肿瘤内科基本原则现状进展ppt课件.ppt

中国医学科学院肿瘤医院冯奉仪2009年2月11日内科 肿瘤内科治疗基本原则现状和进展 局部治疗 手术放射治疗全身治疗 化疗 细胞毒药物 内分泌治疗生物治疗靶向治疗中医中药治疗 肿瘤治疗 肿瘤1960年的常规治疗2007年的常规治疗未来的新趋向乳腺癌根治术 I II期 小手术 放疗 抗雌激素 I 化疗 手术 放疗 III 根治术 化疗 放疗 II 化疗 赫赛汀小细胞肺癌手术或放疗化疗 放疗 手术非小细胞肺癌手术手术 放疗 化疗手术 化疗 II期 化疗 手术 化疗 IIIA期 靶向治疗骨肉瘤手术手术 化疗化疗 手术 化疗 BRM恶性淋巴瘤放疗或化疗化疗 放疗化疗 放疗 BRM化疗 美罗华黑色素瘤手术手术 BRM 化疗手术 BRM 靶向治疗肾癌手术手术 BRM 化疗手术 BRM 靶向治疗食管癌手术手术 放疗化疗 手术 放疗胃癌手术手术 化疗化疗 手术 化疗 BRM大肠癌手术手术 化疗手术 化疗 靶向治疗手术 化疗头颈部癌手术手术 放疗手术 放疗 靶向治疗同步化放疗 肿瘤治疗的进展 肿瘤内科治疗50年进展和水平 根治 绒癌 睾丸肿瘤 HD NHL 皮肤癌 早期宫頚癌 急性白血病与放疗综合治疗提高治愈率 HD NHL SCLC辅助手术 放疗提高治愈率 乳腺癌 大肠癌 NHL 骨肉瘤 NSCLC 卵巢癌 头颈癌 膀胱癌晚期病人长期存活 乳腺癌 前列腺癌 MM 大肠癌 肾癌 慢性白血病 黑色素瘤 子宫内膜癌姑息疗法 胃癌 脑瘤 胰腺癌 综合治疗的几种模式 1 传统模式 术后放化疗 adjuvantchemotherapy radiotherapy 乳腺癌睾丸肿瘤大肠癌软组织肉瘤2 先化疗 放疗后手术 primarychemotherapy radiotherapy 保留器官的先化疗或放疗 骨肉瘤 各期 头颈部癌 II III期 乳腺癌 III期 NSCLC IIIA期 3 不能手术的先化疗或放疗后手术 adjuvantsurgery 卵巢癌睾丸肿瘤SCLC头颈部癌4 放化疗同时进行尤文瘤NSCLCHNSCCSCLC5 化放疗加生物治疗NHL乳腺癌6 化疗加靶向治疗B细胞淋巴瘤乳腺癌头颈部癌NSCLC 化疗在综合治疗中的应用 辅助治疗新辅助治疗根治性化疗姑息性化疗放化疗同时进行生物化疗化疗 靶向治疗 不同肿瘤类型需要不同的内科治疗 Doxorubicin Etoposide Vincristine Ifosfamide Topotecan Paclitaxel 1945 2000 1965 1975 1980 45 15 Cyclophosphamide Carboplatin Nitrogenmustard TotalNo ApprovedDrugs 1985 1990 1995 1960 1950 1955 1970 65 55 35 25 5 Rituximab Trastuzumab Gemtuzumab 2003 Ibritumomab Tositumomab Bortezomib CancerDrugDevelopment 1945 Present 75 85 Years 0 Cisplatin Fluorouracil 抗肿瘤药物发展 40s氮芥50s环磷酰氨 氟尿嘧啶70s阿霉素 铂类药物80s紫杉类 拓扑异构酶抑制剂00s分子靶向治疗 20世纪下半叶 以细胞毒药物为主 新的药物不断出现 20世纪末 21世纪Cytotoxics继续发展新的分子靶点药物 EGFRVEGF Biotherapy研究GeneTherapy 肿瘤治疗靶点 DNAmRNA蛋白蛋白组合 络细胞 细胞增殖周期 组织 器官个体 分子靶向药物治疗 调控 细胞毒药物治疗 杀灭 癌的特异分子及信号传导系统 肿瘤内科治疗药物 烷化剂氮芥类 HN2 CLB CTX IFO chlorambuci estramustine melphalan氮丙啶类 thiotepa烷基磺酸盐类 busulfan亚硝脲类 BCNU CCNU streptozocin铂类 CBP DDP L OHP非经典的烷化剂 HMM DTIC PCB temozolomide抗代谢药叶酸类似物 MTX pemetrexed嘌呤类似物 fludarabine mercaptopurine thioguanine腺苷类似物 cladribine pentostatin嘧啶类似物 5FU floxuridine capecitabine Ara c GEM尿素替代物 HU天然产物抗肿瘤抗生素 BLM MMC ACD ADM EPI daunorubicin