基于小脑顶核电刺激的神经功能保护治疗仪的研究优秀毕业论文.pdf

分类号 u d c 密级 学号 彳座大季 硕士学位论文 论文题目 基于小脑顶核电刺激的神经功能保护治疗仪的研究 论文作者 刘国传 嚣暴 整墨莲蓉 田学隆副教授 重庆大学 申请学位级别 硕士 专业名称 生物医学工程 论文提交e l 期 2 0 0 3 年5 月8 日答辩日期 2 0 0 3 年5 月2 8 日 学位授予单位 重庆大学授位日期 年月e l 答辩委员会主席 彭承琳教授博导 论文评阅人 彭承琳教授博导赖西南教授博导 2 0 0 3 年5 月8 日 中文摘要 摘要 脑卒中的发病率 死亡率和残疾率都很高 是人类三大死亡原因之一 近年 来 脑卒中的治疗虽有许多进展 但多数药物效果仍不能令人满意 利用小脑顶核刺激 f a s t i 垂a ln u c l e u ss t i m u l a t i o n f n s 神经源性神经保护 的原理 作者研制了基于小脑顶核电刺激的神经功能保护治疗仪 运用自相关技 术进行了载波为方波 无极性指数脉冲波 调幅波的调制信号为周期性信号 随 机信号的电刺激波形对机体适应性问题的研究 本课题采用可编程逻辑器件完成 了各种刺激模式中载波的发生 控制恒流源输出波形的极性以及定时基准时钟产 生等功能 设计有脑电检测电路 可以利用受试者自身的脑电对载波进行调幅以 产生特异性的生物仿生电流 用a t 8 9 c 5 1 和液晶显示器设计了单片机控制 显示 系统 用于显示脑电波形 选择合适的治疗参数并控制整个治疗过程 基于小脑顶核电刺激的神经功能保护治疗仪的技术参数为 1 恒流输出特性 2 最大输出电流峰值i t o p 受0 m a 有效输出电流 3 m a 3 最大输出电压峰值v t o p 5 3 5 v 4 特异性生物仿生电流和随机信号调幅的刺激波形 为了评价对脑血管疾病的治疗作用 用该治疗仪进行了对脑梗塞 脑出血大 鼠和病人治疗的临床实验 结果表明 该治疗仪可使脑血流改善 脑梗塞体积缩 小 脑组织含水量明显下降 局部m p 0 活性降低 脑损害减轻 并无明显的副作 用 基于小脑顶核电刺激的神经功能保护治疗仪可采用特异性的生物仿生电流 具有无创 安全 价廉 操作简单等特点 临床上在治疗脑外伤 缺血性眼病 视网膜中央动脉阻塞等疾病 在改进老年患者的认知功能 防治偏头痛 改善脑卒 中后自主神经紊乱等方面也有非常重要的临床应用前景 关键词 小脑顶核电刺激 无创 神经功能保护 脑卒中 英文摘要 a b s t r a c t s t r o k e a ni n j u r yt ot h eb r a i nf r o maf a i l u r ei nb l o o df l o wo rb l e e d i n g i so n eo f t h r e em a i nf a c t o r st h a tc a u s ed e a t h i nr e c e n ty e a r s t h et r e a t m e n t sf o rs t r o k eh a v eb e e n g r e a t l yi m p r o v e d b u t 出e y a r cs e l d o ma se f f e c t i v ea se x p e c t e d a c c o r d i n gt o t h e p r i n c i p l e o fc e n t r a l n e u r o g e n i cn e u r o p r o t e c t i v ee l e c t r i c a l s t i m u l a t i o nt ot h ec e r e b e l l a rf a s t i g i a ln u c l e u s t h ei n s t r u m e n tf o rn e u r o p r o t e c t i v e t r e a t m e n tw a sd e s i g n e db a s e do ne l e c t r i c a ls t i m u l a t i o nt ot h ec e r e b e l l a rf a s t i g i a ln u c l e u s n es t i m u l a t i o nw a v e ss y n t h e s i z e db yt h ec a r r i e rw a v e f o r ms i g n a la n dt h em o d u l m e d a m p l i t u d ew a v ew e r ea n a l y z e di nt h ea s p e c to fa d a p t a t i o nt oo r g a n i s m t h es t i m u l a t i o n w a v e sw e r ec o m p o s e do fc a r r i e rw a v e f o r ms i g n a l s w h i c hw e r es q u a r ew a v e sa n d n o n p o l a rd i f f e r e n t i a le