大疱性皮

陈子良 大疱性皮肤病简介和治疗 ziliang921 讲座流程图 大疱性皮肤病简介 大疱性皮肤病 bullousdermatosis 是指一组发生在皮肤粘膜以大疱为基本皮损的皮肤病 有自身免疫性及遗传性 表皮内及表皮下之分 大疱性皮肤病的分类 天疱疮 天疱疮 pemphigus 是一种慢性 复发性 严重性表皮内棘刺松解性大疱性皮肤病 是一组累及皮肤粘膜的自身免疫性疾病 共同特征是疱壁薄 松弛易破的大疱 组织病理为棘层松解所致的表皮内大疱 免疫病理显示角质形成细胞间IgG IgA IgM或C3网状沉积 血清中存在针对桥粒成分的天疱疮抗体 病因及发病机理 病因未明 是由器官特异性自身抗体 抗天疱疮抗原抗体介导的器官特异性自身免疫病 天疱疮的抗原主要集中在桥粒 天疱疮的抗体主要是IgG 少数是IgA 临床表现 天疱疮的临床类型 寻常型天疱疮 增殖型天疱疮 落叶型天疱疮 红斑型天疱疮 特殊类型天疱疮 包括疱疹样天疱疮 药物诱导性天疱疮 副肿瘤性天疱疮 IgA型天疱疮 临床表现 一 寻常型天疱疮 pemphigusvulgaris 临床表现 临床表现 一 寻常型天疱疮 pemphigusvulgaris 临床表现 一 寻常型天疱疮 pemphigusvulgaris 1 是天疱疮中最常见而又较严重的一个类型 皮肤及粘膜均易受损 2 多发生于中年人 儿童罕见 3 皮损好发部位 病变可发生于全身任何部位 但头面 颈 胸 背 腋下 腹股沟 外阴等处比较多见 约60 患者于皮肤损害之前数月出现口腔粘膜糜烂 经久不愈 4 6个月才发生皮肤损害 4 典型皮损 本病典型表现是在正常皮肤上或红斑基础上出现大小不一的浆液性水疱和大疱 疱壁薄 松弛 易破 疱壁破后呈潮红糜烂 渗出 结痂 不断向周围扩展 棘突松 临床表现 解征或尼氏征 Nikolsky ssign 阳性 很少有自愈倾向 糜烂面常向周围扩大 在其边缘可见如领圈状分离的表皮 若继发感染 则有脓疱及脓痂 5 预后 在天疱疮中最差 在应用皮质激素治疗前 死亡率可达75 使用糖皮质激素治疗后 死亡率仍为21 4 死亡原因多为长期大剂量应用糖皮质激素及免疫抑制剂引起的感染等并发症及多脏器衰竭 也可因大量体液丢失 低蛋白血症 恶液质而危及生命 临床 病理 尼氏征 Nikolskysign Nikolsky征 Nikolsky征包括 1 牵扯患者破损的水疱壁 尼氏征阳性者可将角质层剥离相当长的一段距离 甚至包括看来是正常的皮肤 2 推压两个水疱中间的外观正常的皮肤时 尼氏征阳性者角质层很容易被擦掉 而露出糜烂面 3 推压患者从未发生过皮疹的完全健康的皮肤时 尼氏征阳性者很多部位的角质层也可被剥离 4 以手指加压在水疱上 尼氏征阳性者可见到水疱内容物随表皮隆起而向周围扩散 5 在口腔内 用舌添及粘膜 可使外观正常的粘膜表层脱落或撕去 临床 病理 棘层松懈acantholysis 临床 病理 棘层松解细胞Tzanckcell 临床表现 二 增殖型天疱疮 pemphigusvegetans 临床表现 二 增殖型天疱疮 pemphigusvegetans 1 为寻常型的良性型 极少见 2 常发生于免疫力较低的年轻人 口腔损害出现较迟 3 好发部位 损害主要限于腋窝 腹股沟 臀沟 乳房下 脐 生殖器和肛周等处 4 皮损特点 早期损害与寻常型相似 皮损特点为松弛性水疱 尼氏征阳性 溃破后在糜烂面上逐渐形成乳头状肉芽增殖 表面有浆液 脓液 渗出 