idarubicin mitoxantrone valrubicin鬼臼毒类 VP16 VM26微管药物 DTX PTX VLB VCR VDS NVB喜树硷类似物 CPT 11TPT酶 asparaginase靶向药物单抗 alemtuzumab bevacizumab cetuximab panitumumab rituximab trastuzumab分子靶向治疗 bortezomib dasatinib erlotinib gefitinib imatinib lapatinib sorafenib sunitinib 传统化疗药物与分子靶向药物的对比 传统化疗药物分子靶向药物作用靶点细胞周期癌特异蛋白分子DNA RNA或蛋白质核苷酸片断信号传导通路选择特异性选择性差特异性治疗窗窄毒性毒性大低的非特异性毒性造血系统 消化系统易与内分泌 生物品 器官化疗 放疗联合治疗治疗疗效姑息作用有可能通过检测基因的突不能预测变和其它标志物预测疗效差别很大而疗效明显 细胞毒化疗药物分子靶向药物 肿瘤细胞周期 Tc 细胞周期 S期 DNA合成期 DNA含量增加1倍G2期 以S期合成的DNA为模板转录合成RNA 再翻译合成蛋白质M期 有丝分裂期 生成两个含有全部遣传信息的子细胞G1期 子细胞合成RNA和蛋白质 继续长大为S期合DNA作准备 肿瘤细胞群的组成 增殖部分 S期细胞对细胞周期特异性药物敏感 M G1 G2期细胞对细胞周期非特异性药物及放疗较敏感 非增殖部分 G0期细胞为延长的G1期 处在静止状态对周期非特异性药物部分敏感或不敏感 与肿瘤的复发有关 C细胞为终末细胞 对化疗无意义 化疗敏感性 增殖比率 增殖细胞 增殖细胞 G0 C 0 5 0 7 1 对化疗敏感 0 5 化疗效果差 化疗药种类 烷化剂抗代谢药抗肿瘤抗生素植物类激素类其他 铂类 亚硝脲类 PCB HU 常用的细胞周期非特异性药物 烷化剂CTXIFOHN2MELCLBBUSM25抗肿瘤抗生素ADMEPITHP ADMMMCACD亚硝脲类BCNUCCNUMe CCNUACNU杂类DTICPCBDDPCBPL OHP 常用的细胞周期特异性药物 S期特异性药物Ara C5 FUFT 207UFTMTX6 MP6 TGGEMXelodaHUPDMHTPTTPTCPT 11VP 16VM26AlimtaM期特异性药物VCRVLBVDSNVBTaxolTaxotereG1期特异性药物L ASP肾上腺皮质类固醇G2期特异性药物BLMPYM 细胞毒化疗药物的缺点 1 细胞毒药物缺乏选择性骨髓抑制 粒细胞缺乏 感染血小板减少 出血免疫抑制 感染粘膜上皮损伤 口腔炎 胃肠炎 恶心 呕吐 腹泻 便血脱发 器官毒性ADR 心脏毒性BLM 肺纤维化DDP 肾毒性L OHP VCR PTX 神经毒性BCNU 肝毒性 细胞毒化疗药物的缺点 2 常用细胞毒化疗药近期毒性 立即毒性 恶心 呕吐 局部刺激 皮肤红斑 皮疹 过敏反应 发热 体位性低血压腹痛 腹泻近期毒性 骨髓抑制 肝损伤 肾损伤 心脏毒性 肺纤维化 粘膜炎 口炎 皮肤色素沉着 脱发 药物性膀胱炎 中枢及耳 周围神经毒性 细胞毒化疗药可能引起的远期毒性 器官特异性 心 心律失常 心衰 肺 呼吸功能障碍 纤维化 肝 肝功衰竭 肾 肾功表衰竭 神经病变 性腺 不育症 乳房女性化 全身性 免疫功能障碍致畸肿瘤 包括白血病 化疗适应症 化疗敏感肿瘤综合治疗的重要组成部分不敏感肿瘤局部用药可提高疗效实体瘤术后 放疗后复发远处转移者癌性积液 腔内化疗姑息治疗 减轻症状 联合化疗方案药物选择原则 单药有效 优先考虑可致CR的药物不同的作用机制 有增效或协同作用不同的剂量限制性毒性 联合时可全量或几乎全量应使用药物最合适的剂量和方案给药间期及无治疗期尽可能短至敏感组织的恢复不同的耐药模式 最小的交叉耐药 化疗禁忌症 一般情况差 恶液质 年老体弱者造血功能低下 骨髓转移肝肾功能异常严重心血管 肺动能障碍 肾上腺皮质功能不全多程化疗 大面积放疗后严重感染 严重并发症 化疗并发症 感染出血穿孔尿酸结晶 化疗药给药途径 口服肌肉注射静脉注射腔内注射动脉插管肿瘤内注射局部外敷 化疗注意事项 确诊明确化疗的目的制定化疗方案停药指征观察指标 评价近期疗效采取相应预防药物毒性措施监测血象 肝 肾功能变化随访评价远期疗效 细胞毒化疗药物分子靶向药物 效 副比理想的新型药物靶向治疗 TargetedTherapy NovelAgent 主要针对肿瘤细胞内一些特有的生物学标志或信号传导通道中重要的蛋白质或酶 表皮生长因子受体 酪氨酸激酶 为了与传统的细胞毒药物 cytotoxicdrugs 