x p o n e n tp u l s ew a v e s a n dm o d u l a t e da m p l i t u d es i g n a l s w h i c h w e r ep e r i o d i c s i g n a l s a n dr a n d o ms i g n a l s w i t ht h e a d o p t i o n o ft h ec o m p l e x p r o g r a m m a b l el o g i cd e v i c e s u c hf u n c t i o n sw e r ef u l f i l l e d a st h ec a l t i e rw a v e f o r m s i g n a l so fa l ls t i m u l a t i o nm o d e s t h ep u l s ef o rc o n t r o l l i n gt h ep o l a r i t yo ft h ew a v e s c o n s t a n tc u r r e n ts o u r c ea n dr e f e r e n c et i m ep r o d u c e d 1 1 l ee e gd e t e c t i o nc i r c u i tw a s d e s i g n e d i nw h i c hu s i n gs e l f e e gw a su s e dt om o d u l a t ea m p l i t u d eo ft h ec a r r i e r w a v e f o r m 1 no r d e rt op r o d u c eb i o n i cc u r r e n ta ss t i m u l a t i o ns i g n a l a t 8 9 c 5 1m i c r o c h i p s y s t e ma n dl i q u i dc r y s t a ld i s p l a yw e r eu s e dd e s i g nt h es i n g l e c h i ps y s t e m w h i c hw a s a p p l i e dt od i s p l a ye b g t oc h o o s ea p p r o p r i a t et h e r a p yp a r a m e t e r sa n dt oc o n t r o lt h e r a p y p r o c e s s i t st e c h n i c a lp a r a m e t e r si n c l u d e d 1 t h ee l e c t r i c a ls t i m u l a t i o nw a v ei sc o n s t a n tc u r r e n to u t p u t 2 t h em a x i m a la m p l i t u d eo f o u t p u tc u r r e n ti sl e s st h a no re q u a l2 0 m a i t o p 2 0 m a t h em e a n o u t p u tc u r r e n ti sl e s st h a no re q u a l3 m a i m e a n 3 m a 3 t h em a x i m a la m p l i t u d eo f o u t p u tv o l t a g ei sl e s st h a no re q u a l3 5 v 4 s e l f b i o n i cc u r r e n ta n dr a n d o ms i g n a lm o d u l a t i n ge l e c t r i c a ls t i m u l a t i o nw a v e s t oe v a l u a t et h et h e r a p e u t i ce f f e c to nc e r e b r o v a s c u l a rd i s e a s ew i t ht h ee q u i p m e n t t h ec l i n i c a le x p e r i m e n t so nr a t sa n dp a t i e n t sw e r ec o n d u c t e dt h a ti st ot r e a tt h er a t sa n d p a t i e n t sw i t ha c u t ec e r e b r a li n f a r c t i o n s t r o k ea n dc e r e b r a lh e m o r r h a g e t h er e s u l t s s h o w e dt h a tr e g i o n a lc e r e b r a lb l o o df l o ww a sm e l i o r a t e d t h ev o l u m eo ff o c a li s c h