结痂 有腥臭味 陈旧性损害表面略干燥 呈乳头瘤状 可有裂隙 5 病程慢性 预后较好 增殖性天疱疮临床 病理 临床表现 三 落叶型天疱疮 pemphigusfoliaceus 临床表现 三 落叶型天疱疮 pemphigusfoliaceus 临床表现 三 落叶型天疱疮 pemphigusfoliaceus 临床表现 三 落叶型天疱疮 pemphigusfoliaceus 1 好发于中老年人 2 发病部位 早期损害常限于头皮 面和躯干上部 而后迅速或缓慢地发展至身体的大部分或全身 口腔黏膜受累较少 3 皮肤损害 水疱常发生于红斑基础上 尼氏征阳性 在浅表的糜烂面上覆有黄褐色油腻性疏松的叶片状表皮剥脱 痂和鳞屑 如落叶状或似剥脱性皮炎 渗液不多 口腔粘膜损害少见 且多不严重 4 预后 较寻常型天疱疮病情轻 预后较好 落叶型天疱疮临床 病理 临床表现 四 红斑型天疱疮 pemphiguserythematosus 临床表现 四 红斑型天疱疮 pemphiguserythematosus 临床表现 四 红斑型天疱疮 pemphiguserythematosus 临床表现 四 红斑型天疱疮 pemphiguserythematosus 临床表现 四 红斑型天疱疮 pemphiguserythematosus 1 较常见 有人认为本型为落叶型天疱疮的良性型 2 皮损主要发生于头皮 面及胸背上部 下肢及黏膜很少累及 3 皮损特点 头面部损害类似红斑狼疮的蝶形红斑或脂溢性皮炎 水疱常不明显 轻度渗出 上覆鳞屑及结痂 尼氏征阳性 口腔粘膜很少受侵犯 4 预后 病程慢性 水疱时愈时发 偶可发展至全身 转化为落叶性天疱疮 但患者健康一般不受影响 有人认为极少数红斑型天疱疮是天疱疮并发红斑狼疮 红斑型天疱疮临床 病理 表皮内基底细胞上形成裂隙与水疱 仅留一层基底细胞水疱内见棘层松解细胞 疱底可见 绒毛 真皮上部嗜酸性细胞与嗜中性白细胞浸润 临床表现 五 特殊类型天疱疮 1 药物诱导性天疱疮 多在用药数月后发生 易由D 青霉胺 巯甲丙脯酸 炎痛喜康 利福平等含硫氢基团的药物诱发 2 副肿瘤性天疱疮 指有些肿瘤患者可以出现天疱疮样皮损 潜在的肿瘤 多来源于淋巴系统的肿瘤 特征性临床表现为口腔和眼结膜的糜烂伴红斑性水疱性皮肤损害 粘膜糜烂是副肿瘤性天疱疮的最明显特征 病理示表皮内棘刺松解现象及角质形成细胞明显坏死 基底细胞空疱变性 免疫病理和天疱疮一样 同时也可出现 g 或补体沉积在基膜处 潜在的肿瘤在时间上早于皮肤和粘膜损害的发生 而在检查皮肤疾病时才发现 本型预后不好 临床表现 3 IgA型天疱疮 多见于中老年女性 好发于皮肤皱褶部位 皮损为红斑或正常皮肤基础上的瘙痒性水疱或脓疱 尼氏征多阴性 也可阳性 棘细胞间及外周血中的抗体均为IgA型 4 疱疹样天疱疮 本病临床表现类似疱疹样皮炎 伴有红斑的多形性丘疱疹损害 呈环形或多环形排列 尼氏征阴性 多发生于躯干及四肢近端 瘙痒剧烈 组织病理可见浅表的棘层松解性水疱 表皮海绵形成 嗜酸性粒细胞浸润 直接免疫荧光见表皮细胞间IgG抗体沉积 临床表现 疱疹样天疱疮 herpetiformpemphigus 组织病理 天疱疮的基本病程变化是表皮棘细胞的棘突松解 细胞间失去粘连 受外力作用即形成表皮内裂隙和大疱 其位置的深浅对天疱疮的分型及鉴别有重要意义 疱液中有些细胞体积大 球形 胞核大 深染 核周围淡蓝色晕 胞浆为嗜碱性 称为棘突松解细胞或Tzank细胞 