MRSA感染治疗新药物和新策略

MRSA感染治疗新药物和新策略 周新上海交通大学附属第一人民医院 MRSA感染治疗 斯沃的临床价值 2019 12 20 3 内容 MRSA的危害及高危因素斯沃治疗MRSA肺炎的国际研究资料斯沃国内注册临床介绍 2019 12 20 4 1 摘自CDC Availableat http www cdc gov ncidod dhqp ar mrsa ca clinicians html 1 2 TambyahPA etal InfectControlHospEpidemiol 2003 24 436 8 3 CampbellAL etal InfectControlHospEpidemiol 2003 24 427 30 金黄色葡萄球菌 SA 通常寄居在皮肤或鼻腔 25 30 1医源性MRSA感染多发生于医院或医疗机构中1 3 特别常见于老年人和危重患者1MRSA感染主要涉及肺炎 皮肤 皮肤软组织感染 血流感染及骨感染等1MRSA传播几乎总是通过直接或间接与MRSA感染患者接触所致1 MRSA的基本特点 2019 12 20 5 MRSA在ICU 2 46 7 2019 12 20 6 近20年来关注MRSA的同时 目光开始转向CA MRSA PVL 2019 12 20 7 一项Cohortstudy结果 1100 4612例 85 131例 12 32例 2019 12 20 8 MRSA感染可能增加死亡风险1增加患病率2 3延长住院时间2 3增加住院费用1 2 4 1 RubinRJ etal EmergInfectDis 1999 5 9 17 2 CarbonC JAntimicrobChemother 1999 44 supplA 31 36 3 TheBrooklynAntibioticResistanceTaskForce InfectControlHospEpidemiol 2002 23 106 108 4 AbramsonMAetal InfectControlHospEpidemiol 1999 20 408 411 5 CosgroveSEetal ClinInfectDis 2003 36 53 59 病死率相关性比较5 MRSAvsMSSA 比值比 研究 MSSA methicillin sensitivestaphylococcusaureus MRSA感染的危害 2019 12 20 9 单中心 30个月所有金葡菌VAP的前瞻性研究38例MSSA 11例MRSA患者性别 基础疾病的严重程度 先前手术治疗 肾功能衰竭 糖尿病 心脏病 昏迷的分布相似与MRSA有关的危险因素感染前应用类固醇类药物 RR 3 45 机械通气 6d RR 2 03 COPD RR 2 76 MSSA感染病例中头部创伤更常见 RR 1 94 所有MRSAVAP患者先前曾应用抗生素 而MSSA感染患者中仅有21 1 p 0 000001 Relloetal AmJRespirCritCareMed1994 150 1545 9 MRSAvsMSSAVAP危险因素的比较 2019 12 20 10 MRSA组中 菌血症和感染性休克更为多见肺炎直接相关的病死率在MRSAVAP患者中明显增加 RR 20 72 抗生素的使用是发生MRSA最重要的危险因素 Relloetal AmJRespirCritCareMed1994 150 1545 9 MRSAvsMSSAVAP转归 2019 12 20 11 1 03 采集培养前住院时间长 抗生素使用 8 01 左氧氟沙星 4 06 大环内酯类 1 95 先前住院 2 55 肠道营养 2 24 手术 比数比 危险因素 Graffunder49 999 1005 医院获得MRSA感染有关的危险因素病例对照研究 MRSAvsMSSA CollateralDamage 2019 12 20 12 滞后时间大环内酯类1 3月第三代头孢菌素4 7月氟喹诺酮类4 5月 Aberdeen UK1996 2000Monnetetal EmergInfectDis2004 10 1432 41 抗菌药物使用与MRSA 2019 12 20 13 2003年3月至5月 SARS暴发期间 香港一个22张床的ICU 仅收治SARS患者 提升了感染控制级别所有时间穿戴手套和隔离衣大量使用类固醇类药物抗生素使用MRSA分离率上升 3 5 vs25 3 P 0 001 47 