e m i c i n f a r c t i o n sw a sd e c r e a s e d t h a tw a t e rc o n t e n ti nb r a i nt i s s u eo b v i o u s l yd e c r e a s e d r e g i o n a lm p oa c t i v i t ym o r ei n a c t i v e t h eb r a i ni n j u r yi sr e l i e v e d m 重庆大学硕士学位论文 t h i si n s t r u m e n tf o rn e u r o p r o t e e t i v et r e a t m e n tb a s e do l le l e c t r i c a ls t i m u l a t i o i lt 0 t h ec e r e b e l l a rf a s t i 西a n u c l e u si ss a f e n o n i n v a s i v e c o n v e n i e n t l o wc o s t p r a c t i c a l a n do fo b v i o u st h e r a p yf u n c t i o n i ta l s oc a nb ea p p l i e dt ot r e a tb r a i nt r a u m a i s c h e r n i c o p h t h a l m o p a t h y c e n t r a l r e t i n a la r t e r yo c c l u s i o n a n dh e m i e r a n i a a n dt oi m p r o v e c o g n i t i o nf u n c t i o n a n dt ob e n e f i tf b r 血et r e a t m e n to fa u t o n o m i c n e r v o u sc a r d i o v a s c u l a r d i s t u r b a n c e sa f t e rc e r e b r a li s c h 自n l i ae t c k e y w o r d s e l e c t r i c a ls t i m u l a t i o n t ot h ec e r e b e l l a rf a s f i 百a ln u c l e u s n o n i n v a s i v e n e s s n e u r o p m t e c t i o n s t r o k e i v 缩略语 缩略语 a d c c n n c p l d c f n c s d d d n d a e e g f n s f p g a h j b o i c v d i n o s p d s r c b f m c a m c a 0 m p o t u r n a n f n s n e d a n n a s d v c c s 缩略语 英文全名 a n a l o g d i g i t a l c o d i t i o n a lc e n t r a ln e u r o g e n i cn e u r o p r o t e c t i o n c o m p l e xp r o g r a m m a b l el o g i cd e v i c e c e r e b r a lf a s f i g i a ln u c l e u s c o r t i c a ls p r e a d i n gd e p r e s s i o n d a y d e n t a t en u c l 鼠培 d i g i t a l a n a l o g e l e c t r o e n c e p h a l o g r a p h f a s f i g i a ln u c l e u ss t i m u l a t i o n f i e l dp r o g r a m m a b l eg a t ea r r a y h o u r p o o t e n i ca c i d i s c h e r n i ac e r e b r a lv a s c u l a rd i s e a s e n i t r i co x i d es y n t h a s e p e r i i n f a r c t i o nd e p o l a r i z i n gw a v e s r e g i o n a lc e r e b r a lb l o o df l o w m i d d l ec e r e b r a la r t e r y m i d d i ec e r e b r a la r t e r yo c c l u s i o n m y e l o p e r o x i d a s e m e s s a g e rr i b o n u c l e i e a c i d n o n f a s t i g i a ln