（应用化学专业论文）手性环氧氯丙烷的合成.pdf

浙江大学硕士学位论文y 9 0 4 4 8 s 摘要 手性环氧氯丙烷在立体控制合成有机化合物方面是一类极有价值的中间体， 通过手性环氧氯丙烷为反应起始物，可以得到很多有用的高光学纯度药物中间 体。 本文通过对文献报道的几种方法的比较，确定了以s a l e n 催化剂作用下水解 动力学拆分制备( s ) - 环氧氯丙烷。文中首先合成了( s a l e n ) c o ( i ) ( o a c ) 催化剂，建 立了快速可靠的气相色谱法来跟踪检测( s ) 环氧氯丙烷的e e 值( 对映体过量值) 。 通过对拆分过程中e , e 值变化的跟踪分析，对( s a l e n ) c o ( i i i ) ( o a c ) 催化的水解动力 学拆分进行单因素优化，发现反应在温度2 0 ，水用量为0 5 5 当量，催化剂浓 度为0 5 m 0 1 时，能够在1 0 小时内得到e e 值 9 9 5 的( s ) 一环氧氯丙烷。催化剂 在回收再生处理后效果依然显著，仍然能够得到e , e 值 9 9 5 的( s ) 一环氧氯丙烷。 本文最后合成了四种新型的双核s a l e n 催化剂 ( s a l e n ) c o ( i i ) 2 ( s n c l 4 ) 、 【( s a l e n ) c o ( i ) 2 ( s n c l 2 ) 、【( s a l e n ) c o ( i i ) 2 ( f e c l 3 ) 和 ( s a l e n ) c o ( i t ) 2 ( z n c l 2 ) 。通过 对不同s a l e n 催化剂存在下的水解动力学实验研究，筛选出适合工业化生产的 s a l e n 催化剂以制备手性环氧氯丙烷。 关键词：手性环氧氯丙烷水解动力学拆分s a l e n 催化剂 浙江大学硕士学位论文 a b s t r a c t c h i r a le p i c h l o r o h y d r i ni sav e r yi m p o r t a n ts y n t o ni no r g a n i cs y n t h e s i s i ti sv e r y c o m m o na n de a s yt os t a r tw i t hc h i r a le p i c h l o r o h y d r i nf o rt h eg e n e r a t i o no fo p t i c a l l y a c t i v ec o m p o u n d s c o m p a r e dw i t hs o m eo t h e rm e t h o d sr e p o r t e d ，t h eh y d r o l 。y t i ck i n e t i cr e s o l u t i o n ( h k r ) c a t a l y z e db y s a l e n c a t a l y s t s w a sc h o s e nf o rt h e p r o d u c t i o n o f ( s ) 一e p i c h l o r o h y d r i n f i r s t l y , t h e ( s a l e n ) c o ( i n ) ( o a c ) c a t a l y s tw a ss y n t h e s i z e da n dt h e e e ( e n a n t i o m e r i ce x c e s s ) o ft h e ( s ) - e p i e h l o r o h y d r i nw a sd e t e r m i n e db yg ca n a l y s i s s e c o n d l y ，t h eo p t i m i z a t i o no ft h er e a c t i o nc a t a l y z e db y ( s a