TNBC三阴乳癌

TNBC的治疗 TNBC的治疗 生物学 TNBC的分子分型TNBC的预后临床 TNBC的化疗TNBC的靶向治疗 Triple negativeandbasal like Basal butnottriplenegative TNBC 定义ER PgR HER2 15 ofallbreastcarcinomasPoorlydifferentiated expresscytokeratins5 6 17Morecommoninyoungerpts womenofAfricandescent BRCA1mutcarriersTriplenegative butnotbasal Clinicalassay IHC Genearrays 乳腺癌的分子分型 Her2 Her2 enriched 约占45 60 ER和 或PR Her2 Ki67 14 LuminalA 三阴性 约占15 ER PR Her 2 IHC3 30 的浸润性癌细胞的胞膜呈现完整的强着色 FISH显示HER2扩增约占15 ER PR Her2 与 Luminal HER2 enriched Claudin lowBasal like HER2Basal Luminal ProliferationClaudin3Claudin4Claudin7 E Cadherin NormalBreast like LuminalBluminal HER2 Basal like相关联 c kit 层粘连蛋白 CK5 6高表达 p53及BRCAI突变率高 均为TN型紧密连接蛋白低表达具有干细胞特征和上皮 间质转化 EMT 的特征 约占5 10 ER PR Her2 Ki67 14 ER PR Her2 Ki67任何水平 Basal likeClaudin low TN中的 75 基底细胞样 CK5 6 17 50 P53突变 高增殖 Ki 67 RB和P53缺失 BRCA1突变 Claudin low 均为TN型 紧密连接蛋白低表达 具有干细胞特征和上皮 间质转化 EMT 的特征 TNBC的分子分型 Basal like TNBC Basal like BRCA1 上皮间叶转化是癌症发生转移中的一个普遍现象 波形蛋白 Vimentin 蛋白表达上调为其中的一个主要特点PerouC TheOncologist2011 16 suppl1 61 70 Claudin水平减少 细胞极性失调与肿瘤发生相关 细胞黏附缺失与癌症转移相关 乳腺癌的5 10 终生患病风险50 90 Vanderbilt IngramCancerCenter UNSUnclassified BL1 Basal like1 BL2IMM Basal like2ImmunomodulatoryMesenchymal LARLuminal Androgenreceptor TNBC的分子分型Cellcycle DNAreplication p63 cellcommunication TGFb growthfactors mesencymalMSLMesenchymal Stem like FocalAdhesion growthfactorsstemcellAndrogenSignaling TNBC可分为以下6类和1类不稳定型 UNS 基底样1 BL1 基底样2 BL2 免疫调制 IM 间质性 M 间质干细胞样 MSL Luminal雄激素受体 LAR BreakdownofTNBCbyMicroarrayDefinedSubtypesasAssignedbyPAM50 342tumorswithER PgR HER2andmicroarray 97basal like 75 97 77 TNBC 22 97 23 werenotTNBC 97TNBC 74 97 76 basal like 23 97 24 notbasal like Thereissubstantialoverlapbetweenbasal liketumorsbymicroarrayandTNBCbyIHCbutapproximately25 ofeithertypearenotconcordant 8LumA 4LumB6HER2 5Normal 12HER2 ParkerJS etal JClinOnc2009 27 1160 1167 TNBCSharesClinicalandPathologicFeaturesWithBRCA1 RelatedBreastCancers BRCA1dysfunctionduetogermlinemutations promotermethylation oroverexpressionofHMGorID4 4 1 PerouCM etal Nature 2000 406 747 752 2 CleatorS etal LancetOncol 2007 8 235 44 3 SorlieT etal ProcNatlAcadSciUSA 2001 98 10869 10874 4 MiyoshiY etal IntJClinOncol 2008 13 395 400 Metzger FilhoO etal JClinOncol 2012 30 1879 1887 Reprintedwithpermission 2012 AmericanSocietyofClinicalOncology Allrightsreserved HeterogeneitiesintheNomenclatureandClassificationofTNBC EGFRandcytokeratins Claudin lowsubtype Basal liketumors TNBCER negativePgR negativeHER2 negative BRCA1mutantandBRCAness Immunesystem Differenthistologicsubtypes TNBC的预后1 BreastCancerResTreatDOI10 1007 s10549 011 1935 y Aretrospectivemulti centrecohortstudyTNBC n 371 non TNBC n 3287 