u c l e u ss t i m u l a t i o n n e u r o l o g i c a lf u n c t i o nd e f i c i e n c ya s s c s s l l l e n t n m e t h y l d a s p a r t a t e s t a n d a r dd e v i a t i o i l v o l t a g ec o n t r o l l e dc u r r e n ts o u r c e i x 中文全名 模数转换 条件性中枢源性神经保护 复杂可编程逻辑器件 小脑顶核 皮层扩布性抑制 天 小脑齿状核 数模转换 脑电 小脑顶核刺激 现场可编程门阵列 小时 兴奋毒性药物鹅膏氨酸 缺血性脑血管病 一氧化氮合酶 梗死周围去极化波 脑局部血流 大脑中动脉 大脑中动脉阻塞 髓过氧化物酶 信使r n a 非小脑顶核刺激 神经功能缺损 n 甲基 d 门冬氨酸 标准差 压控恒流源 1 绪论 1 绪论 1 1 问题的提出及研究意义 1 1 1 问题的提出 2 0 世纪许多举世瞩目的科技成果推动了医疗技术的进步 另一方面科技进步 亦给人们带来许多忧虑 2 l 世纪初期医疗模式会有两个明显的转换 第一是从单 纯生理模式转变为生理 心理 社会三结合的医疗模式 第二是从单纯的医院诊 治模式转变为医院 社区 家庭与个人相结合的模式 现在治疗疾病的主要方式 是三种 药物治疗 手术治疗和物理治疗 非药物治疗的涵义很广 包括手术治疗 物理治疗 环境治疗等 药物治疗目前仍是治疗的主流 它基于许多生理与病理 学知识 是一种不可替代的医疗方式 但是随着社会的进步 人类生活节奏的加 快 心理与环境致病的因素与日俱增 加上药物的毒副作用难以避免 费用昂贵 因而进入2 0 世纪末期 世界各国医疗专家认为药物治疗与非药物治疗这两种方式 必须同等重视 而且认为非药物治疗由于其高安全性 价廉等特征 更能适应医 疗面向社区 家庭与个人的模式 更能实现生理 心理 社会学相结合的医疗模 式 脑卒中是严重危害人类健康的一种疾病 其高发病率 高死亡率及高致残率 己引起了世界范围内的广泛重视 据文献报道 世界上脑卒中的发病率平均为 2 0 0 1 0 万左右 死亡率为1 0 0 1 0 万左右 j 目前是世界第三位的死亡病因 每年 夺去5 0 0 万人的生命 使30 0 0 万人有程度不同的失去活动能力 2 j 对社会和家庭 造成了沉重的经济负担 目前发现 除了对大脑的各项运动指令加以调节外 小脑还对大脑的其他活 动如血流 代谢 甚至认知功能都有明显的影响 近年来 脑卒中的治疗虽有许 多进展 但多数药物效果常常仍不能令人满意 许多学者注意到小脑顶核 f a s t i g i a l n u d e u s f n 在脑血流量的调节中占重要地位 小脑顶核刺激 f a s t i g i a ln u c l e u s s t i m u l a t i o n f n s 可导致脑血流的改善 对缺血缺氧性脑损害具有一定的神经保 护作用 3 4 4 基于此 作者进行了基于小脑顶核电刺激的神经功能保护治疗仪的研究 小脑 顶核电刺激神经功能保护治疗仪是利用随机信号调幅无极性指数脉冲以及生物仿 生电流刺激小脑顶核 通过增加脑血流量来改善脑循环功能 其机制可能是脑内 固有的神经传导通路受电刺激后 影响脑循环和脑血管自动调节功能 主要有 1 电刺激小脑顶核可增加缺血及半暗区的局部脑血流量 防止缺血半暗区神经 元的继发性和迟发性损害 缩小梗死面积 2 通过减少神经元的活动度 调节 重庆大学硕士学位论文 离子流 防止半暗区神经元的进一步损害 具有保护神经元结构完整性的作用 3 通过改善微循环 血液流变学 使白细胞在毛细血管内的聚集 浸润减轻 从而减少有害物质的释放 减轻缺血后继发性损害 4 4 1 1 2 研究意义 尽管f n s 的神经保护作用在2 0 世纪8 0 年代已被发现 但直到近1 0 年 对其 保护作用机制的认识才得到逐渐深化 并开始得到临床重视 在脑血管的临床上 可应用于治疗脑卒中 脑外伤 视网膜中央动脉阻塞等疾病 在改进老年患者的认 知功能 防治偏头痛等方面也有非常重要的作用 1 5 1 因此 在学科交叉融合的基础 上提出本课题的研究具有重要的科学意义和实用价值 该系统的临床应用将使脑 血管疾病 尤其是脑卒中的治疗质量更趋完善 产生较大的社会和经济效益 1 2 小脑顶核电刺激的研究现状 神经控制是脑血流调节的重要部分 近年来 脑血流的神经调控研究己经从 外周神经作用深入到脑内各级神经通路 美l 虱c o m d l 大学r e i s 等人1 3 5 6 8 1 的系列 研究提示 脑在缺氧或缺血时 脑内存在可以保护其自身生存的机制 其中之一 存在于 小脑顶核 时 可对随后发生的脑缺血产生较长时间 1 0 天以上 的保护作 用一即 条件性中枢神经源性神经保护作用 c o n d i t o n e dc e n t r a ln e u r o g e n i c n e u r o p r o t e c f i o n c c n n 其可能对脑血管再通率 偏头痛 老年性认知功能障 碍 震颤麻痹等神经科常见病 多发病起到防治作用 具有较好的临床应用潜力 i f n s 的生理效应 m i u r