l e n ) c o ( i ) ( o a c ) w a s i n v e s t i g a t e dt h r o u g ht h em o n o f a c t o r se x p e r i m e n t u n d e rt h ec o n d i t i o n t h a tt h e t e m p e r a t u r ew a s2 0 * ( 2 ，t h ew a t e rw a s0 5 5e q u i v a l e n t ，a n dt h ec o n c e n t r a t i o no ft h e c a t a l y s tw a s0 5 m 0 1 ，t h ee e o ft h e ( s ) - e p i c h l o r o h y d r i nw o u l do v e r9 9 5 i n1 ：0 h o u r sc a t a l y z e db yt h ef r e s ho rt h er e u s e d ( s a l e n ) c o ( i ) ( o a c ) f i n a l l y ，s o m en e wk i n d so fs a l e nc a t a l y s t s w e r e s y n t h e s i z e d ，s u c h a s ( s a l e n ) c o ( i i ) 2 ( s n c h ) ， ( s a l e n ) c o ( i i ) 2 ( s n c l 2 ) ， ( s a l e n ) c o ( i i ) 2 ( f e c l 3 ) a n d 【( s a l e n ) c o ( i i ) h ( z n c l 2 ) t h em o s tp r a c t i c a ls a l e nc a t a l y s t sw e r ep i c k e do u tt h r o u g h t h ec o m p a r a t i v er e s e a r c hf o rt h ep r o d u c t i o no f c h i r a le p i c h l o r o h y d r i n k e y w o r d s ：c h i r a le p i c h l o r o h y d r i n ，h y d r o l y t i ck i n e t i cr e s o l u t i o n ( h k r ) ，s a l e n c a t a l y s t i i 渐江大学硕士学位论文 第一章前言 近年来，人们越来越广泛地认识到具有光学活性的化合物在合成医药，农药， 香料和手性合成子领域的重要性。由于环氧化合物对亲核试剂具有很好的反应活 性并且很容易得到不对称的醇，所以光学活性的环氧化物和卤代物作为合成的先 驱物在有机合成中具有非常重要的作用。 其中，手性环氧氯丙烷( c h i r a le p i c h l o r o h y d r i n ) 具有非常好的合成潜力，在立 体控制合成有机化合物方面，他们是类极有价值的中间体。通过手性环氧氯丙 烷为反应起始物，可以得到很多有用的高光学纯度药物中间体和天然产物”。比 如天然产物m u c o n i n 的全合成【2 l ，作为抗心律不齐和抗高血压的( s ) 一阿替洛尔 ( a t e n o l 0 1 ) 的合成 3 】等等。环氧氯丙烷有两种对映体，分别为( r ) 型和( s ) 型，其 结构如下： c 1 0 c i 寸 ( r ) 型( s ) 一型 1 1 环氧氯丙烷的性质 环氧氯丙烷( e c h ) 别名表氯醇，化学名称为l 一氯2 ，3 一环氧丙烷，分子式 c 3 h 5 0 c 1 ，分子量9 2 5 3 ，是一种易挥发、不稳定的无色油状液体，有与氯仿、 醚相似的刺激性气味，有毒性和麻醉性，密度1 1 8 1 2 9 c m 3 ，沸点1 1 7 9 c ，熔点 2 5 6 c ，折射率( n d 2 0 ) 1 4 3 8 2 ，闪点( 开杯) 4 0 6 c ，自燃点4 1 5 。