外科植入物用无定形聚丙交酯树脂和 丙交酯乙交酯共聚树脂.pdf

y y i c s 1 1 0 4 0 4 0 c 3 5 中华人民共和国医药行业标准 y y t 0 5 1 0 2 0 0 9 外 科 植 入 物 用 无 定 形 聚 丙 交 酯 树 脂 和 丙交酯 乙交酯共聚树脂 a m o r p h o u s p o l y l a c t i d e a n d p o l y l a c t i d e c o g l y c o l i d e r e s i n s f o r s u r g i c a l i m p l a n t s 2 0 0 9 1 2 3 0 发布 2 0 1 1 0 6 0 1 实施 国家食品药品监督管理局 发布 目 次 日i j 青 1 范围 2 规范性引用文件 1 3 术语和定义 9 4 材料和制造 9 5 化学组成 6 物理性质 6 7 性能要求 6 8 尺寸 质量和允差 7 9 制样 7 1 0 证明 8 1 1 包装和包装标识 8 附录a 规范性附录 生物相容性 9 附录b 资料性附录 命名和原理 1 0 j l 刍 刖 罱 本标准参考a s t m f 2 5 7 9 0 6 e 外科植入物用无定形聚丙交酯树脂和丙交酯一乙交酯共聚树 脂 本标准与a s t m f 2 5 7 9 0 6 引相比 技术内容不变 主要差异如下 按照汉语习惯对一些编排格式进行了修改 将一些适用于美国标准的表述改为适用于我国标准的表述 将第2 章 规范性引用文件 中已转化为国标的国际标准用转化的国标代替 删除第1 2 章 生产控制和质量保证指南 删除第1 3 章 关键词 本标准的附录a 为规范性附录 附录b 为资料性附录 本标准由国家食品药品监督管理局提出 本标准由全国外科植入物和矫形器械标准化技术委员会 s a c t c 1 1 0 归口 本标准起草单位 武汉理工大学生物材料与工程研究中心 国家食品药品监督管理局天津医疗器械 质量监督检验中心 本标准主要起草人 王欣宇 韩颖超 张平 王友法 严琼姣 姜熙 齐宝芬 宋铎 外 科 植 入 物 用 无 定 形 聚 丙 交 酯 树 脂 和 丙 交 酯 一 乙 交 酯 共 聚 树 脂 1 范围 本标准适用于能在3 0 d c 被二氯甲烷或三氯甲烷完全溶解的原生聚丙交酯和丙交酯一乙交酯共聚 树脂 本标准所述的聚d l 一丙交酯均聚物是指无定形的 即无结晶性 由内消旋丙交酯或等摩尔的 i 丙交酯和l 一丙交酯 外消旋 聚合而成 本标准所述的d l 一丙交酯一乙交酯共聚物也是指无定形的 由乙交酯和内消旋丙交酯或等摩尔的外消旋d 一丙交酯和l 一丙交酯共聚而成 其典型共聚物中丙交酯所 占的摩尔分数等于或超过5 0 聚乙交酯也称作聚乙醇酸 通常缩写为p g a 聚丙交酯也称作聚乳酸 通常缩写为p l a 根据各自 降解的水解产物 这些聚合物通常被称作p g a p l a 和p l a p g a 树脂 p l a 不反映对映特征 它也 包括全同立构的d p l a 和l p l a 它们都具有潜在结晶性 因此 确切引用d l p l a 对恰当区分本 标准所述无定形无规 间规d l 一丙交酯的均聚物和共聚物是非常重要的 本标准不适用于因含有足够尺度的丙交酯等规聚合链段而会引起其潜在结晶的均聚物或共聚物 本标准不适用于因含有足够尺度的乙交酯链段而会引起其潜在结晶的丙交酯一乙交酯共聚物 因此为 在室温条件下能完全溶解 需用含氟溶剂 本标准特别不适用于乙交酯摩尔分数大于或等于7 0 质 量分数6 5 3 的丙交酯一乙交酯共聚物 本标准不适用于嵌段共聚物或由总摩尔百分比差额超过 1 5 总摩尔数的1 5 的 丙交酯和l 一丙交酯合成的均聚物或共聚物 本标准描述外科植入物用聚丙交酯和丙交酯一乙交酯共聚树脂的材料特性 不适用于由这些材料 制造的经包装灭菌的成品植入物 任何一种材料 生产部件或器械时的加工技术 例如模塑 挤出 机加工 装配 灭菌等 均可改变其 性能 因此 由树脂加工的成品 其性能应使用可保证其安全和有效的试验方法进行评价 本标准并非试图对所涉及到的所有安全问题进行阐述 即便是那些与其使用有关的安全问题 确 立适当的安全操作规范 以及在应用前明确管理限制的适用性 