a 等和a c h a r 等较早报道f n s 可引起动脉血压及心率改变 d o b a 等随后报道 f n s 可引起心脏动力学改变 f n s 虽可引起动脉血压 呼吸频率和心率的一过性改 变 但与刺激前比较无显著性差异 血气监测则显示刺激前后p 0 2 p c 2 p h 均无 明显改变 n a k a i 等则首次提出f n s 可以引起脑局部血流 r e f f i o n a lc e r e b r a lb l o o d f l o w r c b f 的增加 l 并且仅f n s 具有调节和扩张血管的功能 电刺激小脑皮质 和小脑齿状核则均不引起心b f 增加 随后研究表明 对妃b f 有强大影响的神经控 制中枢位于小脑顶核 其在r c b f 的调节中占重要地位 f n s 在大鼠 猫 兔 猴 均可显著地增加脑和脊髓的r c b f t l 9 k h a y a t a 等首次报道f n s 可缩j m c a o 大鼠的 脑梗死体积 驯 随后不少的研究进一步证实t k h a y a t a 等的研究结果 2 1 f n s 对脑缺血的保护作用 基于f n s 产生的生理效应 围绕这一考虑进行的系列动物实验研究证实 f n s 可明显增j i r c b f 缩小脑梗死体积 减轻脑水肿 而不伴有脑代谢的改变 说明 该法对脑缺血有明显的保护作用 为缺血性脑血管病的治疗提供了一条新的途径 研究表明 1 自发性高血压大鼠 m i d d l ec e r e b r a la r t e r y m c a 闭塞后电刺激f n s 2 1 绪论 l 小时可使死后2 4 t j 时的脑梗死体积缩小约4 0 2 利用高空间分辨的m r i 结 合组织病理学分析 在自发性高血压大鼠上重复 1 中的实验 观测到脑梗死体 积缩小分别为4 5 和3 6 两种方法得到的数据无显著差异且成高度相关 进一 步证实了 1 的结论 3 电刺激c f n 也可使s d 大鼠m c d 闭塞后的脑梗死体积 明显缩小 并增加缺血侧皮质脑电图波幅的恢复 而且主要是使梗死灶可恢复区 r e t r i e v a b l ez n o e r z 缩小 即 缺血半影区 缩小 4 电刺激c f n 在非损伤 大鼠可使r c b f 明显增加 而在m c a 闭塞大鼠则不能使缺血中心区及r z 区域的 r c b f 增加 提示电刺激c f n 缩小脑梗死体积的作用不是由于增加了r c b f 的结果 而是由其他机理所致 可能与选择性降低缺血半影区的代谢等有关 并提示脑内 可能存在 内源性中枢神经源性神经保护网络 5 假刺激 刺激d n 刺激 r v l m 对脑梗死则不产生脑保护作用 6 电刺激c f n 对梗死体积大小的影响不 是由于血压 血气 血糖 体温 红细胞压积等不同所致 也非由于脑的非特异 刺激的效应引起 因为刺激小脑中的邻近部位则没有该保护作用 2 即8 重庆医科大学董为伟等在国内首次应用f n s 治疗 线栓法闭塞w i s t a r 大鼠 m c a 所致的局灶性脑梗死 及 脑组织局部注射胶原酶制酶制各的脑出血大鼠 得出了一些有价值的结果 研究证明 1 电刺激脑缺血大鼠小脑项核后 缺血组 织r c b f 上升 脑含水量下降 梗死灶内白细胞浸润减少 中性粒细胞和单核细胞 内的髓过氧化物酶 m p o 活性下降 缺血半影区死亡神经元的数日减少 梗死 体积缩小 对实验脑缺血神经元有明确的保护作用 2 电刺激脑出血大鼠f n 后 血肿周围组织r c b f 增加 脑含水量下降 血脑屏障的通透性降低 3 电刺激大 鼠f n 后其生理参数 心率 血压 呼吸 血气等 和血肿体积无改变 提示脑卒 中大鼠予以电刺激f n 有明显治疗作用而无副作用 4 使用同心圆电极在大鼠f n 引导的电信号显示 颅外刺激可到达f n 局部 提示体外刺激也可能在实验或临床 研究中产生效果 1 1 4 2 9 f n s 的条件中枢神经源性神经保护作用和机制 最近的研究发现 预先电刺激f nl 小时 可使随后m c a 闭塞的s h r 大鼠梗死 体积缩小韵保护作用持续1 0 天以上 但不是持久的 该现象类似子 缺血预置 i s c h e m i c p r e c o n d i t i o n 或 缺血耐受 i s e h e m i c t o l e r a n c e 从而提出了 条 件性中枢神经源性神经保护作用 这一概念 该 内源性通路 不依耐于r c b f 的 改变 因为刺激结束后数分钟r c b f 即恢复 雨神经保护作用持续较长时间 提示 中枢内导血管舒张和神经保护的通路是不相同的 已有研究表明 条件性中枢 神经源性神经保护作用 的机制至少包括以下2 个方面 可部分解释电刺激f n 产生 的保护作用 降低电兴奋性 电刺激c f n 可以降低皮质神经元的兴奋性 电刺 激c f n 可抑制与缺血中心区扩大及缺血半影区神经元损害加重关系密切的 梗死 3 重庆大学硕士学位论文 周围去极化波 p e r i i n f a r c t i o nd e p o l a r i z i n gw a v e s p i d s 可使p i d s 发放的次数 较时相单纯m c a o 时放的次数减少5 0 以上 而应用k 通道阻断剂可以阻断电前j 激 