皮粘连 白细胞附着 临床证据 MAU和全身血管内皮病变同步 10 Deckertetal Diabetologia 1989 32 219 226 11 Pedrenellietal Lancet 1994 344 14 18 NDoDincDincDn尿蛋白300mg 24h MAU与TER 呈正相关 TER TransendothelialEscapeRateVWF vonWillebrandFactorantigen糖蛋白 血管内皮受损时释放至血管中的浓度增高 12 5107 552 50 TERALBUMIN p 0 0001 MAU和全身血管内皮病变是同步的 MAU与VWF血浆浓度呈正相关 MAU是全身血管内皮细胞受损的标志 高血压 糖尿病 血管内皮细胞受损 冠心病 卒中 PAD 终末期肾病 脂质渗漏至受损血管壁激发炎症反应启动动脉粥样硬化 蛋白渗漏至肾小管形成蛋白尿肾小球硬化 全身血管通透性增加 微血管通透性增加 ZeeuwDD etal JAmSocNephrol2005 16 1883 1885 RAS过度激活 MAU与冠状动脉粥样硬化程度正相关 Deveci OCetal Angiology2010 61 184 191 糖尿病 非糖尿病 300 A B ACRmg g ACRmg g 200 100 0 0 20 40 60 80 100 120 140 160 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 200 100 0 300 Gensini评分 Gensini评分 r 0 584 r 0 545 使用Gensini评分系统评估冠心病严重程度 MAU高血压伴糖尿病诊治中的再认识 MAU 全身血管内皮细胞受损的标志筛查MAU 诊断全身血管病变MAU降低提示内皮功能改善降低MAU 改善血管内皮功能 降低心肾终点事件随访MAU 可评估心肾保护措施的效果 ZeeuwDD etal JAmSocNephrol2005 16 1883 1885 DiabetesCare 2009 32 SUPPL1 s1 s98 AJKD 2007 49 2 Suppl2 S13 S154 高血压伴糖尿病患者筛查MAU AHA要求 CVD成人患者应用白蛋白 肌酐检测肾脏是否存在受损 比值 30mg则为异常 级推荐 证据水平B BrosiusFC etal Circulation2006 114 1081 7 糖尿病患者应该每年常规进行糖尿病肾病筛查1型糖尿病在确诊5年后进行初筛2型糖尿病确诊后应该立即开始筛查筛查应包括 尿白蛋白肌酐比值 ACR B 血清肌酐和eGFR B ACR增高时应排除尿路感染 并在接下来3 6个月收集2次晨尿标本重复检测 B 微量白蛋白尿 ACR30 300mg g大量蛋白尿 ACR 300mg g3次检测中至少有2次符合标准方可诊断 2007年NKF KDOQI指南糖尿病肾病筛查建议 1 AJKD 2007 49 2 Suppl2 S13 S154 以下情况慢性肾病可诊断为糖尿病肾病 存在大量蛋白尿 B 或以下情况存在微量白蛋白尿 存在糖尿病视网膜病变 B 1型糖尿病病程超过10年 A 以下情况慢性肾病应考虑为非糖尿病原因所致 B 无糖尿病视网膜病变 GFR较低或迅速下降 蛋白尿急剧增多或肾病综合征 顽固性高血压 尿沉渣活动表现 其它系统性疾病的症状或体征 ACEI或ARB开始治疗后2 3个月内GFR下降超过30 2007年NKF KDOQI指南糖尿病肾病诊断建议 1 AJKD 2007 49 2 Suppl2 S13 S154 2007年NKF KDOQI指南糖尿病肾病降压药物选择建议 高血压伴微量白蛋白尿的1型或2型糖尿病患者 应用ARB或ACEI可有效延缓肾脏病进展 中 ARB用于高血压伴大量白蛋白尿的2型糖尿病患者 可有效延缓肾病进展 优于其他降压药物 强 ACEI用于高血压伴大量白蛋白尿的1型糖尿病患者 可有效延缓肾病进展 优于其他降压药物 强 利尿剂可增强ARB和ACEI对糖尿病肾病的治疗益处为达到血压目标 常需多个降压药物联合治疗 1 AJKD 2007 49 2 Suppl2 S13 