是本标准用户自身的责任 2 规范性引用文件 下列文件中的条款通过本标准的引用而成为本标准的条款 凡是注日期的引用文件 其随后所有 的修改单 不包括勘误的内容 或修订版均不适用于本标准 然而 鼓励根据本标准达成协议的各方研究 是否可使用这些文件的最新版本 凡是不注日期的引用文件 其最新版本适用于本标准 g b t 1 6 8 8 6 9 医疗器械生物学评价第9 部分 潜在降解产物的定性和定量框架 g b t 1 6 8 8 6 9 2 0 0 1 i d t i s o 1 0 9 9 3 9 1 9 9 9 a s t m d 1 5 0 5 密度梯度法测定塑料密度 a s t m d 1 8 9 8 塑料制样的操作 a s t m d 2 8 5 7 聚合物稀溶液黏度的测定 a s t m d 3 5 3 6 液 相排 阻色 谱法 测定 聚苯 乙烯 平均 分子 量和 分子 量分 布 凝 胶渗 透色 谱法一 g p c a s t m d 3 5 9 3 使用通用的校准方法利用液相体积排阻 色谱法测定聚合物的平均分子量和分子 量分布 凝胶渗透色谱法一g p c a s t m d 4 6 0 3 用玻璃毛细管黏度计测定聚对苯二甲酸乙二醇酯 p e t 特性黏度的试验方法 a s t m e 3 8 6 与高分辨率核磁共振 n m r 波谱学有关的数据报告 a s t m e 1 2 5 2 红外光谱定性分析的通用技术 a s t m f 7 4 8 用于材料和器械的一般生物学试验方法的选择 美国药典 u s p 2 6 版 i c h q 3 c r 3 人体用药品注册技术要求协调国际会议 质量准则 杂质 溶剂残留 3 术语 和定 义 3 1 原生聚合物v i r g i n p o l y m e r 不经任何加工或制造成医疗器械之前的 由其单体合成的聚合物的初始态 4 材料和制造 4 1 所有原单体组分和与单体或树脂产物接触的其他材料应具备适于用此树脂制造可植入医疗产品 的要求 此要求包括充分控制可能影响植入状态下的细胞反应或降解终产物毒性的颗粒和其他潜在污 染物 4 2 所有聚合物加工 包括单体处理 合成 造粒 研磨和所有后续工艺 应在适于用此树脂制造可植入 医疗产品的条件下进行 5 化学组成 5 1 本标准所述的无定形d l 一丙交酯均聚物由内消旋丙交酯组成 或者由i 丙交酯和l 一丙交酯构成 的外消旋丙交酯组成 本标准所述的无定形d l 一丙交酯一乙交酯共聚物具有可变的共聚率 由乙交酯 和内消旋丙交酯或者外消旋丙交酯组成 其组成中乙交酯的摩尔分数低于7 0 质量分数低于6 5 3 为了保证这种组成以及达到预期性能 应进行下面的测试 5 2 化学鉴定 5 2 1 原生聚合物可通过红外光谱 h n m r 谱或 c n m r 谱进行定性分析 5 2 2 红外光谱鉴定 5 2 2 1 通过与对应的红外参考图谱中特定波长位置出现的主要吸收带对照 可对丙交酯均聚物或丙 交酯一乙交酯共聚物进行定性分析 红外光谱分析参考a s t m e 1 2 5 2 中描述的步骤 图1 是d l p l a 均聚物的典型的红外透射参考谱和典型的红外吸收参考谱 虽然丙交酯一乙交酯共聚物随着共聚率变 化会出现它们各自的光谱 但是这种分析方法在进行共聚率定量分析的时候还是存在典型的灵敏度不 足的缺点 这点在7 1 2 中进行了详细说明 5 2 2 2 次要谱带可以表明样品的结晶度 或者已知和未知的杂质 包括残留的单体 溶剂和催化剂 参见表1 中的限量 5 2 3 氢核磁共振 h n m r 鉴定 5 2 3 1 通过样品溶解 h n m r 谱检测以及对照参考谱可以对丙交酯均聚物或丙交酯一乙交酯共聚 物进行定性分析 样品溶解在氘代氯仿 氘代二氯甲烷或者其他能够充分溶解样品而不会产生干扰谱 带的充分去质子化的溶剂中 分析参考a s t m e 3 8 6 中的描述进行 5 2 3 2 次要谱带可以表明已知或未知的杂质 包括残留的单体 溶剂和催化剂 参见表1 中的限量 5 2 4 碳一1 3 核磁共振 c n m r 鉴定 5 2 4 1 通过 c n m r 谱以及利用对应的参考谱可以对丙交酯均聚物或丙交酯一乙交酯共聚物进行 固态定性分析 