f n 具有较长时间开放k 通道的作用 2 下调脑微血管的免疫反应 局灶和全脑 缺血触发脑的炎症级联反应 加重脑组织的缺血性损害 电刺激f n1 小时在使m c a 阻塞s h r 大鼠脑梗死体积明显缩小的同时 可使缺血半影区内诱生型一氧化氮合 酶 i n o s m r n a 及其蛋白表达下调i n 0 s 的m r n a 及蛋白表达和i c a m 1 的 t u r n a 表达 提示 内源性神经元网络 可下调脑细胞的免疫反应从而增加神经保 护作用 3 神经解剖学基础一脑内固有神经通路 由于f n 反应是解剖特异性的 它可能受通过或终止于f n 的神经纤维调控 但参与此反应的具体神经通路目前尚 不清楚 通过局部微注射兴奋性氨基酸激活f n 神经元可使动脉压 c b f 和c g u 降 低 因而如果电刺激f n 使梗死体积缩小依赖缺血区r c b f 的增加 那么更可能的是 由于通过f n 的神经纤维兴奋的结果 3 0 m i u r a 等 提出 这些神经纤维源于桥脑 背臂旁核的背外侧部 电刺激f n 能激活臂旁核之间的交互投射 此外 电刺激f n 能使同侧尾状核多巴胺释放 单但i j f n 损伤能使分布于同侧和小范围对侧黑质的纤 维发生变性 提示f n 与这些核团可能有某种联系 r e 4 s 等p z 还提出 引起血压和 c b f 改变的精确刺激位置是位于或者靠近f n 的嘴内侧缘 而位于f n 的其他部位的 电刺激不能引起血压的改变 由于尚没有发现直接的f n 一大脑皮质传导通路 电 刺激f n 的脑保护作用可能是通过多突触通路调节的 此外 有研究提示 条件性 预先 电刺激f n 不仅仅只是对局灶性脑缺血产生条件性中枢神经源性神经保护 作用 对血管闭塞产生的短暂全脑缺血模型中海马c a l 区神经元的迟发性死亡及微 量注射具有兴奋毒性的酸导致的纹状体神经元丧失也可产生条件性中枢神经源性 神经保护作用 说明电刺激f n 产生的条件性中枢神经源性神经保护作用并不只是 局限于局灶性脑缺血 从而使其应用范围有可能得到扩展 而且 其产生可以被 预置 p r e c o n d i t i o n e d 卜即可通过预先给予刺激产生 从而使其应用领域有可 能涵盖治疗与预防两方面 来自电刺激f n 研究结果的提示 己知脑血管疾病 偏头瘸 老年性脑认知功能障碍 震颤麻痹等临床常见病 多发病 严重危害着人类的健康及生活质量 而且以前采用的有关预防治疗措施 临床疗效不够理想 近期研究表明 预先电刺激f n 产生的 条件性中枢神经源性 神经保护作用 可能对上述疾病的防治起到作用 值得进一步深入研究 研究表 明 电刺激f n 是一种可能对多种疾病的防治有效和可喜应用前景的 非药物 疗 法 1 电刺激f n 对脑血管疾病的治疗与预防作用上述研究充分表明 电刺激 f n 可对局灶脑缺血和全脑缺血产生明显的保护及预防性保护作用 2 电刺激f n 对偏头痛的治疗电刺激f n 可引起k 通道持久开放 抑制p i d s 提示其可能有助 4 1 绪论 于偏头痛的治疗 初步试用结果提示 在偏头痛患者每次头痛发作前治疗半个小 时 可抑制该次头痛发作 3 电刺激f n 对预防老年人记忆等认知功能减退的治 疗 鉴于电刺激f n 可保护全脑缺血时海马c a l 区神经元迟发性环死 故可考虑老 年人群中进行预防性治疗 观察治疗组与对照组个体的认知功能差异 探索其对 预防老年人记忆等认识功能减退的效果 4 电刺激f n 对震颤麻痹的神经保护作 用鉴于电刺激f n 可保护纹状体神经元的兴奋毒损害 可考虑用于震颤麻痹的神 经保护治疗 观察有无延缓病情进展及减少多巴胺性药物的需要量 作者认为 进一步深入开展 条件性中枢神经源性神经保护作用 的基础与 临床研究 进一步理解产生该保护作用的通路 递质 分子事件 将可能拓展对 以神经元死亡为特征的一系列疾病的治疗新视野 将可能有助于包括缺血性脑血 管病在内的多种神经系统疾病的预防与治疗提高疾病的治疗及二级预防效果 综 上所述 电刺激f n 通过脑血管扩张 神经递质释放 以及白细胞流变学改善等可 能机理 使r c b f 增加 脑梗塞体积缩小 缺血区白细胞浸润减轻 半影区坏死神 经元数目减少等作用 可明显改善和缓解缺血性脑损害 对脑缺血神经元具有明 确的保护作用 这无疑为电刺激f n 的幅床应用做出了有意义的尝试 但对于具体 应用途径的有效性 作用参数等还需要进一步加以验证 作用机理有待于进一步 研究和探讨 这个疗法如何应用于临床是我们今后深入研究和探讨的课题u 1 3 本课题的研究目的和论文规划 1 3 1 本课题研究的晷的 脑血管疾病 尤其是缺血性脑卒中疾病严重危害着人类的健康 有较高的致 残率和死亡率 多数存活的生活质量低下 给社会和家庭带来了严重的经济负担 和精神负担 因此 以疾病的病理 生理学的研究为基础 通过药物疗法 手术 尤其是物理疗法等多种康复手段使机能恢复 是当今研究的重要课题 本文旨在 解决以下几个方面的问题 研制出一无创 安全 方便 对缺血性脑卒中有效的治疗仪器 研究电刺激器刺激波形的产生和对机体适应性问题 研究采用生物仿生电流和随机信号调幅的方法对小脑顶核进行电刺激 研究小脑顶核电刺激对卒中大鼠和脑血管病人的治疗作用 1 3 2 论文规划 本文的第一章对该项目的提出做了说明 对国内外有关方面的研究进行 