对诊断有价值 组织病理 寻常型天疱疮的裂隙发生在基底细胞上方 疱顶由表皮大部分组成 疱底为基底细胞 附于真皮乳头上的基底细胞向表皮内腔隙突入 称为绒毛 增殖型天疱疮早期病理表现同寻常型 以后绒毛形成 表皮突向下增殖 棘层肥厚和乳头瘤样增生较为突出 落叶型 红斑型天疱疮的棘突松解部位主要在颗粒层或棘层上部 组织病理 直接免疫荧光显示 取皮损周围的外观正常皮肤或新鲜水疱检查 几乎所有病人IgG和C3在角质形成细胞间隙内呈网状沉积 少数见IgA IgM沉积 间接免疫荧光显示 80 90 患者的血清内存在天疱疮抗体 电镜检查 主要是棘层细胞间粘合质或糖被膜溶解 桥粒破坏 棘层松解 免疫电镜检查 发现IgG沉积在表皮细胞间隙内 诊断 1 诊断的主要依据有 1 典型临床表现 皮肤上发生松弛性水疱和大疱 尼氏征阳性 易破裂形成不易愈合的糜烂面 常伴口腔粘膜糜烂 2 组织病理 显示棘层松解 表皮内裂隙和水疱 疱腔内有棘层松解细胞 3 直接免疫荧光 显示IgG IgA IgM或C3在表皮细胞间隙内呈网状沉积 4 间接免疫荧光 显示 患者的血清中存在天疱疮抗体 大疱性类天疱疮 大疱性类天疱疮 bullouspemphigoid 是一种好发于中老年人的自身免疫性表皮下大疱病 临床表现为疱壁紧张性水疱 大疱 尼氏征阴性 组织病理改变为表皮下水疱不伴棘刺松解 免疫病理为表皮基底膜带有IgG和C3呈线状沉积 临床表现 临床表现 临床表现 1 多于老年发病 偶见于青壮年 2 好发部位 主要分布于四肢伸侧 躯干 腋窝及腹股沟等处 少数可有粘膜受累 占10 35 3 典型皮损 为外观正常皮肤或红斑基础上发生的半球形 紧张性水疱或大疱 疱壁厚 饱满 内含浆液 尼氏征阴性 水疱一般不易破裂 破裂后的糜烂面较易愈合 留下色素沉着 少数患者起病时表现为非特异性皮损 如风团样 湿疹皮炎样或浮肿性红斑 约数周后开始发生水疱 临床表现 4 自觉症状 有瘙痒及烧灼感 通常无全身症状 5 预后 部分病例可自行缓解 但年老体弱而有继发感染者亦可导致死亡 预后好于天疱疮 死亡原因 为机体消耗性衰竭及长期大剂量应用糖皮质激素及免疫抑制剂引起的感染及多脏器衰竭等并发症 组织病理 为表皮下水疱 疱顶为正常表皮 疱腔中为血清及纤维素凝结形成的网 其中有许多嗜酸性粒细胞 也有嗜中性白细胞及淋巴细胞 在大疱周围乳头顶部 有时可见嗜酸性白细胞为主的小脓疡 电镜检查水疱发生于基底细胞浆膜和基底板之间的透明板内 直接免疫荧光检查对本病的诊断较可靠 抗体结合在皮损周围的基底膜上 呈线状免疫荧光 主要为IgG和C3 盐裂皮肤 分离表皮真皮 间接免疫荧光显示IgG型基底膜带自身抗体结合在表皮侧 组织病理 组织病理 组织病理 类天疱疮 表皮下大疱 内有嗜酸细胞浸润 诊断 诊断要点 典型临床表现 好发于老年人 为外观正常皮肤或红斑基础上发生紧张性大疱 尼氏征阴性 组织病理见水疱发生在表皮下 疱顶多为正常表皮 疱腔内有嗜酸性粒细胞 直接免疫荧光检查见基底膜带有IgG抗体和C3呈线形沉积 盐裂皮肤间接免疫荧光 IgG型基底膜带自身抗体结合在表皮侧 鉴别诊断 鉴别诊断 治疗 获得性原发性大疱性皮肤病是一组以皮肤粘膜出现水疱大疱为牦的一组自身免疫性皮肤病 其中以天疱疮和类天疱疮的最为常见 天疱疮和大疱性类天疱疮的病程慢性 可危及生命 属于重症皮肤疾病 因此 积极有效的治疗以及对药物副作用的预防 对于疾病的控制及预后具有重大意义 天疱疮和类天疱疮的治疗 