c ，不溶于水，能 与乙醇、丙酮等多种有机溶剂混溶，可与多种有机液体形成共沸物。 1 2 手性化合物的获得方法 手性化合物已经被广泛的用于制各具有光学活性的医药品、农产品和食品添 加剂。光学纯度是决定这些化合物产品质量的一个关键因素，因为对映体具有完 全不同的生物活性。所以f d a 曾经声明：“如果具有相同结构和组成的化合物是 旋光立体异构体，它们将被认为是不同的化合物”，这样，对于药用原料和精细 浙江大学硕士学位论文 化学原料的生产，必须给予分子手性以最大限度的重视。一般而言，获得手性化 合物有以下几种方法。 1 2 1 天然手性化合物的提取与半合成 在早期，手性化台物主要靠从自然界进行提取。这类手性化合物主要是天然 存在的氨基酸、糖类、羟基酸、萜类、生物碱等及它们的衍生物。目前，它们中 的不少已经投入了工业化生产。提取的优势是方法简单，但是总体而言，它们的 种类有限，或者可以提取的原料不足，最终难以满足人类的需求。因此，人们在 提取的基础上，借助于先进的生物栽培技术，又开发了手性化合物获得的半合成 途径。 1 2 2 外消旋体的拆分 获得手性化合物的第二个重要途径是外消旋体的拆分。因为被拆分的外消旋 体大多是通过人为的反应得到的，因此外消旋体拆分的方法使手性化合物的来源 扩展到全人工合成的领域，解决了提取原料不足带来的手性化合物来源有限的问 题。依拆分方法的不同，外消旋体的拆分可分为物理、化学和生物手段三大类。 1 2 2 1 物理拆分法 物理手段的拆分包括晶体机械分离、播种结晶和圆偏振光照射等方法。其中， 机械分离和圆偏振光拆分法适用的范围很小而应用价值不大，但是前者对外消旋 酒石酸的偶然成功，对手性、立体化学、有机化学等研究有着不可磨灭的历史贡 献。 1 2 2 2 化学拆分法 外消旋体拆分中最常用和最重要的化学拆分法是形成非对映体分离法，即将 对映体与一些手性试剂反应，生成非对映体利用非对映体物理性质( 如溶解度、 熔点等) 的不同，将非对映体分离后，再通过适当的反应恢复各自的对映体。 近来，化学拆分法中的动力学拆分特别引人注目。由于手性化合物之间的反 浙江大学硕士学位论文 应速度不同，因此可以利用外消旋体中一个反应快、一个反应慢的特点，当外消 旋体反应到一定程度，即其中快的接近反应完成时，停止反应进行分离，可以得 到高光学纯度的未反应的对映体，而已经反应的对映体往往也可以得到高纯度的 产物。该方法实际上是不对称合成的孪生兄弟，既拆分又发生手性反应，一举两 得，因此很有前途。 1 2 2 3 生物拆分法 生物拆分法是用酶、微生物、细菌等广泛的生物手性物质与外消旋体作用而 进行的，它具有专一性强、拆分效率高、生产条件温和等优点。目前，生物拆分 法，尤其是酶催化的动力学拆分，是手性分离技术的研究热点之一，是化学与生 物研究的结合点之一。 1 2 3 不对称合成 外消旋体的拆分一般只能利用合成反应中的一半，且大多有工作量大等不 足。因此，人们又在合成外消旋体后拆分的基础上，发展了获得手性化合物的第 三个途径不对称合成。简单地说，不对称合成就是采取某些方法，使反应生 成的两个对映体中一个过量，甚至全部为单一的对映体，从而避免和减少拆分过 程。某单一对映体的过量情况，可以用e e 值来衡量，e e 值越高，则不对称合成 的效率越高。从绿色化学的角度出发，高效的不对称合成有利于节约资源，提高 原子利用率。因此，不对称合成是手性技术发展的主流方向。 1 2 3 1 绝对不对称合成 即在化学反应中，采用圆偏振光照射反应体系而进行诱导，产生手性物质的 方法。由于其在反应体系中没有引入任何具有手性的物质( 一般称之为手性源) ， 而以非分子的不对称源促进不对称合成反应的发生，故被称为“绝对”不对称合 成。但是，用圆偏振光诱导方法所得主要产物的e 矗值很低，因此这方面的研究 仍处于纯理论研究的状态中。 