回 顾 分析和总结 说明了本文课题的研究内容 第二章简要介绍了脑卒中神经保 护的基础和临床 脑卒中的生理 病理学基础 第三章介绍了小脑顶核电刺激的 治疗机制 第四章介绍了神经功能保护治疗仪刺激波形的选择以及机体适应性问 5 重庆大学硕士学位论文 题 第五章介绍了整个仪器的系统设计结构和系统功能实现的方法 第六章介绍 了系统抗干扰设计 第七章介绍了治疗仪的临床应用试验设计以及结果 第七章 对全文做出了总结 分析了现行系统的局限性 对系统的进一步完善提出了展望 6 2 缺血性脑卒中神经保护的基础和临床以及生理 病理学基础 2 缺血性脑卒中生理 病理学基础以及神经保护的基础和临床 2 1 缺血性脑卒中的生理 病理学基础 缺血性脑卒中的相关因素较多 包括 血压 血糖 血脂 年龄 凝血系统 抗凝血系统 红细胞 白细胞 血小板 内皮细胞 免疫系统 侧支循环 血液 流变学等 这些因素不仅参与缺血性脑卒中的发生 也参与缺血性脑卒中发生后 的病理过程 绝大多数的缺血性脑卒中患者具有动脉粥样硬化和小动脉硬化的病 理基础 当各种病变因素 如高血压 糖尿病 心脏病 高血脂症以及气候 情 绪等引起脑动脉痉挛 狭窄 闭塞和微循环障碍时 局部脑血流量急骤下降 脑 细胞发生缺血性损伤 甚至死亡 正常成人安静时 脑血流量 c b f 约为 5 0 m l 1 0 0 9 m i n 当c b f 低于1 8 m l 1 0 0 9 m i n 时 即可发生突触传递衰竭 脑电活 动停止 当c b f 降至约8 m l 1 0 0 9 m i n 以下时 则发生膜衰竭 脑细胞结构开始遭 到破坏 缺血区分为缺血中心区和半暗区 其中半暗区是无灌注的中心和正常组织问 的移行区 该区细胞结构存在 但功能受损 它具有可逆性及可变性 即随时间 的变化及治疗情况 在有利条件下 半暗区可转化为正常灌注区 在不利条件下 半暗区可转化为梗死区 不可逆转 因此半暗区在i c v d 的病理机制中占有极其 重要的地位 关于缺血及缺血再灌注的损伤机制 目前存在多种假说 包括 兴 奋性氮基酸毒性学说 钙超载学说 自由基损伤学说及损伤级联反应学说等等 急性缺血性卒中主要是由于局部脑血流突然中断 造影能显示血管闭塞的比 例相对较低 轻微卒中及腔隙梗塞往往阴性 其他能造成脑血流下降的原因还有 小的穿通动脉及小动脉突然闭塞 单发或多发较大动脉狭窄同时伴有侧支循环不 足 动脉夹层 静脉闭塞 高度贫血及高凝血症 局灶脑缺血的病理生理的改变 在分子水平上可以概括为一个时间依赖性瀑布效应 特点为缺血后能量产生减少 神经元谷氨酸受体过度兴奋 兴奋性毒性 神经细胞内钠 氯 钙离子的过量堆积 线粒体损害 最终导致细胞死亡 治疗的目标是迅速即时恢复缺血区的供血 阻断 或延缓缺血瀑布效应以保护神经元 l 2 2 缺血性脑卒中神经保护的基础和临床 2 2 1 神经保护的策略 脑梗死的发生取决于脑血流 c b f 量下降的程度及持续时间 全脑缺血时 神 经元的死亡发生于选择性脑组织易损区 其形态学改变出现在缺血后2 3d 局 灶性脑缺血对 梗死发生于动脉阻塞后4 6h 2 4h 后梗死区则明显可见 脑缺 7 重庆大学硕士学位论文 血后 若血液循环在一段时间内恢复 脑功能可获得完全恢复 该时间为再灌注时 间窗 r e p e r f u s i o nw i n d o w 但如脑缺血后所引起的病理生理变化持续存在 即使重 新建立起足够的血液循环 仍可能产生延迟性病变 理论上可用神经保护药物防 止或改善脑损伤 亦可延长神经保护时间窗 n e u r o p r o t e c t i v ew i n d o w 缺血性脑卒中的神经保护策略包括 1 兴奋性氨基酸拮抗剂n m d a 受体拮 抗剂 非竞争性 竞争性 非n m d a 受体拮抗剂 谷氨酸释放抑制剂 谷氨酸转 运蛋白调节剂 2 作用于其他神经递质g a b a 受体激动剂 血清素a 1 受体激 动剂 3 内源性保护剂腺苷受体激动剂 4 慢c a 2 通道拮抗剂 5 抗氧化剂及自 由基清除剂 6 作用于一氧化氮系统 7 神经生长因子及营养因子 8 抗炎症治 疗 9 低温治疗 1 0 条件性中枢神经源性神经保护 1 1 联合治疗不同神经保 护剂的合用 神经保护剂与溶栓剂合用 1 4 1 2 2 2 中枢神经源性神经保护 氧保存反射 氧保存反射 又名反射性中枢神经源性血管舒张 r e f l e xc e n 仃a ln e u r o g e n i c v a s o d i l a t i o n 由于缺氧直接兴奋延髓头端腹外侧核 r v l m 的氧敏感区神经元 从而导致快速的脑血管舒张 骨骼肌 皮肤及胃肠等妞管床收缩 体循环血压升 高 使r c b f 增加 实际上是颅内及颅外循环血液重新分布的结果 例如 潜泳性 哺乳动物海豚等能长期耐受水下低氧生活 这属于体内氧保存反射的特殊例子 当动物潜入水中数秒后 延脑的r v l m 核中的氧敏感神经元受到低氧刺激而产生 强烈兴奋 引起大脑皮质及心脏等重要部位的血管舒张 同时它又兴奋交感神经 系统 使骨骼肌 胃肠道及肾脏的血管床收缩 血流减少 平均动脉血压升高 脑 心局部血流量增加可达2 0 0 由于此过程并无其他肾上腺髓质分泌去甲肾上 腺素 垂体的精氨酸加压素 肾脏分泌的肾索及醛固酮等其他升压机制的参与 