TNBC的预后2 BreastCancerResTreatDOI10 1007 s10549 011 1935 y Aretrospectivemulti centrecohortstudyTNBC n 371 non TNBC n 3287 ResponsivenesstoNeoadjuvantConventionalChemotherapy TNBCoftenresponsivetoconventionalNACwithgoodoutcomesimilartoothersubtypes pCR pooreroutcome LiedtkeC etal JClinOncol 2008 26 1275 1281 ClinicalCharacteristicofMetastaticTNBC NoconsistentassociationwithnodalstatusorstageRelapsepatternHigherriskEarlytimingSitesdifferfromluminal CNS46 oftime LiedtkeC etal JClinOncol 2008 26 1275 1281 LinNU etal Cancer 2008 113 2638 2645 0 35 0 30 0 25 0 15 0 10 0 05 0 HR 0 20 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 YrsAfterFirstSurgery Other 290of1421 Triplenegative 61of180 三阴性乳腺癌 TNBC 不同分子亚型患者新辅助治疗后病理完全缓解率不同 TNBC亚型与pCR状态显著相关 p 0 044 TNBC亚型为pCR状态的独立预测因素 p 0 022 Lehmann亚型分类较PAM50内在亚型 基底样vs 非基底样 能更好地预测pCR状态 MasudaH etal 2013ASCOAbstract1005 结论 将TNBC分为7个亚型可预测较高和较低的pCR率需要对这些结果所产生的假设进行前瞻性的验证 TNBC的治疗 生物学 TNBC的定义TNBC的分子分型TNBC的预后临床 TNBC的化疗TNBC的靶向治疗 USON01062 AC Tvs AC TX Pippen etal ProcASCO2011 FINXX T X CEF 亚组与RFS JoensuuH etal JClinOncol2011 30 11 18 TNBC患者卡培他滨 标准治疗 DFS的荟萃分析 JiangY etal PLoSOne2012 7 3 e32474 CALGB9342亚组分析 紫杉醇治疗晚期TNBCCALGB93421 三种剂量紫杉醇单药治疗MBC 期 n 474 1 WinnerEPetal JClinOncol22 2061 2068 2 HarrisLNetal BreastCancerRes 2006 8 6 R66 TNBC n 44 Non TNBC n 92 P RR 26 23 0 70 TTF mo OS mo 2 88 6 4 512 8 0 0920 008 高剂量组 210mg m2 250mg m2 未提高患者获益OS明显低于其他亚型 CEF CMF BiologicSubtypeLuminalALuminalNOSLuminalB 623667 5YearOS93 94 71 712665 5YearpOS90 85 71 0 001 0 0001 LuminalBHeR2 ER BasalbyIHCTNBCNon Basal 2120359 71 55 51 65 27233520 44 30 71 63 CheangMetal ASCO2009 TNBC对蒽环的敏感性MA 5Revisited 伊沙匹隆对三阴性乳腺癌的作用 最常见的毒副反应为神经毒性 新辅助化疗pCR与分型 TNBC pCR与DFS CortazarP USFDASABCS2012 CTNeoBC TNBCanalysis 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 0 0 0 20 40 60 80 100 120 pCR n 389 无PCR n 768 HR 0 24P 0 001 TNBC EFS 完美模式示例 BRCA1 TNBC 顺铂新辅助化疗BRCA1 102BRCA1 patientsCDDP75mg m2x4Byrski JCO2009Triplenegative 28TNBCCDDPalso75mg m2x4Prospectivetrial 2 2BRCA1 hadpCRSilver JCO2010 含铂新辅助化疗治疗TNBC BursteinHJ Presentedat2013 St GallenBreastSymposium BRCA1突变TNBC顺铂敏感性 Byrski JCO2009 SilverJCO2009 BaselgaESMO2010 IsakoffSABCS2010 TNBC顺铂治疗敏感人群 三阴性乳腺癌新辅助化疗 1118例患者接受T FAC方案 除pCR增加外 三阴性患者的预后更差 总生存率 Liedtkeetal JClinOncol 2008 26 1275 1281 TNBC的治疗 生物学 TNBC的定义TNBC的分子分型TNBC的预后临床 TNBC的化疗TNBC的靶向治疗 TNBC 靶向治疗 TranscriptionalControlCellCycle MAPKinasePathway mTOR Akt EGFRtyrosinekinase c KITtyrosinekinase PathwayAngiogenesis MAPK Notchinhibitors TNBC其他的潜在靶点dasatinib sunitinib cetuximab Trabedectin brostacillinDNARepairpathway platinumagents PARPinhibitors bevacizumabMicrotubulestabilizationixabepilone BEATRICE 含贝伐珠单抗方案辅助治疗TNBC的随机III期研究结果 