VAP的病原菌为MRSA是否所有时间均穿戴手套和隔离衣使MRSA的交叉传播上升了 Yapetal ClinInfectDis2004 39 511 6 MRSAVAPSARS 2019 12 20 14 先前90天内使用抗菌药物治疗住院5天或以上社区 医院科室中抗生素耐药率高有出现HCAP的危险因素先前90天内 住院2天或2天以上居住于护理院或长期护理机构家庭静脉输液治疗 包括抗生素 30天内慢性透析家庭创伤护理家庭成员携带多重耐药菌免疫抑制性疾病 免疫抑制性治疗 ATSHAP VAP指南MDR病原感染的危险因素 AmJRespirCritCareMed2005 171 388 416 2019 12 20 15 ATS成人HAP VAP治疗指南经验性治疗 早期发病 没有MDR病原菌感染的危险因素 AmJRespirCritCareMed2005 171 388 416 2019 12 20 16 ATS成人HAP VAP治疗指南经验性治疗 晚期发病或存在MDR病原菌感染的危险因素 AmJRespirCritCareMed2005 171 388 416 2019 12 20 17 1 ATS IDSA AmJRespirCritCareMed 2005 171 388 416 面对MRSA的挑战ATS IDSA 2005 指南推荐1 指南推荐首选适当的初始抗生素治疗对院内严重感染患者相当重要延迟治疗将导致患者死亡率增高指南推荐需适当抗生素 恰当剂量 早期治疗HAP VAP及HCAP 2019 12 20 18 1 KollefMH etal Chest 1998 113 412 20 2 KollefMH etal Chest 1999 115 462 74 42 0 17 7 P 0 001 危重患者2 病死率 60 8 33 3 0 10 20 30 40 50 60 70 P 0 001 呼吸机相关性肺炎1 71 169 86 486 31 51 17 51 不适当初始抗生素治疗 适当初始抗生素治疗 不适当初始抗生素治疗 适当初始抗生素治疗 不适当初始抗生素治疗导致病死率显著提高 2019 12 20 19 Wunderink于2003年发表在Chest杂志上关于斯沃治疗院内MRSA肺炎疗效的研究对2项随机 双盲试验的组合数据进行分析 48 48A 多中心研究 共134个研究点患者 共1 019例 123例可评价患者基线时分离到MRSA治疗 利奈唑胺600mg静滴q12h 对照组 万古霉素1g静滴q12h 根据肾功能调整剂量 疗程7 21天可加用氨曲南覆盖革兰阴性菌治疗结束时及治疗结束后12 28天进行临床疗效评价 利奈唑胺与万古霉素对照治疗医院获得性肺炎 WunderinkR etal Chest2003 124 1789 97 2019 12 20 20 研究设计 治愈 接受5天治疗以上的患者 未愈 接受不足2天治疗的患者 WunderinkRG etal ClinTher 2003 25 980 92 2019 12 20 21 51 5 59 0 53 0 35 5 43 4 52 2 0 10 20 30 40 50 60 70 80 意向性治疗人群 n 804 金葡菌医院肺炎 n 272 MRSA医院肺炎 n 123 利奈唑胺 氨曲南 万古霉素 氨曲南 利奈唑胺与万古霉素对照治疗医院获得性肺炎ITT结果 临床治愈 P 0 18 P 0 009 临床治愈率 P 0 82 WunderinkR etal Chest2003 124 1789 97 2019 12 20 22 MRSANP患者意向性治疗人群中临床治愈率的重要预测指标 n 123 OR2 9 p 0 03 OR21 7 p 0 0007 OR16 4 p 0 0007 OR3 7 p 006 OR3 3 p 0 01 WunderinkR etal Chest2003 124 1789 97 利奈唑胺治疗 2019 12 20 23 P 0 025 接受斯沃治疗的院内MRSA肺炎患者的生存率显著高于万古霉素 斯沃治疗组生存率提高16 1 1 WunderinkR etal Chest 2003 124 1789 97 WunderinkR etal Chest2003 124 1789 97 利奈唑胺与万古霉素治疗医院获得性肺炎比较 结论利奈唑胺作为MRSA所致HAP患者的初始治疗 与万古霉素相比 生存率和临床治愈率可获得明显改善 2019 12 20 25 