S154 影响高血压患者心血管预后的重要标志 左心室肥厚 心电图 Sokolow Lyons 38mv或Cornell 2440mm mms 超声心动图LVMI 男125 女120g m2 颈动脉超声IMT 0 9mm 或动脉粥样斑块 颈 股动脉脉搏波速度 12m s 选择使用 踝 臂血压指数 0 9 选择使用 eGFR 60ml min 1 73m2 血清肌酐 男性115 133mol L女性107 124 mol L 微量白蛋白尿 30 300mg 24h或MCR 30mg g 微量白蛋白尿 30 300mg 24h或白蛋白 肌酐比 30mg g 3 5mg mmol 新增 新增 新增 对于病程 5年的1型糖尿病及所有2型糖尿病患者 应该每年检查尿白蛋白排泄率建议使用随机尿的白蛋白 肌酐比值的方法来筛查MAU24小时或时段收集法费时费力 预测价值和准确性不增加仅测量某时点的尿白蛋白 而没有同时测量尿肌酐 易出现假阴性或假阳性结果3 6个月内进行3次尿白蛋白测定 至少2次尿白蛋白升高 才能诊断微量白蛋白尿 2009年AHA 糖尿病伴高血压和肾病诊治指南 DiabetesCare 2009 32 SUPPL1 s1 s98 微量白蛋白尿诊断流程 检测微量白蛋白尿 白蛋白阳性 存在影响尿蛋白排泌的情况 是 去除影响因素再次检测白蛋白阳性 否 3 6个月内重复检测2次 是 3次中有2次阳性 确诊微量白蛋白尿 开始治疗 否 是 否 否 1年内复查 是 MAU作为诊断工具的价值被低估 欧洲5国1700名医生测定高血压患者MAU比例 全科心内科内分泌科 ESHPresentationWuAYT etal SingaporeMedJ2009 50 10 976 981 新加坡735名全科医生48 5 医生对于高血压患者几乎不测定MAU 准确评估肾功能指标 GFR还是血清肌酐 估算GFR ml min 估算GFR 血清肌酐 血清肌酐 mmol L 年龄 KampmannJetal ActaMedScand1974 196 517 20 40岁以后 GFR几乎是呈线性下降的 AHA要求在心血管疾病 CVD 患者检测肾功能 评价GFR 成年心血管疾病 CVD 患者应通过MDRD公式计算肾小球滤过率 GFR GFR30mg白蛋白 1g肌酐则为异常 级推荐 证据水平B 所有的心血管疾病成人患者均应通过MDRD公式计算肾小球滤过率和白蛋白 肌酐比来检测是否存在CKD 级推荐 证据水平C BrosiusFC etal Circulation2006 114 1081 7 高血压伴糖尿病如何有效干预MAU优化心肾保护 MAU的治疗目标 TheLowerTheBetter 无论是DKD还是非DKD蛋白尿越低GFR降低速度越慢 ZeeuwDDetal DiabetesCare2008 31 suppl2 S190 193 15 10 5 0 5 100 50 0 50 100 15 10 5 0 5 100 50 0 50 100 蛋白尿与治疗前变化 糖尿病 非糖尿病 GFR下降比例 ml min year r 0 73p 0 001 r 0 47p 0 011 MAU的综合治疗策略 TheEarlierTheBetter TuSTetal ArchInternMed 2010 170 2 155 161 中国糖尿病前瞻性研究 血压 血糖和血脂达标可显著降低MAU发生风险 HbA1c 7 SBP 130mmHg HDL C 50mg dL F HDL C 40mg dL M 27 35 28 最重要 早期中期终末期 高血压微量白蛋白尿蛋白尿心肾终点事件 降低糖尿病患者心肾终点事件的关键 最终目标 治疗靶点 降低血压 降低蛋白尿 降低心肾终点事件 血压达标是基础 血压 蛋白尿双达标是关键 蛋白尿达标的定义 ProgressionRemissionRegression肾功能进展缓解逆转蛋白尿 1g 24h 1g 24h 0 3g 24hGFR下降稳定上升肾组织改变恶化稳定改善 15 Ruggenenti etal Lancet 2001 357 1601 1608 GeorgeLetal JClinHypertens 