分层因素 腋窝淋巴结状态 0vs 1 3vs 4 辅助化疗 蒽环类vs 紫杉类vs 蒽环类 紫杉类 激素受体状态 阴性vs 低 手术类型 保乳vs 乳房切除 化疗 紫杉类 4周期 蒽环类 4周期 蒽环类 紫杉类 各3 4周期 CameronD etal LancetOncol2013 14 933 42 主要终点 浸润性DFS IDFS 次要终点 OS 无乳腺癌间期 DFS DDFS 安全性 生物标志物 主要终点 IDFS 各临床亚组中 贝伐珠单抗联合化疗的IDFS均无获益 IDFS 浸润性DFS CameronD etal LancetOncol2013 14 933 42 次要终点 中期OS 59 的事件数 CameronD etal LancetOncol2013 14 933 42 探索性分析 IDFS与VEGF A VEGFR 2 CameronD etal LancetOncol2013 14 933 42 低VEGF A化疗 n 421 高VEGF A化疗 n 139 低VEGF ABEV 化疗 n 446 高VEGF ABEV 化疗 n 149 DFS 时间 月 安全性 贝伐珠单抗vs 单纯化疗显著增加下述不良事件 3级高血压 12 vs 1 严重心脏事件 1 vs 0 5 停药 20 vs 2 CameronD etal LancetOncol2013 14 933 42 结论 不建议贝伐珠单抗辅助治疗未经选择的TNBC患者需要进一步随访以评估贝伐珠单抗对OS的潜在影响 紫杉醇90mg m2d1 8 15q4w 175mg m2d1 8 q3w 多西他赛75 100mg m2d1 8q3w吉西他滨1250mg m2d1 8q3w卡培他滨1000mg m2bidd1 14q3w长春瑞滨30mg m2d1 8 15q3w贝伐单抗或安慰剂 15mg kgq3w或10mg kgq2w 化疗 安慰剂 化疗 贝伐单抗 HER2阴性局部复发 转移乳腺癌接受过一次化疗 未接受过抗VEGF治疗N 684 紫杉类或吉西他滨或 卡培他滨或长春瑞滨 2 1R 分层因素 化疗方案从诊断到第1次进展时间ER PR状态 BrufskyA etal BreastCancerResTreat2012Mar14 Epubaheadofprint 贝伐单抗联合二线化疗治疗TNBC的疗效RIBBON 2研究亚组分析研究者决定化疗方案 治疗直至疾病进展 进展后允许 两组交叉 二线化疗联合贝伐单抗治疗TNBC人群 PFS显著获益 OS有延长趋势 BrufskyA etal BreastCancerResTreat2012Mar14 Epubaheadofprint n 30 其中TNBC13例 44 8 给药方式 主要终点 PFS次要终点 ORR OS 安全性 药物吉西他滨nab紫杉醇贝伐单抗 剂量1500mg m2150mg m210mg kg 途径静脉静脉静脉 给药时间d1 d15 q4wd1 d15 q4wd1 d15 q4w 吉西他滨 nab紫杉醇联合贝伐单抗 一线治疗单中心 开放标签的II期研究 1例患者不符合入组标准 未纳入分析LoboC etal BreastCancerResTreat2010 123 427 435 吉西他滨 nab紫杉醇联合贝伐单抗 结果 总患者 n 29 TNBC n 13 完全缓解 CR 部分缓解 PR 疾病稳定 SD a疾病进展临床获益率 CR PR SD 18个月PFS率95 CI18个月OS率95 CI 8 27 6 14 48 3 5 17 2 2 6 9 27 93 1 18 86 6 35 877 2 51 1 90 5 5 38 4 4 30 7 2 13 4 2 13 4 11 84 6 10 6 0 6 36 882 5 46 1 95 3 a根据RECIST 病灶缩小 30 LoboC etal BreastCancerResTreat2010 123 427 435 PFS 1 000 750 50 0 250 00 0 6 12 18 24 时间 月 LoboC etal BreastCancerResTreat2010 123 427 435 三阴性ER阳性P 0 707 月61218 PFS 64 543 018 8 95 CI44 0 79 124 7 60 16 6 35 9 吉西他滨 nab紫杉醇联合贝伐单抗 结果中位PFS 10 4个月 95 CI 5 6 15 2 N 900 计划 分层 紫杉类辅助 ER PR状态 贝伐单抗10mg kgq2wks2 对照组 紫杉醇90mg m2 周 贝伐单抗10mg kgq2wks1 R1 1 1 每2个周期后重新分期直至PD 试验组2 伊沙匹隆16mg m2 周 贝伐单抗10mg kgq2wks3 所有化疗方案使用3周 停1周 6个周期后如果CR PR SD 患者可以停止化疗 继续贝伐单抗单药治疗 CALGB40502 NCCTGN063H CTSU40502一线治疗局部复发或转移性乳腺癌III期研究试验组1 纳米紫杉醇150mg m2 周 PFS分析 ER TNBC HR P值 95 CI 纳米紫杉醇vs紫杉醇伊沙匹隆vs紫杉醇 1 381 60 0 01940 0006 1 05 1 811 22 2 08 HR P值 95 CI 纳米紫杉醇vs紫杉醇伊沙匹隆vs紫杉醇 0 931 46 0 73540 0647 0 62 1 400 98 2 18 3度以上不良事件 纳米紫杉醇 n 258 紫杉醇 n 262 伊沙匹隆 n 237 血液毒性非血液毒性任何不良事件 血液或非血液 51 P 0 000160 P 0 000279 21 44 55 12 P 0 00456 P 0 00559 贝伐单抗对晚期TNBC的临床研究汇总 其他VEGF TKI对晚期TNBC的临床研究汇总 PRAP1治疗TNBC PARP1抑制剂能阻止 BRCA1和BRCA2修复受损的双链DNA 而导致细胞死亡或细胞调亡 吉西他滨 卡铂联合Iniparib治疗TNBC 吉西他滨 卡铂联合Iniparib治疗TNBC 吉西他滨 卡铂联合Iniparib治疗TNBC多中心随机化 期研究 R N 261GC Iniparib N 258吉西他滨 卡铂 GC q3w IV期三阴性