Kollef于2004年发表在IntentensiveCareMed杂志上关于斯沃治疗MRSA所致呼吸机相关肺炎临床疗效的研究对2项随机 双盲试验的组合数据进行分析患者 共1 030例 91例可评价患者基线时分离到MRSA治疗 利奈唑胺600mg静滴q12h 对照组 万古霉素1g静滴q12h 根据肾功能调整剂量 疗程7 21天可加用氨曲南覆盖革兰阴性菌治疗结束时及治疗结束后12 28天进行临床疗效评价 KollefMH etal IntensiveCareMed 2004 30 388 94 斯沃治疗呼吸机相关性肺炎研究说明 2019 12 20 26 研究设计 KollefMH etal IntensiveCareMed 2004 30 388 94 所有患者均接受一剂研究药物治疗 诊断为院内肺炎并给予机械通气 2019 12 20 27 利奈唑胺与万古霉素治疗VAP比较ITT结果 KollefM etal IntensiveCareMed2004 30 388 94 48 9 45 4 21 2 36 7 35 2 0 10 20 30 40 50 60 70 意向性治疗人群VAP n 434 金葡菌VAP n 179 MRSAVAP n 70 利奈唑胺 氨曲南 万古霉素 氨曲南 临床治愈率 P 0 07 P 0 06 P 0 001 62 2 2019 12 20 28 采用KM分析时间 生存曲线ITTVAPMRSA患者 利奈唑胺万古霉素生存率 意向性治疗 ITT 79 1 73 7 P 0 15生存率 革兰阳性菌 80 6 70 8 P 0 07生存率 SA 78 2 70 3 P 0 19生存率 MRSA 84 1 61 7 P 0 02 P 0 02 利奈唑胺 万古霉素 KollefM etal IntensiveCareMed2004 30 388 94 2019 12 20 29 临床治愈率的重要预测指标ITTVAP患者 n 434 0 1 2 3 4 5 6 利奈唑胺治疗 APACHEII评分 单肺叶肺炎 年龄 65y 血肌酐 2 6mg dl 机械通气时间 7days OR1 6 p 0 048 OR5 6 p 0 02 OR2 0 p 0 001 OR1 6 p 0 04 OR2 8 p 0 001 OR1 8 p 0 008 KollefM etal IntensiveCareMed2004 30 388 94 利奈唑胺治疗 2019 12 20 30 生存率的重要预测指标ITTVAPMRSA患者 n 91 OR5 3 p 0 03 OR4 9 p 0 02 OR7 2 p 0 003 OR4 6 p 0 01 KollefM etal IntensiveCareMed2004 30 388 94 利奈唑胺治疗 2019 12 20 31 平均 SD 峰浓度和谷浓度为14 4 5 6 mg L 2 6 1 7 mg L 2019 12 20 32 利奈唑胺组织浓度与血浆浓度的比例 1 Graziani1988 2 Matzke1986 3 Albanese2000 4 Georges1997 5 Lamer1993 6 Daschner1987 7 Blevins1984 8 Wilson2000 9 Stahl1987 10 Wise1986 11 Frank1997 12 Lovering2002 13 SmPC 14 Gee2001 15 Gendjar2001 利奈唑胺 斯沃 注射液 期临床试验总结报告 2019 12 20 34 利奈唑胺 Linezolid 商品名斯沃 为美国辉瑞制药公司新近研制开发的恶唑烷酮类抗菌药 该药对包括MRSA在内的临床常见革兰阳性菌具有良好抗菌活性SFDA批准辉瑞公司于2001年4月 2005年3月以注射用万古霉素作为对照药 在肺炎和皮肤软组织感染 SSTI 患者中进行双盲 随机对照 多中心临床试验 旨在进一步评价利奈唑胺的疗效和安全性 研究背景 2019 12 20 35 复旦大学附属华山医院抗生素研究所 组长单位 浙江大学医学院附属第一医院感染科卫生部北京医院呼吸科上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸科北京协和医院感染科上海市交通大学附属第一人民医院呼吸科浙江大学医学院附属第二医院呼吸科 研究单位 2019 12 20 36 研究简介 研究目的评价利奈唑胺注射液治疗革兰阳性菌感染患者的有效性 安全性和耐受性研究方法前瞻性 多中心 随机 