分析参考a s t m e 3 8 6 中的描述进行 5 2 4 2 次要谱带可以表明已知或未知的杂质 包括残留的溶剂和催化剂 参见表1 中的限量 5 3 比旋光度 5 3 1 原生聚合物在氯仿 二氯甲烷或四氢呋喃中具有一2 5 2 5 的比旋光度 检测温度为2 0 检测方法为旋光测定法 参考美国药典u s p 中描述的旋光检测法 注 可供选择的无定型1 0 0 d l p l a 均聚物的红外光谱实例 光谱来自于w l g o r e a s s o c i a t e s i n c f l a g s t a f f a z 8 6 0 0 1 u s a 图1 聚丙交酯的红外光谱 注 可供选择的无定型8 5 d l 广p l a 1 5 p g a 摩尔比 共聚物的红外光谱实例 光谱来自于w l g o r e 8 l a s s o c i a t e s i n c f l a g s t a f f a z 8 6 0 0 1 u s a 5 0 5 0 d l 3 a l x 0 4 8 1 3 注 提供的无定型5 0 d l p l a 5 0 p g a 摩尔比 共聚物的红外光谱 实例 光谱来自于l a k e s h o r e b i o m a t e r i a l s 7 5 6 t o m m a r t i n d r b i r m i n g h a m a l 3 5 2 1 1 u s a 图2 丙交酯一乙交酯共聚物的红外光谱 5 4 摩尔质量 5 4 1 原生聚合物的摩尔质量可以通过稀溶液的特性黏度 i v 来反映 除了特性黏度外 并非代 替 重均摩尔质量和摩尔质量分布可以依照测试方法a s t m d 3 5 3 6 或a s t m d 3 5 9 3 通过凝胶渗透 色谱法 g p c 进行测定 但是要使用三氯甲烷或二氯甲烷为溶剂 聚苯乙烯为标样校正 5 4 2 参考测试方法a s t m d 2 8 5 7 和a s t m d 4 6 0 3 描述的程序测定聚合物的特性黏度 溶剂优先 选择三氯甲烷 温度为3 0 如果采用设备控制温度 那么允许在较低的温度2 5 下进行检测 但是在 出具的报告中要给出利用外推法得到的3 0 时当量浓度的结果 如果受共聚率影响 样品没有完全溶 解在三氯甲烷中 可以选择二氯甲烷作为溶剂 注意没有完全溶解的样品或者溶液中析出的沉淀会导 致凝胶的形成 使得观测的下落时间产生差异 特性黏度按照公式 1 进行计算 i v l n t 口 伽 或 l n t 岛 c 1 式中 i v 一特性黏度 温度3 0 c 单位d l g f 一稀溶液流出时间 s 一溶剂流出时间 s 硼一稀释的聚合物质量 g u 一稀释体积 单位分升 注 1 d l 1 0 0 m l c 一稀溶液的浓度 叫 口 5 4 3 树脂浓度必须小于等于o 5 9 6 叫 口 当给出结果报告时 应注明采用的溶剂 分析物浓度和分 析温度 5 5 单体残留 5 5 1 原生聚合物中总的单体残留含量按质量分数应不大于2 0 9 5 如果买方认为对于最终的应用 是合适的 那么单体残留水平最高达到3 也是可以接受的 5 5 2 通过气相色谱 h p l c h n m r 谱 用氘代氯仿 氘代二氯甲烷或者其他充分去质子化的溶剂 来完全溶解样品 或者供方和买方都认可的其他适当灵敏度的分析方法测定单体残留的质量分数 5 6 溶剂残留 5 6 1 对用于树脂制备和提纯的任何溶剂都要测定其残留水平 测试方法为气相色谱或其他供方和买方 都认可的合适的方法 特殊溶剂允许的残留量是毒性的反映 其最大的允许限度应与i c h q 3 c r 3 一致 所选择分析方法的检测极限必须确保符合i c h 指南 测定的残留物和应用的浓度极限应在报告中标明 采用的溶剂如果没有在i c h 指南中列出 那么在报告的限量位置应标明 没有在i c h 指南中列出 5 6 2 为了使溶剂潜在的毒性作用降到最低 累计的溶剂残留总量的极限是1 0 0 0 p p m 参见表1 中的 限量 当采用单个溶剂体系时限度要符合i c h q c 3 质量指南 当采用多个溶剂体系时极限要小于 1 0 0 0 p p m 不考虑单个溶剂的毒性 注 提供的无定型1 