皮质类固醇治疗 皮质类固醇通常是治疗天疱疮和类天疱疮的首选药物 遵循 早期应用 足量控制 合理减量 小量维持 的原则 1 天疱疮治疗天疱疮常选用强的松 按照皮损范围 严重程度决定最初剂量 首剂量 般对皮损面积占体表不足1O 的轻症腐例 或损害仅限于口腔粘膜的患者 以30 40mg d为宜 占30 左右的中度病例 以60mg d为宜 占5O 以上重症病例 则以80mg d为宜 给药后应密切观察病情 是否 皮质类固醇治疗 新水疱 尼氏征是否转阴性 原有糜烂面渗出是否减少 若3 5天内无好转 且仍有新水疱出现 应及时增加强的松的用量 增加剂量应为原剂量的40 5O 在皮疹完全控制 原有糜烂面基本上均为新生E皮覆盖后可以减药 开始减药的速度可快些 如最初3 4周 可每7 1O天减总药量的1O 以后每2 4周减一次 并逐渐过渡到隔日服药的维持剂量治疗阶段 维持剂量可为隔日晨起顿服15 20mg 常需服用数年 若治疗规律 多数患者可逐渐停药达到痊愈 般平均需要4 5年的服药时间 减药过程中一旦有新疹出现 则应暂停减药 若因减药速度太快或骤然停药 导 皮质类固醇治疗 致皮疹大面积复发 则需果断地增加用量或重新给药 2 大疱性类天疱疮治疗大疱性类天疱疮基本用药原则类似于天疱疮 但首剂量略低于天疱疮的剂量 对良肤损害占体表面积不足1O 的轻症病例 般以30mg d为宜 对皮损占体表面积在30 左右的中度病例 般以40 5Omg d为宜 对皮损占体表面积5O 以上的重症病例 则以60 80mg d为宜 皮损控制后需维持治疗 一般需要服用2 3年 对重症病例 采用了大剂量强的松仍未能控制 可考虑用冲击 皮质类固醇治疗 疗法 方法是250 500mg甲基强的松龙于250ml5 葡萄糖液中静脉点滴 连续给予3天冲击后仍用原来的口服剂量 在以皮质类固醇治疗期间 应注意其不良反应 如高血压 糖尿病 溃疡病 消化道出血 继发细菌或真菌感染 如口腔白色念珠菌感染 肺炎 水电解质紊乱及精神神经症状等 长期服用者应注意自内障 骨质稀疏 乃至腰椎压缩骨折 股骨头无菌性坏死等的生 旦出现 应予以相应处理 为预防不良反应的发生 对长期服用激素者宜同时给予保驾药物 如鱼肝油丸 钙片用于预防骨质疏松 氢氧化铝凝胶 胃膜素或H2受体拮抗剂预防胃溃疡 10 皮质类固醇治疗 枸橼酸钾或缓释钾片预防激素引起的电解质紊乱 并应定期监测患者的血压 血尿常规 便潜血 血糖 电解质及胸片等 米诺环素 烟酰胺联合疗法 米诺环素 烟酰胺联合疗法1986年BerkMA和LorinczAL首次报道四环素 烟酰胺成功治疗大疱性类天疱疮 此后关于四环素成功治疗类天疱疮屡见报道 该疗法已成为一个替代皮质类固醇治疗类天疱疮的方法 其机理尚不确切 多数作者认为与这两种药物抑制嗜酸性粒细胞及中性粒细胞向病灶部位趋化 抑制炎症作用有关 通常的治疗剂量四环素1 2g d 烟酰胺0 6 1 5g d 不良反应是服用四环素易出现明显的胃肠道反应 长期服用可造成肠道菌群失调 腹泻 二重感染等 米诺环素 烟酰胺联合疗法 米诺环素是四环素的衍生物 具有较强抑制炎症细胞趋化的作用 北京大学附属医院皮肤科于2002年 2004年采用米诺环素一烟酰胺联合疗法治疗了25例在治疗前患有一种或一种以上合并症 平均年龄75岁的类天疱疮患者 治疗剂量是米诺环素200mg d 烟酰胺0 6 0 9g d 在皮损完全控制后米诺环素可减为100mg d 治疗结果是40 病人皮损完全得到控制 