区别 这类药物被称为细胞增殖抑制药 cytostaticdrugs 人类基因图谱有10多万基因 其中3万多与肿瘤有关 形成 络及调控尤其是细胞传导系统的调控 细胞传导系统和 络调控是肿瘤增殖 分化 转移 血管形成 调亡及和化 放疗疗效有关 人体有518个蛋白激酶 其中100个为酪氨酸激酶 50 酪氨酸激酶参与人肿瘤的发生发展 酪氨酸酶活化需磷酸化针对酪氨酸酪酶的小分子化合物或针对单个基因的单抗靶向治疗不能解决全部肿瘤的治疗问题 靶向药物治疗挑战 靶向治疗的目标 阻断生长 化疗是以非特异性的细胞毒药物抑制和 或破坏恶性细胞 但癌细胞的抑制和 或破坏伴随着正常细胞的抑制和 或破坏 阻断癌细胞中的特异性信号可能导致肿瘤细胞增殖停止 免除正常细胞受损 靶向作用可涉及多种信号转导途径的多个受体 阻断血管生成 血管生成在肿瘤生长和进展中具有重要作用 当阻断诱导血管生成的信号时 血管生成被停止 肿瘤细胞不再能够获得生长所需的足够氧气和营养成分 mAb可通过阻断特异性生长因子或生长因子受体 小分子TKI可抑制受体酪氨酸激酶活性而中断血管生成信号 EGFR表皮生长因子受体 胞外区 在氮端 为配体结合区跨膜区 氨基酸残基构成的疏水区胞内区 由近膜区 酪氨酸激 TK 区 碳 末端三个亚区构成 是原癌基因c erbB1的表达产物跨膜糖蛋白 分子量为170KD EGFR参与的主要信号传导通路 EGFR与正常组织和肿瘤组织 EGFR广泛分布于正常的哺乳动物细胞上皮细胞表面 除造血系统的细胞外 几乎所有组织中都有EGFR的表达 平均每个细胞受体个数为5 10万个 EGFR及其配体在细胞周期 血管生成及细胞的增殖 分化和存活方面发挥重要的作用通过放射性配体结合法证明 多种肿瘤细胞可过度表达EGFR 如结直肠癌 头颈癌 非小细胞肺癌等 其细胞表面受体数量可达100 300万个 EGFR是肿瘤形成和侵袭性生长的主要促进因素 EGFR过度表达者预后差 肿瘤细胞特异性传导系统图 抑制配体和受体结合 配体 配体结合位点 受体 受体垮膜区 细胞膜 酪氨酸激酶区 细胞核 ATP结合位点 ATP DNA 增殖 迁移 血管生成 生长因子 肿瘤的发生 发展取决于细胞内信号转导途径中发生的遗传突变 阻断癌细胞中特异性增殖的依赖性信号可导致肿瘤细胞增殖停止 靶向癌症治疗就是通过作用于控制肿瘤细胞信号转导途径而抑制肿瘤生长 EGFRoverexpressingintumors TumortypePercentageoftumors Bladder31 48Breast14 91Cervix uterus90Colon25 77Esophagael43 89Gastric4 33Headandneck80 100Ovarian35 70Pancreatic30 89Prostate40 80Renalcell50 90NSCL40 80ndocrine RelatedCancer 2004 11 689 708 生长因子受体抑制剂 单克隆抗体 爱必妥泰欣生赫赛汀小分子酪氨酸酶抑制剂 易瑞沙特罗凯lapatinib 表皮生长因子受体抑制剂的作用机制 单克隆抗体抑制表皮生长因子受体通过如下作用机制1 细胞外结合2 受体抗体复合物细胞内摄取3 抑制表皮生长受体因子信号传道4 可能促进免疫反应小分子化合物酪氨酸酶抑制剂抑制表皮生长因子受体通过如下作用机制 1 细胞内结合2 阻止酪氨酸酶的激活3 抑制表皮生长受体因子信号传道 JClinOncol Vol21 Issue14 July 2003 2787 2799 抗EGFR的Kls与Mabs KIs可口服 MAbs需静脉注射 KIs是小分子化合物 体内分布迅速可较MAbs完全KIs能与其它激酶交叉反应而MAbs具有特异性KIs缺乏MAbs介导的免疫反应KIs显示MAbs所没有看到的全身剂量限制性毒性KIs无下调EGFR MAbs可下调EGFR 恶性肿瘤的发生和增长必需新生血管形成 AdaptedfromPoon etal JCO2001 EnEspa apendientedeautorizaci ndeprecioycondicionesdereembolso Stagesatwhichangiogenesisplaysaroleintumourprogression Premalignanttumour Malignanttumour Tumourgrowth Vascularinvasion Micro metastases Metastaticgrowth Angiogenicswitch EnEspa apendientedeautorizaci