浙江太学硕士学位论文 1 2 3 2 化学方法诱导的不对称合成 自1 9 世纪f i s h e r 进行氢氰酸与糖的反应以来，不对称合成经历了四个阶段， 大致可分为化学当量反应和催化当量反应两种类型。 化学当量的不对称反应应用手性原料如天然手性化合物f 氨基酸、酒石酸 和乳酸、萜类、碳水化合物和生物碱等) 和合成的手性化合物( 环氧化合物、醇和 胺等) 进行化学当量的不对称合成，是不对称合成的常用方法，可分为手性源 ( c h i r a lp 0 0 1 ) 不对称反应、手性辅基( c h i r a la u x i l i a r y ) 不对称反应和手性试自：l j ( c h i r a l r e a g e n t ) 不对成反应。 催化当量的不对称反应( c a t a l y t i cc h i r a lr e a c t i o n ) 是使用手性催化剂诱导非 手性底物与非手性试剂直接向手性产物转化。与手性辅基不对称反应相比，催化 剂的好处在工业规模上是显而易见的。 1 2 3 3 生物方法诱导的不对称合成 微生物和酶，都可以作为生物手段而应用于不对称合成。在工业上，已经利 用微生物法合成具有手性的物质，如具有重要生理作用的药物、可作食品抗氧化 剂的l 抗坏血酸，以及用作治疗风湿性关节炎、气喘及皮肤病的甾类药物可的 松等。酶的应用价值是不言而喻的，但是在生物体外活性要受反应溶剂的影响， 且要求酶具有较高的稳定性，此外酶本身的种类也有限。因此，近来人们利用生 物上的单克隆抗体技术，开发了具有类似高性能的催化抗体，也可以作为手性催 化剂进行不对称合成。 浙江大学硕士学位论文 第二章文献综述 目前得到手性环氧氯丙烷的方法主要可以分为三种，即水解动力学拆分方 法、生物催化方法和不对称化学合成方法。下面就从这三个方面对手性环氧氯丙 烷的制各进行介绍。 2 1 水解动力学拆分方法 外消旋环氧氯丙烷的水解动力学拆分的一般方法：外消旋环氧氯丙烷、水及 相应的催化剂，在室温下搅拌，减压蒸馏得到手性环氧氯丙烷；3 一氯1 ，2 丙二 醇在高真空下蒸出或用水萃取后浓缩结晶得到。催化剂从不挥发的残渣中回收。 反应式如下； c - _ 三c t _ + a j 。 其中用在此反应的s a l e n 催化剂是该方法中的重点研究问题。一般说来，它 们都是过渡金属的配位体，这种配位体与金属化合可生成各种s a l e n m 络合物。 按s a l e n 的结构和金属的个数分为单体( 单核) 和聚合物( 双核或多核) 络合物。由于 s a l e n - m 络合物在结构和催化活性上与细胞色素p 4 5 0 ( c y t o c h r o m ep 4 5 0 ) 中的金属 卟啉类似，被认为是一种仿生催化剂。同时，由于s a l e n m 络合物的衍生物的结 构比金属卟啉易于合成，从而可以通过简单地修饰s a l e n - m 络合物的结构达到改 变催化剂的活性中心即金属原子周围的不对称催化环境 4 1 ，近几年来越来越受到 更多的关注。 2 1 1 环氧化合物水解动力学拆分的机理 j a c o b s e n 等对( s a l e n ) c r ( i i i ) 催化的环氧化合物的t m s n 3 开环的动力学过程进 行了研究，认为该催化过程是两分子催化荆分别活化底物和亲核试剂，再开环生 成产物的过程，即双分子协同催化的机理。 j a c o b s e n 认为上述机理同样适用于末端环氧化合物的水解动力学拆分 5 - 1 0 l 。 通过对己有实验和理论结果的分析，他们提出了h k r 反应的可能催化循环机理 浙江大学硕士学位论文 并给出了相应的动力学方程。 h 2 0 r 月 h o r u m 把： 堡垒里茎! 竺望! 刍! ! ! ! 竺二丝堡 ： ( 1 + k 也o - t 2 0 + k 乜。 + k 【瓯。 + k d d ) 2 x x d k 瓷h 2 0 ：蕊 h o r k o h ( d ) 图2 1 水解动力学拆分中的动力学参数 r 月 x r 月 k c a t 灰忒 o l 一k 7 一k l u l r x 图2 , 2 水解动力学拆分机理 l h 2 0 f 百s t p r o d u c t s x + l 6 h o q 不。 