44 病人虽然不能完全控制 但仅需加用小剂量的强的松即可完全控制 副作用发生率为24 并且大多比较轻微 由此可见米诺环素联合烟酰胺治疗类天疱疮 疗效 米诺环素 烟酰胺联合疗法 肯定 副作用相对较低 是值得推荐的治疗方法 尤其对于年龄较大 有较多合并症的患者 建议首先使用该方法治疗 免疫抑制剂治疗 免疫抑制剂单独使用或与皮质类固醇联合使用 与皮质类固醇联合应用 疗效较好 可以缩短治疗时间 降低皮质类固醇的用量 此类药物的主要副作用为降低机体的免疫功能 骨髓抑制 肝功能受损等 并且药物起效与皮质类固醇相比 比较缓慢 1 氨甲蝶呤 Methotrexate MTX 叶酸拮抗剂 影响嘌呤和嘧啶的合成 对B细胞的抑制作用较强 也可抑制中性粒细胞的趋化和炎症因子 通常与皮质类固醇联合应用 10 25mg w 肌注 静脉点滴或口服 此药用法简单 副 免疫抑制剂治疗 作用较少 价格便宜 但单独使用作用较弱 常见的副作用是骨髓抑制作用和肝脏的损伤 尤其是长期积累作用可导致肝脏纤维化 总的药物积累剂量应控制在1 5g以下 2 环磷酰胺 Cyclophcsphamide CTX 一种烷化剂 抑制细胞增殖 非特异地杀伤抗原敏感的小淋巴细胞 对细胞免疫和体液免疫均有抑制 也是常用的免疫抑制剂 与激素合用疗效显著 可加快激素的减量 通常采用冲击疗法 8 12mg kg 1 d 连续2天 每2周一次 皮损控制后就不再用 主要副作用是出血性膀胱炎 免疫抑制剂治疗 骨髓抑制 肝脏损害 胃肠道反应 3 硫唑嘌呤 Azathioprine 拮抗次黄嘌呤核苷酸 抑制淋巴细胞DNA合成 对T细胞的抑制作用较强 口服50 150mg d或1 5 2mg kg 1 d 与CTX比较 使用方便 主要的副作用是骨髓抑制 并且不可与其它影响嘌呤代谢的药物如别嘌呤醇合用 4 环孢菌素A CyclosporinA 选择性地抑制由抗原激活辅助性沐巴细胞的DNA合成 与皮质类固醇合用 部分病例也可单独使用治疗 通常口服3 5mg kg 1 d 严重的 免疫抑制剂治疗 6 8mg kg 1 d 与MTX CTX和硫唑嘌呤相比 环孢菌素A无骨髓抑制作用 肝脏毒性轻 但有肾毒性 易导致高血压 高血钾 并且价格昂贵 5 霉酚酸酯 MycophenolateMofetil MMF Ce llcept骁悉 抑制活化盼口B淋巴细胞内次黄嘌呤单磷酸脱氢酶 从而抑制鸟嘌呤的合成 选择性阻断T和B淋巴细胞的增殖 口服 初始剂量500mg d 可逐渐加量 平均大约2g d 该药的安全性好 无肝肾毒性 对骨髓的抑制也轻 长期使用的耐受性好 但价格昂贵限制了该药的临床应用 该药影响嘌 免疫抑制剂治疗 呤代谢 不可与如别嘌呤醇等影响嘌呤代谢的药物合用 免疫调节治疗 免疫调节治疗抑制或去除免疫球蛋白 或抑制T细胞的功能 常作为皮质类固醇或免疫抑制剂的辅助治疗 可以提高疗效 降低药物副作用 1 静脉大剂量丙种球蛋白 IVIg 免疫球蛋白中的特异抗体可以中和致病性的内源性抗体 并且可以抑制B细胞分化和免疫球蛋白的合成 同时还具有抗细菌 抗病毒的作用 方法是0 2 0 4g kg 1 d 静脉给药 连续3 5天 此疗法起效快 抑制自身免疫的同时还可抗感染 但是作用持续时问短 并且价格昂贵 当 免疫调节治疗 患者需要大剂量的皮质类固醇或免疫抑制剂控制病情 同时又合并严重的感染症状时 可以考虑选择联合使用该疗法 2血浆置换术 Plasmapheresis 