ndeprecioycondicionesdereembolso VEGF 血管生成的关键因子 VEGF vascularendothelialgrowthfactor IGF insulin likegrowthfactorPDGF platelet derivedgrowthfactor EGF epidermalgrowthfactor 抗VEGF治疗作用 1 肿瘤微血管退变3 抑制新生血管形成2 肿瘤血管正常化 早期作用继续作用 Baluk etal CurrOpinGenetDev2005 Inai etal AmJPathol2004 Erber etal FASEBJ2004Tong etal CancerRes2004 Jain NatMed2001 Jain Science2005 Lee etal CancerRes2000Willett etal NatMed2004 Gerber etal CancerRes2005 Warren etal JClinInvest1995 Nucleus P13K AKT STAT mTOR TranscriptionFactors Cellproliferation Angiogenesis Metastases Survival Apoptosis VEGFR PDGFR EGFR Bevacizumab VEGF Cetuximab MolecularlyTargetedTherapy EGF Nimotuzumab FDA已批准上市的小分子TKs药物 药物商品名适应症伊马替尼 imatinib 格列卫 Glivec Gleevec CML GIST吉非替尼 gefitinib 易瑞沙 Iressa NSCLC埃罗替尼 erlotinib 特罗凯 Tarceva NSCLC 胰腺癌索拉芬尼 sorafenib 多吉美 Nexevar 肾癌 肝癌舒尔替尼 sunitinib 索坦 Sutent 肾癌 GIST范得他尼 vandetanib Zactima甲状腺癌拉伯替尼 lapatinib Tykerb乳腺癌 FDA批准的抗肿瘤单克隆抗体 名称批准年份靶点适应症1 美罗华 MabThera 1997CD20B细胞淋巴瘤利妥昔单抗 Reituximab Rituxan 2 赫赛汀 Herceptin 1999Her 2蛋白乳腺癌曲妥珠单抗 Trastuzumab 3 Mylotarg2000CD33抗原结合免AMLgemtuzumab疫毒素4 Campath2001CD52CLLaiemtuzumab5 90Y ibritumomab2002CD20NHL6 131I tositumomab2003CD20NHL7 爱必妥 Erbitux 2004EGFR大肠癌 头颈癌西妥昔单抗 Cetuximab C 225 8 Avastin2005VEGF大肠癌 NSCLC贝伐单抗 bevacizumab 肾癌 乳腺癌 各种靶向治疗药物在中国的上市时间 罗氏诺华阿斯利康默克拜尔辉瑞 2008 索坦 Sunitinib 泰欣生 Nimotuzumab 百泰 恩度 Endostar 先声 在中国上市靶向药物用法用量 靶向药物适应症用法用量美罗华 MabThera B细胞淋巴瘤单用 375mg m2iv1 w与化疗联合 375mg m2iv1 3w赫赛汀 Herceptin 乳腺癌2mg kgiv1 w 首次4mg kg或6mg kgiv1 3w 首次8mg kg格列卫 Glivec CML急变期 加速期 600mgpo1 d 可增至400mg2 d慢性期 400mgpo1 d 可增至600mg1 dGIST400mg 600mgpo1 d 可增至400mg2 d 易瑞沙 Iressa NSCLC250mgpo1 d爱必妥 Erbitux 大肠癌250mg m2iv1 w 首次400mg m2特罗凯 Tarceva NSCLC150mgpo1 d多吉美 Sorafinib 肾癌400mgpo2 d索坦 Sunitinib 肾癌GIST37 5mg 50mgpo2 d4w 6w泰欣生 Nimotuzumab NPC与放疗联合 100 200mgtiv1 w 靶向药物常见不良反应 全身症状血液毒性疲乏 衰弱中性粒细胞减少甲状腺功能减退贫血心血管毒性淋巴细胞减少高血压血小板减少LVEF下降胃肠道毒性与单抗输注相关的不良反应腹泻发热恶心寒战皮肤毒性关节痛皮疹过敏手足皮肤反应其它粘膜炎 口腔炎出血 穿孔 蛋白尿 Avastin 在中国上市靶向药物不良反应 常见不良反应严重不良反应 