0 0 d l p l a 均聚物的n m r 谱实例 来自于w l g o r e 8 l a s s o c i a t e s i n c f l a g s t a f f a z 8 6 0 0 1 u s a 图3 聚d l i n 交酯的核磁共振谱 5 7 重金属 5 7 1 通过美国药典2 3 1 章中的方法i i 测定重金属残留 5 7 2 重金属一般涉及到镉 c d 铜 c u 汞 h g 和铅 p b 二价阳离子 锑 s b 砷 a s 和铋 b i 三价阳离子 以及微酸性环境下与硫化物形成络合物的四价锡 a n 4 虽然二价锡 a n z 也可以形 成锡 硫化物从而可能影响测试结果 但是倘若通过可选择的测试方法检测出的剩余重金属元素的 累计铅 p b 等价总量 见b 2 5 中的讨论和计算 小于1 0 p p m 以铅 p b 计 那么通过相同的可选择 的分析方法确定的由四价锡和二价锡造成的过多的量可以忽略 5 8 催化剂残留 可选 通过原子吸收 发射 a a 光谱或电感耦合等离子 i c p 光谱测定残留锡 s n 和上述列出的每一 个重金属元素的总量 如果除了锡之外应用了另一种催化剂 采用适当的方法进行检测并给出残留物 报告 5 9 水残留 可选 采用供方和买方都认可的分析方法 确定树脂中水残留的重量含量不大于o 5 适合的方法 但 是不限于这些方法 包括重量分析法和k a r l f i s h e r 滴定法 前提是采用的样品量足够确保不大于0 5 的检出限 6 物理性质 密度 按照试验方法a s t m d 1 5 0 5 或其他适当的方法测定树脂密度 7 性能要求 7 1 鉴别要求 7 1 1 聚丙交酯均聚物或丙交酯一乙交酯共聚物必须通过红外光谱和 h n m r 谱 使用氘代氯仿 氘 代二氯甲烷或其他能够充分溶解样品的去质子化溶剂 或 c n m r 谱鉴定 其主要吸收谱带只出现在 对应的参考谱的波长 化学位移范围 7 1 2 丙交酯一乙交酯聚合物的共聚率应当通过能区分残留单体与聚合物的 h n m r 光谱 使用氘 代氯仿 氘代二氯甲烷或其他能够充分溶解样品的去质子化溶剂 或其他具有一定分辨率的 专一的 适宜分析方法鉴别 聚乙醇酸与聚乳酸的摩尔分数比率偏离指标的范围应在 3 同样的 h n m r 谱也可用于7 1 1 的鉴定 7 2 摩尔质量要求 最终树脂产品必须符合供方和买方之间商定的摩尔质量要求 其摩尔质量由特性黏度进行测定 摩尔质量分布的可选标准也可指定和商定 其测定方法为上文所述的g p c 凝胶渗透色谱法 方法 7 3 理化性能要求 用上述方法所确定的原生聚合物应具有的理化性能见表1 表1 原生无定形聚丙交酯和丙交酯一乙交酯共聚树脂理化性能 分析 物 单体残留 总量 溶剂残留 总量 p p m 单个溶剂残留量适用 的1 c h 极限值 p p m 可选 水残 留量 重金属含量 以 p b 计 p p m 可选 催化剂 残留量 p p m 摩尔分数 比率偏差 比旋 光度 要求 2 o a 质量 1 0 0 0 p p m 对所有利用的溶 剂报告此量值 o 5 质 量分数 1 0 p p m 除 去s n 以外的 s n 1 5 0 p p m 3 摩 尔分数 一2 5 到 2 5 如果买方能够接受 可以达到3 参见5 5 1 利用供方和买方商定的水分测量方法 8 尺寸 质量和允差 成品树脂可以根据供方和买方之间的商定 以球状 粒状 粉末 片状或其他合适的形状提供 注 提供的无定型8 5 d l p l a 1 5 p g a 摩尔比 共聚物的n m r 谱 实例来自于w l g o r e 8 l a s s o c i a t e s i n c f l a g s t a f f a z 8 6 0 0 1 u s a 图4 聚d l 丙交酯一乙交酯的核磁共振谱 9 制样 适用本标准的原生聚合物 每批均需依照本标准进行测定 制样尺寸和过程遵循a s t m d 1 8 9 8 操作 1 0 证明 1 0 1 对于每一批样品的承诺证明书或分析证明书 至少包含以下资料 1 0 1 1 供方信息 包括地址和联系电话 1 0 1 2 树脂批号 1 0 1 3 认证日期 1 0 