h n 0 器甏 r 为 n 中 。 中 茸 l 二0 洲审 n 以8 t 浙江大学硕士学位论文 两分子催化剂优先与底物和亲核试剂结合，再立体专一的发生分子间的亲核 反应并开环，同时游离出分子催化剂，带有开环产物的催化剂再与水分子发生 亲核取代反应生成二醇，结合了水分子与羟基的活性催化剂进入下一个催化循 环。其中，双催化剂分子络合物间的开环反应既是决速步骤，又是保证反应立体 选择性的关键步骤。 2 1 2 单核s a l e n 催化剂的研究进展 j a c o b s e n 小组在前期研究烯烃不对称环氧化工作中，对催化剂模型( 图2 3 ) 中的r 1 、r 2 、r 3 、r 4 、m 、x 取代基进行了选取，经过多种取代基的比较【1 1 n 】， 发现当催化剂的r l 、r 2 为环己二胺结构，r 3 、r 4 为叔丁基结构，m 为m n 、x 为c l 的时候( 图2 4 ) ，对烯烃不对称环氧化反应具有最佳的对映体选择性。把 这种催化剂应用于末端环氧化合物外消旋体的拆分中，也具有潜在的可行性，所 以j a c o b s e n 小组进行了一系列的探索实验，用不同的过渡金属替换m n 进行比较， 发现( s a l e n ) c o 催化剂对于不对称开环反应具有很好的催化效果l l 。 1 9 9 7 年，j a c o b s e n 小组首次成功地把水解动力学拆分技术运用于外消旋末 端环氧化合物的拆分，取得了令人鼓舞的结果f 1 4 。根据他们的报道，外消旋末 端环氧化合物在( s a l e n ) c o 催化剂( 图2 5 ) 的作用下能和水发生反应。他们在含 o 3 m 0 1 ( s a l e n ) c o ( i i i ) ( o a c ) 条件下，用外消旋环氧氯丙烷( 1 0 t 0 0 1 ) 和0 5 s 当 量的水在室温下反应8 小时，蒸馏后得到手性环氧氯丙烷，e e 值( 对映体过量 值) 为9 8 ，收率为4 4 ( 表2 1 ) 。 r 图2 3 催化剂模型 浙江大学硕士学位论文 图2 4 催化剂( s a l e n ) m n ( i i i ) 图2 , 5 ( s a l e n ) c o ( 1 l i ) ( o a c ) 催化剂 表2 1 首次报道的在( s a l e n ) c o ( i l i ) ( o a c ) 催化剂作用下水解动力学拆分环氧氯丙烷 ( r ) 一环氧氯丙烷 ( s ) - 3 氯-，2 丙二醇 催化剂h 2 0时间e e ，值收率e e 值 收率 溶剂温度 ( t 0 0 1 )( e q )( h )( 呦( 呦( 呦( 呦 ( ) o ，30 5 589 84 48 63 8 h 2 0 5 ，2 5 此后，j a c o b s e n 小组依然( s a l e n ) c o ( i i i ) ( o a c ) 作为催化剂，改变催化剂的 投料比，反应溶剂，反应时间等条件进行优化，提高了对映体过量值和收率f l ”。 其中相对最佳的一组e e 值为 9 9 ，收率为4 3 t 1 6 l ( 表2 2 ) 。 1 9 9 9 年，j a c o b s e n 小组为了能对催化剂进行更好的回收和再生利用，将 ( s a l e n ) c o 催化剂固载到聚苯乙烯树脂和硅胶上( 图2 6 ) ，应用于环氧氯丙烷的 拆分，多次重复使用后效果依然显著，重复5 次后的得到的手性环氧氯丙烷的 e , e 值为 9 9 ，转化率为5 2 【1 7 】。 表2 2 在( s a l e n ) c o ( 1 1 1 ) ( o a c ) 催化剂作用下水解动力学拆分环氧氯丙烷 ( s ) 一环氧氯丙烷( r ) 3 - 氯一，2 丙二醇 催化剂h 2 0时间e e 值收率e , e 值收率溶剂温度 ( t o o l 、( e q )( h )( )( )惭)( ) ( ) 0 50 5 51 6 - 1 8 9 94 39 5 4 0 t h fo r t b 一 h o q 不d h n 0 一 卧 浙江大学碗士学位论文 。