易瑞沙 皮疹 痤疮 皮肤干燥 瘙痒 恶心 呕吐 腹泻 食欲减退 乏力和体重下降 间质性肺病 特罗凯 皮疹 瘙痒 皮肤干燥 腹泻 食欲减退 乏力 恶心 呕吐 口腔炎 结膜炎 干性角膜结膜炎 腹痛 角膜溃疡 多吉美 皮疹 手足皮肤反应 粘膜炎 口腔炎 乏力 高血压 恶心 腹泻 血液学毒性 高血压 在中国上市靶向药物不良反应 常见不良反应严重不良反应 发烧 腹泻 感染 寒战 过敏反应 LVEF下降 心室功能不全和充血性心力衰竭 爱必妥 痤疮疹 乏力 不适 恶心 发热 便秘 腹痛 头痛 腹泻 严重的输液反应 支气管痉挛 喘鸣 嘶哑 荨麻疹 低血压 格列卫 水肿 恶心 腹泻 腹痛 肌肉痛性痉挛 疲劳和皮疹 肺水肿 胸膜腔积液 充血性心力衰竭 美罗华 发热 寒战 关节炎 过敏 免疫抑制诱发病毒性肝炎 赫赛汀 手足皮肤反应 影响到手足的一系列症状 通常是双侧的 症状常常同时或相继发生手足的受力区往往症状更严重常见于多靶点的抗血管生成靶向药物但与通常的细胞毒化疗引起的手足综合症不同 手足皮肤反应的症状 皮肤触痛与感觉异常 大多发生在其它症状出现之前 红斑水疱过度角化皮肤干裂硬结下大水疱 通常水疱中无水 脱屑 脱皮 手足皮肤反应 常发生在受力区 过度角化水疱脱皮 全身皮肤斑丘疹 化疗联合分子靶向治疗疗效 肿瘤化疗 靶向治疗RRB细胞NHLCHOP 美罗华 90 vs 80 乳腺癌紫杉醇 赫赛汀 贝伐单抗50 vs32 PFS OS延长 大肠癌草酸铂 5FU CF 西妥昔单抗 I綫 43 79 vs40 依立替康 5FU CF 西妥昔单抗 I线 67 vs36 依立替康 5FU CF 贝伐单抗45 vs35 草酸铂 5FU CF 贝伐单抗 ECOG3200 21 8 vs9 2 NSCLC紫杉醇 卡铂 贝伐单抗 E4599 27 vs10 肿瘤内科治疗的进展 乳腺癌内科治疗进展晚期非小细胞肺癌内科治疗进展结肠癌内科治疗进展 乳腺癌术后辅助化疗的发展 1976s非蒽环类的联合化疗CMF CMFVP1980s蒽环类联合化疗联合方案 AC FAC AVCMF FEC CEF续贯和替代 MilanA B 1990s紫杉类 Paclitaxel Docetaxel 续贯 A T CorAC T联合 TA TAC剂量强度 剂量密度 HDCT2000s靶向治疗 Herceptin 与化疗策略结合 乳腺癌危险风险 低危 淋巴结阴性 如下所有各项1 pT 2cm2 病理组织学分级I级3 没有血管淋巴管侵及4 HER 2低表达5 年龄 35中危 淋巴结阴性 如下其中1项1 pT 2cm2 病理组织学分级II III级3 有血管淋巴管侵及4 HER 2高表达5 年龄 35淋巴结1 3个阳性 HER 2低表达高危 淋巴结1 3个阳性 HER 2高表达淋巴结 4个阳性 TreatmentModalitiesRiskEndocrineEndocrineResponseEndocrineResponsiveUncertainNonresponsiveLowETETNotapplicableIntermediateETaloneorCT ETCTCT ETHighCT ETCT ETCT AnnalsofOncologyVol16 No 10Oct 2005pp1569 CT chemotherapyET endocrinetherapy 乳腺癌术后辅助治疗指南 CMFAC ECFAC FECA E CMFAC EC PTACFEC TAC EC PA P C Q2W NCCN推荐乳腺癌术后辅助化疗方案 早期乳腺癌辅助治疗 Relativeriskreductionofrecurrence 0 10 20 30 40 17 42 46 31 CEFvsCMFLevine2005 AC TvsACHenderson2003 CT HerceptinvsCTPiccart2005 TamoxifenvsplaceboFisher2004 DACvsFACMartin2005 28 HER2 HER2 CT HerceptinvsCTRomond2005 50 52 HER2 Herceptin辅助治疗的结果 HEARNSABPB31 BCIRG006FinnishNCCTGN9831ObT 1yrConT 1yrAC DAC D TDCb TCONT 9wsN 1693169416791672115116No ofEventsforDFSAllets22012726113314777982611Distant1548519396135267NANAHRforDFS0 540 