2008 10 707 13 2008年ASH 高血压伴糖尿病最新治疗建议 首次提出治疗目标是最大程度降低心肾终点事件首次强调治疗重点同时包括降压达标和蛋白尿达标首次提出应选择最大程度降低蛋白尿的降压药 GeorgeLetal JClinHypertens 2008 10 707 13 应在起始治疗6 12个月内 蛋白尿水平下降30 以上从而有效 首次强调 减少心血管事件 延缓心衰进展 减少肾脏终点事件 ASH高血压伴糖尿病治疗建议 RAS与心肾事件链的关系 RAS激活 危险因素 高血压 糖尿病 高血脂 内皮功能紊乱微血管病变 动脉粥样硬化 左室肥大 冠心病 心肌梗死 左室重构 心力衰竭 终末期大血管和心脏疾病 死亡 内皮功能紊乱 微量白蛋白尿 大量白蛋白尿 肾功能损害 终末期肾病 指南建议 ARB作为高血压合并DN首选用药 安博维独具环戊基结构与AT1受体亲和力更高 安博维 独有的环戊基结构与AT1受体的袋状结构底部紧密嵌合结构稳定 亲和力高 解离度低 各种ARB的AT1受体亲和力比较 10 Fujino etalHypertensionResearch2010 33 1044 105211 SchinichiroMiura etalTherapeuticResearch2009 30 4 493 499 亲和力 nM 1 0 60 0 50 0 40 0 30 0 20 0 10 0 安博维 奥美沙坦 氯沙坦 替米沙坦 颉沙坦 0 53 0 27 0 21 0 16 0 14 安博维AT1阻断作用更强效 更持久 12 BelzGG etal ClinPharmacolTher 1999 66 367 73 安博维 缬沙坦 氯沙坦 AT受体阻断率 时间 小时 0 25 50 75 100 10 20 30 40 50 0 安博维24小时降压疗效未被其他ARB超越 15 FabiaMJ etal JHypertens 2007 25 1327 1336 24h平均下降值 Telmisartan Olmesartan SystolicBP 安博维降低晨峰血压疗效未被其他ARB超越 治疗后18 24h平均下降值 15 FabiaMJ etal JHypertens 2007 25 1327 1336 安博维替换ACEI后更有效降低MAU患者比例 基线 治疗3个月 治疗6个月 下降49 6 下降28 3 60 50 20 40 30 10 0 18 LehnertH etal ClinDrugInvestig 2004 24 4 217 225 P 0 05 P 0 05 MAU患者比例 N 16672 多中心 开放性 前瞻性 观察性研究 38016例患者从原有降压药换为厄贝沙坦75 300mg IRMA2研究 厄贝沙坦300mg使ACR恢复正常比例更高 ParvingH H etal NEnglJMed2001 345 870 878 IDNT证实 安博维降低大量蛋白尿优于CCB 安博维300mg 氨氯地平10mg 安慰剂 UAE降低比例 n 569 n 567 n 579 22 LewisEJ etal NEnglJMed 2001 345 12 851 860 52 血流介导的舒张功能 0 1 2 3 4 5 6 7 安慰剂 n 30 厄贝沙坦 n 30 p 0 05安博维vs 安慰剂治疗组 KohKK etal AmJCardiol2004 93 1432 1435 安博维有效改善内皮功能 53 对照组 糖尿病组 糖尿病 厄贝沙坦组 糖尿病 氨氯地平组 0 5 10 15 20 25 30 35 40 E 三色染色法对无apoE的糖尿病鼠 B 的斑块染色 阳性为蓝色 与对照组 A 相比 蓝色区域显著增多 使用厄贝沙坦后 C 蓝色区域减少 使用氨氯地平后无明显变化 D 200 A B C E 安博维抗动脉粥样硬化作用优于氨氯地平 R Candido etal Circ 2004 109 1536 1542 金属蛋白酶含量 25 8 5 8 5 安博维减少金属蛋白酶表达抑制纤维帽降解稳定斑块 MMP 2 9 金属蛋白酶 2 9 CipolloneF etal Circ 2004 10