并不伴随脑组织代谢如葡萄糖利用率等 r c g u 的升高 故又称为原发性脑血管 扩张 p r i m a r yc e r e b r o v a s c u l a rv a s o d i l a t i o n 交感神经介导的氧保存反射是由于电 或化学刺激 直接兴奋r v l m 核c 1 区内的氧敏感神经元 氧敏感神经元是一组 肾上腺素能神经元 对血中氧分压敏感 属于脑干网状结构一脊髓交感神经系统 在维持静息时平均动脉压中起重要的作用 同时也参与动脉氧分压下降 化学受 体兴奋 剧烈疼痛及情绪反应等部分循环反射的收缩血管活动时的平均动脉升高 r e i s 等研究表明 氧保护反射是由于缺氧直接刺激r v l m 神经元所引起的反射性 活动 并非对血管壁的直接作用所致 后者只是在血管床的局部调节中起重要作 用 但在脑循环的作用很小 l 由于r v l m 核氧敏感细胞可直接接受血低压氧信号 从而引起迅速而强烈的 脑血管扩张 r c b f 升高可达2 0 0 但圮m r g l u 并不升高 从而积聚更多的能量 8 2 缺血性脑卒中神经保护的基础和临床以及生理 病理学基础 及氧供 延缓缺氧性损伤的发生 r v l m 神经元兴奋的同时可激活交感脊髓节前 神经元 从而引起全身广泛的交感神经反应 平均动脉压升高 脑 心等重要器 官的血供明显增加 氧保存反射一旦被激活便迅速传遍及脑和心脏 其中大脑皮 质反应最强烈 氧保存反射依赖全脑循环功能的完整 在局灶性或广泛性血管病 变时 则病变部位的保护反射消失 甚至全脑性反射消失 条件性中枢神经源性神经保护 条件性中枢神经源性神经保护机制是指机体本身固有的 在外界刺激或内在 环境改变下才被激活 从而使机体的脑 心 脊髓等重要器官 对缺血 缺氧等 伤害性刺激的耐受性大大提高 它是激活一系列神经反射而产生神经保护效果 其典型的例子即电刺激小脑顶核后 脑组织对后继发性的局灶性或全脑性缺血性 损伤的耐受程度明显增强 梗死体积明显缩小 r e i s 等的研究发现 动物在冬眠 或潜水的状态下 动物机体处于缺血 缺氧状态 小脑顶核神经元是兴奋性持续 升高的核团之一 3 孙 电刺激小脑顶核后端 可导致全身血压升高 呼吸暂停及大 脑皮质局部血流量升高等氧保存反射表现 电刺激小脑顶核对永久性大脑中动脉 闭塞 m c a o 大鼠的脑梗死体积缩小约5 0 肢体功能恢复明显改善 而刺激 r v l m 小脑齿状核 d n 及小脑白质等其他惰性部位 虽可诱导氧保存反射 但都不能使m c a o 所致脑梗死的体积缩小 提示中枢神经源性神经保护具有部位 特异性 这可能是小脑顶核内特有神经元被激活 通过固有的神经通路而实现 故称为条件性中枢神经源性神经保护 电刺激小脑顶核可使局灶性脑缺血大鼠缺 血病灶周围半影带的脑组织得到保护 条件性中枢神经源性神经保护机制的特点 1 机制的复杂性虽然f n s 导致脑血流的改善对缺血缺氧性脑损害具有一定的 神经保护作用 但脑血流的改善仅发生于电刺激期间 呈一过性 而f n s 后2 4h 再行一侧m c a o 此时并无全身平均动脉压及r c b f 的增高 但脑梗塞体积仍能 缩小5 8 另外 虽然刺激r v l m 可诱导氧保存反射 导致平均动脉压及r c b f 升高 但对同时及2 4 h 后m c a o 所引起的脑梗塞体积却无明显改善效应 说明中 枢性神经源性神经保护作用与r c b f 及平均动脉压的井高关系不大 存在其它更重 要的机制 2 可预置性预先激活c c n n 机制 在随后较长的一段时间内 脑组织对发生 的缺血 缺氧性损伤具有明显耐受性 预先f n s1h 可使随后1 0d 内m c a o 所 致的大鼠脑梗塞体积均明显缩小 f n s 后l 3d 神经保护作用最强 梗塞缩小 可达到5 8 刺激后第7d 梗塞体积可缩小2 6 超过1 4d 则无明显神经保护 作用 因此 预先f n s 可产生预置性脑保护作用 3 对多种性质的损害均具有神经保护作用f n s 除对脑缺血缺氧具有明显的神 9 重庆大学硕士学位论文 经保护作用外 对兴奋毒性物质引起的损害也具有显著神经保护作用 如f n s 可 使兴奋毒性药物鹅膏氨酸 t o o 所致的基底节坏死体积减小8 0 而刺激邻近的小 脑d n 则不能获得同样的效果 f n s 介导的兴奋毒性抑制作用可能与降低谷氨酸 的受体结合能力有关 但具体影响环节及作用方式有待迸一步研究 4 保护范围的广泛性f n s 不仅对局灶性脑缺血有神经保护作用 而且也可使大 鼠全脑缺血所致的大脑皮层 海马c a l 及c a 4 区迟发性神经元死亡减少达4 0 6 0 对基底节兴奋毒性损害也具有明显神经保护作用 1 7 3 2 3 4 l o 3 小脑项核电刺激的治疗机制 3 小脑顶核电刺激的治疗机制 3 1 小脑顶核电刺激的解剖基础 迄今在人小脑外伤患者及大鼠 小鼠 兔 猴等动物均已证实存在中枢神经 源性神经保护机制 f n s 可产生c c n n 而电刺激近项核的结构如小脑齿状核 小脑白质则不能引起类似反应 此外 对r v l m 进行刺激虽可引起全身平均动脉 压升高 脑血管扩张及局部脑血流升高 但不能产生c c n n 小脑顶核位于第四脑室顶部 由肾上腺素能的固有神经元及过路神经纤维所 构成 c c n n 为固有神经元所介导 而