480 490 610 4695 CI0 43 0 570 39 0 590 37 0 650 47 0 79P 0 0001 0 0001 0 00010 00020 0078EtsforOS37299262362028614HRforOS0 740 67NA0 4395 CI0 47 1 230 48 0 93NAP0 260 015NA0 08MFollow up1yr2yrs 2yrs38M ASCO2006June2 6 晚期乳腺癌的化疗 RR CR 1960 s非蒽环类药单药化疗20 40 0 1970 s非蒽环类药联合化疗50 10 70 末蒽环类药单药化疗30 50 10 1980 s含蒽环类药联合化疗50 70 10 15 1990 s紫杉类联合方案 60 80 15 化疗 治疗 MBC的治疗选择 细胞毒药物蒽环类紫杉类卡培他滨长春瑞滨吉西他滨新的激素药物三苯氧胺芳香化酶抑制剂FulvestrantLHRH拮抗剂 生物治疗曲妥株单抗吉菲替尼 Erlotinib Lapatinib 信号传导抑制剂Bevacizumab 血管生成抑制剂双磷酸盐类支持与姑息治疗 Herceptin在HER 2阳性转移性乳腺癌的疗效 StudyRegimenNo RRMTTPMST P M P M PSlamonACorP Tvs 46950vs 0 00017 4vs 0 000125 1vs 0 046 first line ACorPalone324 020 3MartyD Tvs 18661vs 0 00211 7vs 0 000131 2vs 0 033 first line Dalone346 122 7CobleighT222159 1 MRT 13 pretreated VagelT11426 FISH 353 824 4 first line ASCO2006June2 6 Avastin paclitaxel 11 8monthsPaclitaxel 5 9months PFSestimate 061218243036424854 No atriskAvastin paclitaxel347323167100532514721Paclitaxel326159894720126200 Month HR 0 60 p 0 001 MillerK etal NEnglJMed2007 357 2666 76 1 00 80 60 40 20 E2100 贝伐单抗联合紫杉醇PFS E2100 贝伐单抗联合紫杉醇1年生存率 Months 1 00 80 60 40 20 HR 0 869 95 CI 0 722 1 046 Log ranktest p 0 1374 Paclitaxel Avastin n 368 medianOS26 5monthsPaclitaxel n 354 medianOS24 8months OSestimate 06121824303642485460 MillerK etal NEnglJMed2007 357 2666 76 Bev15 docetaxel n 247 HR 95 CI unstratified Bev7 5 docetaxel n 248 1 00 80 60 40 20 Months PFSestimate 061218 1 00 80 60 40 20 Months 061218 AVADO 贝伐单抗联合多西紫杉醇PFS mg kgq3w HR 95 CI stratified 0 69 0 54 0 89 p 0 0035 0 79 0 63 0 98 p 0 0318 Placebo docetaxel n 241 Median 8 7 8 0 HR 95 CI stratified 0 61 0 48 0 78 p 0 0001 Median 8 8 8 0 0 72 0 57 0 90 p 0 0099 HR 95 CI unstratified Placebo docetaxel n 241 PFSestimate Datacensoredfornon protocoltherapybeforePD AVADO 贝伐单抗联合多西紫杉醇1年生存率 Unstratifiedanalysis mg kgq3w NR notreached Cut offforfinalsurvivalanalysis24monthsafterlastpatientrecruited April2009 Martyetal 2005 紫杉醇 健择 紫杉醇 赫赛汀 多西紫杉醇 健择 