双盲对照研究以注射用万古霉素为对照药 1 1分组随机对照治疗肺炎和SSTI患者研究人数SFDA批准研究病例数至少为60对 2019 12 20 37 临床表现符合肺炎诊断咳嗽痰量增多或痰的性质变化 恶化 肺部听诊有啰音和 或肺实变变化呼吸困难 气急或底氧血症至少具备一项与感染有关的表现发热 口表体温 37 3 或体温降低 口表 35 5 低血压 心动过速白细胞计数增多 WBC 10000 mm3或中性白细胞 75 筛选时或治疗前48小时的胸片符合肺炎诊断 革兰阳性菌的复杂性皮肤软组织感染至少具有一项与病原菌有关的表现 发热 口表体温 37 3 或体温降低 口表 35 5 白细胞计数增多 WBC 10000 mm3或中性白细胞 75 肺炎 SSTI 18 75岁已知或怀疑革兰阳性菌感染患者 主要入选标准 2019 12 20 38 基线的标本培养结果非革兰阳性菌基线前48小时接受过有潜在疗效抗生素治疗 治疗无效 定义为治疗3天后无临床改善 或病原菌显示耐药者除外菌血症患者 除外肺炎或皮肤软组织感染引起的菌血症患者肾功能损害而不能全量万古霉素的患者 60岁的患者为2g 日 60岁的患者为1 5g 日 实验室检查结果符合以下标准 中性粒细胞绝对计数 ANC 3xUNL 正常范围上限 ALT或AST 2xUNL血清肌酐 2xUNLBUN 3xUNL研究者认为不适合应用试验药物治疗的感染患者 主要排除标准 2019 12 20 39 利奈唑胺组 1g 次 60岁以上0 75g 次 q12h 单一革兰阳性菌感染者单用利奈唑胺 革兰阳性和阴性菌混合感染者 联合氨曲南治疗 单一革兰阳性菌感染者单用万古霉素 革兰阳性和阴性菌混合感染者 联合氨曲南治疗 万古霉素组 600mg 次q12h 用药方案 2019 12 20 40 主要和次要疗效指标主要指标 停药访视时或停药后随访 治疗结束后第7 28天 时 评价利奈唑胺的临床有效性 痊愈 显效 进步 无效 次要指标 停药后随访时 评价利奈唑胺的微生物学有效性 清除 未清除 不明 安全性指标临床不良事件 轻 中 重 严重不良事件及实验室异常的例次和发生率 疗效和安全性评价指标 2019 12 20 41 进入研究治疗例数142例 利奈唑胺组 肺炎38 SSTI33 万古霉素组 肺炎38 SSTI33 肺炎26 SSTI33 肺炎22 SSTI30 肺炎41 SSTI29 肺炎34 SSTI26 肺炎33 SSTI24 肺炎27 SSTI23 统计分析人群 2019 12 20 42 基线访视时MITT人群人口学特征 2019 12 20 43 整体 肺炎和SSTI 临床疗效比较 利奈唑胺组的临床有效率显著优于万古霉素组 停药访视时 最后一次用药后72小时内 停药后随访时 治疗结束后的7至28天内 2019 12 20 44 利奈唑胺与万古霉素治疗肺炎临床疗效比较 P 0 0913 P 0 0185 24 38 10 38 19 38 13 38 19 41 5 41 18 41 11 41 停药访视 停药后随访 百分比 百分比 停药时 利奈唑胺组的临床疗效显著优于万古霉素组 2019 12 20 45 利奈唑胺与万古霉素治疗肺炎患者临床表现改善情况比较 2019 12 20 46 细菌清除率 P 0 0467 42 53 32 52 33 43 23 37 5 6 7 12 整体 肺炎和SSTI 微生物学疗效比较 2019 12 20 47 细菌清除率 利奈唑胺与万古霉素治疗肺炎细菌清除率比较 14例 11例 2例 4例 P 0 0830 P 0 0993 15 28 17 22 2019 12 20 48 利奈唑胺与万古霉素治疗不同病原菌所致肺炎疗效比较 停药后随访结果显示 2019 12 20 49 临床试验中发生率 1 的不良事件 0 2 4 6 8 10 肝肾综合症 恶心 呕吐 咳嗽 便秘 皮疹 消化不良 发热 发生率 过敏反应 红人综合征 12 14 腹泻 不良事件比较 2019 12 20 50 25 40 16 90 5 60 11 30 0 10 20 30 40 50 不良反应 因不良反应停药 百分比 利奈唑胺 万古霉素 18 71 12 71 4 71 8 71 P 0 2174 不良反应及耐受性比较 2019 12 20 51 临床试验中发生率 1 的严重不良事件 严重不良事件比较 2019 12 20 52 研究结果停药访视时 利奈唑胺临床疗效优于万古霉素 停药后随访时利奈唑胺的疗效与万古霉素相仿利奈唑胺对常见革兰阳