免疫吸附疗法 Immnunoadsorption 利用设备去除患者血浆中的自身抗体 常用的抗体吸附剂有葡萄球菌蛋白A 色氨酸或羊抗人IgG抗体 每次的血浆置换量以及血浆置换次数需根据病情程度而定 此法与皮质类固醇或免疫抑制剂联合应用 迅速降低体内抗体滴度 控制病情 但此操作复杂 治疗费用昂贵 治疗结束后抗体 免疫调节治疗 滴度易反弹 同时易丢失电解质和凝血因子 3 体外光化学疗法 ExtracorporealPhotochemothe rapy 患者服用8一甲氧补骨脂后 间断地把患者血中的白细胞分离出来 将富集的白细胞放入无菌容器中形成1mm的膜 2J cm2的UVA照射18O分钟 能抑制病理性T细胞克隆和炎症因子的释放 可以作为辅助疗法 适用于对药物治疗反应不佳的患者 免疫调节治疗 单克隆抗体疗法单克隆抗体疗法是一种疗效高 特异性强的治疗手段 以DNA重组技术为基础的基因工程抗体 其抗原性降低 亲和力提高 通过抗体与体内相应特异抗原结合 抗体的F缎与补体和受体结合 诱导补体溶解作用和细胞毒作用 抗体通过调节细胞信号诱导特异细胞凋亡抑制增生等机制 达到治疗的目的 近年来试用于天疱疮的治疗 收到良好的效果 免疫调节治疗 1 英利昔单抗 InlfLximab Remicade 是一种人鼠融合TNF 单克隆抗体 特异地中和TNF 及阻断其过度表达 J Pardo等报道 例严重的寻常型天疱疮 受累面积45 采用了多种治疗手段 效果不佳 单独使用InlfLximab 5mg kg 0 2和6周各给药一次 以后每8周给药一次 给药5次后皮疹完全消退 2 美罗华 Rituximab 是一种抗CD20嵌合型单克隆抗体 各型B细胞上均有表达的CD20抗原 对于B细胞活化和增殖至关重要 抗CD20单克隆抗体通过与CD20抗原的结合 免疫调节治疗 经ADCC CDC抑制B细胞增生 调节细胞传导蛋白等途径促进B细胞的凋亡 M J Arin等应用Rituximab治疗5例难治的天疱疮患者 375mg m2 静脉给药 每周一次 共4次 随访3年 所有患者的其它免疫抑制药物逐渐减量 至少量维持甚至停用 3例患者完全控制 2例患者仅少许发疹 造血干细胞移植 造血干细胞移植近几年 自体外周血造血干细胞移植应用于皮质类固醇和免疫抑制剂治疗无效的重症天疱疮患者取得成功 其他治疗药物 其他治疗药物除了以上介绍的治疗药物及方法 还要一些药物在临床上应用于天疱疮和类天疱疮的治疗 取得了 定的疗效 雷公藤多甙具有较强的抗炎和免疫抑制作用 30 40mg d 口服 应注意其肝肾毒性和对生殖系统的影响 氨苯砜抑制中性粒细胞趋化的作用 100 150mg d 口服 有可能引起一种非常少见 严重的副作用 DDS综合征 长期使用可导致溶血性贫血 其他治疗药物 反应停抑制炎症细胞的趋化 50 IOOmg d 口服 因有严重的致畸作用 所以准备生育的妇女严禁使用 Ps1 寻常型天疱疮外治方法 外用治疗 保护创面 预防感染 减轻疼痛 1 对小面积皮损可用0 1 利凡诺 复方硫酸铜溶液湿敷 维氏油纱布外敷 2 对皮损面积较大 结痂及渗液较多者可用0 1 新洁尔灭或高锰酸钾溶液清洗创面 用维氏油纱布或消毒凡士林纱布外敷创面 有条件者可行暴露疗法 3 对粘膜损害可用1 双氧水 中药双花水等嗽口 亦可行查办损内糖皮质激素注射治疗 Ps2 寻常型天疱疮治疗指南 英国皮肤科杂志 2003 推荐等级说明 Ps3 激素隔晨转换方法 天数 5