紫杉类各种治疗方案的客观缓解率 多西紫杉醇 赫赛汀 单药多西紫杉醇 多西紫杉醇 希罗达 Slamonetal 2001 Melemedetal 2007 E21002007 紫杉醇 贝伐 O Shaughnessyetal 2002 Chanetal 2005 Chanetal 2005 仅包括有可测量病灶的患者 SlamonDJ etal NEnglJMed2001 344 783 92 O ShaughnessyJ etal JClinOncol2002 20 2812 23 JonesSE etal JClinOncol2005 23 5542 51 MartyM etal JClinOncol2005 23 4265 74 ChanS etal JClinOncol2005 23 June1suppl 24s Abstract581 MelemedAS etal PresentedatASCOBreastCancer2007 AvastinSummaryofProductCharacteristics 客观缓解率 单药紫杉醇 010203040506070 各种方案治疗转移性乳腺癌的PFS DocetaxelChan1999 DoxorubicinChan1999 PaclitaxelSeidman2004 VinorelbineMuhoz2006 Doxorubicin paclitaxelJassem2001 Capecitabine docetaxelO Shaughnessy2002 Gemcitabine paclitaxelAlbain2004 Fluorouracil epirubicinZielinski2005 Gemcitabine vinorelbineMu oz2006 Epirubicin taxanePacilio2006 Avastin paclitaxelE21002005 PaclitaxelE21002005 02468101214 Months Monotherapy Combinationchemotherapy Anti angiogenictherapy chemotherapy MedianPFS TTP 9months EMEAAvastinEuropeanPublicAssessmentReport 2007 乳腺癌内科治疗进展晚期非小细胞肺癌内科治疗进展结肠癌内科治疗进展 IV期NSCLC随机临床试验 治疗方案RR MST m 1ysr 支持治疗5 61590年代前DDP15 206 825联合化疗新药单药化疗15 208 925DDP NVB PTX GEMCarbo PTX25 309 1035 40 2ysr10 15 化疗和Avastin 化疗的1年MST EnEspa apendientedeautorizaci ndeprecioycondicionesdereembolso Sandler etal NEJM2006 Standard1stLineRegimensinNSCLCComparisonofEfficacy No TotalNo ResponseMed Surv1yrTrialsPts Rate mos SurvCBP PTX488924 8 637 DDP GEM6114430 8 737 DDP DTX384329 9 139 DDP NVB5121528 8 937 NSCLC SecondlineEfficacy StudyTreatment mg m2 RR SD MST m TAX317DTX755 547 37 2DTX1006 337 54 7TAX320DTX758 036 05 7DTX10012 033 05 5Hanna etal Alimta5009 145 88 3DTX758 846 47 9BR 21Erlotinib150 d9 035 06 7ISELGefitinib250 d8 2NR5 6 Shepherd etal SeminOncol 2001 28 4Fossella etal JClinOncol 2000 18 2354Hanna etal JClinOncol 2004 22 1589Shepherd etal ASCO 2004 abstr7022 AstraZeneca presswrelease 2004 Iressa二线 三线治疗NSCLCISELStudy N 1692 按2 1安慰剂随机双盲 Iressa安慰剂P全部MST5 6月5 1月0 11东方人MST9 5月5 5月0 