1 4 聚合物的化学描述 包括立体异构组成 并在适当时由指定的质量或摩尔比来标明该共聚物的 共聚率 1 0 1 5 可用的c a s 注册号 1 0 1 6 实验测定的共聚率 如果是共聚物 用质量或摩尔比来说明其共聚率 1 0 1 7 特性黏度 用d l g 表示 标明溶剂 温度和样品浓度 如果在2 5 时特性粘度有实际实验 值 在3 0 c 的推断值也应该进行说明 1 0 1 8 单体残留含量 总共质量 1 0 1 9 重金属 在适用的限量规定范围内达标或不达标 1 0 1 1 0 残余溶剂 如果有残余溶剂 用i c h 标明浓度极限值 1 1 包装和包装标识 1 1 1 包装材料应当能有效防水 1 1 2 每一个独立包装应有一个标签 包含以下信息 1 1 2 1 供方信息 1 1 2 2 聚合物的化学描述 包括在适当时由指定的质量或摩尔比来标明该共聚物的共聚率 1 1 2 3 树脂批号 1 1 2 4 净重 1 1 2 5 特性黏度 用m l g 表示 1 1 2 6 最终包装日期 附 录 a 规范性附录 生 物 相 容 性 a 1 由于在正常水解过程中可能造成局部酸性增加 所以这些材料是否适合作为人体植入物 将取决 于具体应用 适合于特定部位的生物学测试 可参照g b t 1 6 8 8 6 1 或a s t m f 7 4 8 a 2 目前无已知的植人物材料表现出对人体完全无副作用 但长期的i 临床应用经验表明 参照本标 准的特定成分和组成的材料 如果应用适当 可预期其在体内的生物学反应在一个可接受的水平 附 录 b 资料性附录 命 名 和 原 理 b 1 命名 b 1 1 根据其降解的水解产物 聚乙交酯也称作聚乙醇酸 通常缩写为p g a p g a 不含有手性碳 因 此 没有需要鉴定的立体异构式 对映结构体 根据其降解的水解产物 聚丙交酯也称作聚乳酸 通常 缩写为p l a p l a 确实含有手性碳 因此有两个立体异构形式 对映结构体 在本标准中需要适当的 鉴定 其平面旋转偏振光位于左侧的左旋对映体 常缩写为l 也可用 一 或s 标明 其平面旋转偏振 光位于右侧的右旋对映体的表示 常缩写为d 也可用 或r 标明 这两个对映体的消旋 体积摩 尔浓度相等的 混合物通常缩写为d l 也可用 一 或r s 标明 在医用制品业及其文献中 乳酸 共聚物链段通常缩写为l p l a 或d l p l a 以此来表示聚合物的两个异构体 b 1 2 无定形聚乳酸可以用两种明显不同的方法合成 每一种方法取决于所选的单体来源 一种合 成消旋聚乳酸和共聚物的方法是使用内消旋丙交酯单体 内消旋丙交酯单体是一个单一的包含d 和l 对映体的乳酸二聚体 另一种方法是用体积摩尔浓度相等的右旋丙交酯和左旋丙交酯对映单体进行聚 合得到d l p l a 聚合物和共聚物 使用内消旋丙交酯单体合成无规聚合物要确保对映结构体充分混 合 避免l 一丙交酯或d 一丙交酯链过长 以防止任何可能的结晶 如果累积单体和共聚物的充分混合可 产生同样的能防止结晶的对映体短链 那么间同 立构 聚乳酸可通过右旋丙交酯和左旋丙交酯对映结 构体的无定形消旋混合物来合成 在与乙交酯的共聚反应中 适当的混合也很重要 能确保链段长度足 够短 以防止无论从溶剂中或熔融冷却过程中p g a 的结晶 b 2 原理 b 2 1 本材料标准专为纯无定形p l a 或p l a p g a 树脂编写 不适用于由p l a 或p l a p g a 制 成的产品 如 测试样品或器械 由p l a 或p l a p g a 树脂制成的产品性能 如机械性能 依赖于制 造过程中的加工条件 不在本标准的规定范围之内 因此 本标准的性能只适用于p l a 树脂和p l a p g a 共聚物树脂 乙交酯摩尔分数 7 0 不适用于其制品 第2 部分列出了若干可应用的a s t m 标准的相关文献 可以测定由这些树脂制成的器械和测试样品的性能 b 2 2 p l a 或p l a p g a 树脂可由几种不同分子量范围及分子量分布的聚乙交酯和聚丙交酯合成 每一个体系均具有由分子量决定的特性 因此本标准不对具体的物理 机械和热性能 如 玻璃化转变 温度 熔融温度和拉伸性能 进行规定 b 2 3 多数p l a 或p