01不吸烟者MST8 9月6 1月0 01 ErlotinibinsecondlineNSCLCBR 21Study ErlotinibPlacebon 488n 243150mg dpoMST m 6 74 71ysr 3121HR0 72P0 001 Shepherd etal ASCO 2004 abstr7022 MPFS 中位无进展生存 HR0 9795 CIofHR 0 82 1 16 MPFS 2 9月 MPFS 2 9月 1 00 0 75 0 50 0 25 0 00 生存分布 月 JCOVol22 1589 2004 多西他赛VS力比泰PFS 生存分布函数 月 HR 风险比CI 可信区间MST 中位生存时间 0 00 0 25 0 50 0 75 1 00 0 0 2 5 5 0 7 5 10 0 12 5 15 0 17 5 20 0 中位生存时间8 3月一年总体生存率 29 7 HR0 9995 CIofHR 0 82 1 20 中位生存时间7 9月一年总体生存率 29 7 ALIMTA n 280 多烯紫杉醇 n 288 ASCO2003 JCOVol22 1589 2004 多西他赛VS力比泰OS PujolJL JTO 2007 2 5 397 401 级血液学毒性 PujolJL JTO 2007 2 5 397 401 级非血液学毒性 乳腺癌内科治疗进展晚期非小细胞肺癌内科治疗进展结肠癌内科治疗进展 结肠癌内科治疗的选择 FDA批准的药物 5 FUXeloda UFTCPT 11L OHPCetuximab C 225 Bevacizumab Avastin FDA批准的联合方案 IFL CPT 11 5FU推注 LV 一线治疗FOLFRI CPT 11 5FU输注 LV 一线治疗FOLFOX L OHP 5FU输注 LV 一线和二线治疗5FU CPT 11 L OHP Bevacizumab一线治疗Cetuximab CPT 11EGFR表达阳性 CPT 11治疗失败二线治疗 结肠癌术后辅助治疗的发展 19905 FU levamisole19945 FU LV19986monthselderlypatients2003CI5 FU LV5FU2 PVI5 FU 2008FOLFOX MOSAIC CapeOx FOLFOX bevacizumabCapeOx panitumumabCapeOx bevacizumab Customisedtreatment Pharmacogenomicandpharmacogeneticstudies Past Present Future Rabdomizedtrialwithbevacizumabin1stlinemetastaticcolorectalcancer TrialPhaseRegimennRR PPFSPOS mosPHurwitzetalIIIIFL41134 80 0046 2 0 00115 6 0 001NEJM2004IFL bev40244 810 620 3Kabbinavaretal II5FU FA3617ns5 2 0 00513 8nsJCO20035FU FA bevld35409 0 21 55FU FA bevhd33247 2 16 1Kabbinavaretal II5FU FA10515 2ns5 50 000212 90 16JCO20055FU FA bev10426 09 216 6Hovhsteretal IIbFOL bev63418 3 20 7ASCO2006mFOLFOX bev70539 9 26 0XELOX bev494810 3 27 0 IFL CPT 11 bolus5FU FAbev bevacizumabld lowdose 5mg kg 2w hd highdose 10mg kg 2w bFOL bplus5FUmFOLFOX modifiedFOLFOXXELOX capecitabine L OHP TTP 2006ESMO AnnalsofOncology17 Supplement10 Avastin增加mCRC所有化疗方案的疗效 0510152025 Months 5 FU LV IFL FOLFOX FOLFIRI FOLFOX FOLFIRI Avastin Avastin Avastin Avastin Avastin Progressionfreesurvival CT Overallsurvival CT Hurwitz etal NEJM2004 Kabb