一o o = h y d r o x y m e t h y l p o l y s t y r e n e 图2 6 固载后的手。 生( s a l e n ) c o 催化剂 2 0 0 3 年，j a c o b s e n 小组研究了h k r 反应过程的工业化前景，用1 0 0 k g 级的 原料参与反应，改进了其中的一些操作条件，得到的手性环氧氯丙烷的收率为 4 0 8 ，e e 值为 9 9 5 i ”j 。 在j a c o b s e n 小组进行着上述研究的同时，水解动力学拆分合成手性环氧氯 丙烷的方法也引起了世界上其他化学研究者的注意。 g e o n j o o n gk i m 小组对催化剂进行了修饰，2 j ( s a l e n ) c o ( 1 l i ) ( o a c ) 催化剂中 的o a c 进行替换，共用了9 种物质( 图2 7 ) ，对9 种催化剂进行比较，发现( 2 ) 、 ( 3 ) 、( 4 ) 、( 6 ) 、( 8 ) 具有较好的催化效果，见表2 _ 3 ，从表中可以看出，其中当x 为b f 4 得时，得到的手性环氧氯丙烷e , e 值为9 9 ，收率为4 4 【l 。 x ：( 1 lc h 3 c o q ，= o ：；瓢疙箸 5 ) c f 3 s o f 2 2 = 、 然$ b 。f 6 氏纩8 0 f( 7 ) 鬯j ( 8 ) b r c9 ) i 。 图2 7g e o n 1 0 0 n gk i m 小组制各的催化剂 r 1r 2 1t b u t - b u 2 t - b u c b f l 7 3 c 8 f 1 7 c b f l 7 如4 t - b u 上 图2 8p o z z i 等人修饰后的( s a l e n ) c o ( i t ) 催化剂 浙江大学硕士学位论文 表2 3 不同x 的( s a l e n ) c o ( i i i ) 催化剂作用下水解动力学拆分环氧氯丙烷 ( s ) 一环氧氯丙烷( r ) - 3 - 氯- 1 ，2 - 丙二醇 催化剂h 2 0时间e e 值 收率 e , e 值 收率 溶剂温度 ( e q )( h )( 峋( )( 呦( 呦 ( ) 10 569 84 39 64 5 h 2 0 5 2 5 20 51 09 84 29 74 6 h 2 0 5 也5 3o 559 94 39 84 4 h 2 0 5 2 5 40 5 69 94 49 84 6 h 2 0 5 2 5 50 55 29 24 09 84 3 h 2 0 5 2 5 6o 51 89 74 09 54 2 h 2 0 5 2 5 7 o 5 4 87 6 4 39 83 4h 2 05 2 5 80 569 94 19 74 6 i - 1 2 0 5 2 5 9o 51 09 84 29 74 5 h 2 0 5 2 5 p o z z i 等人对( s a l e n ) c o ( 1 1 1 ) ( o a c ) 的叔丁基基团进行替换( 图2 8 ) ，在反应 了3 小时之后，产物手性环氧氯丙烷的收率为4 2 ，e e 值为9 7 1 2 0 , 2 j i 。 2 1 3 多核s a l e n 催化剂的研究进展 尽管( sa l e n ) c o ( i ) ( o a c ) 催化剂在拆分中的用量较低( 0 2 2 m 0 1 ) 以及催化 剂关键组分的可回收性，但是这个反应过程中最大的耗费仍然是催化剂。并且随 着水解动力学拆分双金属协同催化反应机理的提出和完善，聚合s a l e n 催化剂被 认为具有更好的催化效果和重复利用性。 在理论的基础上，2 0 0 2 年，k u r e s h y 等人制备了一种双聚体形式的 ( s a l e n ) c o ( i i i ) 催化剂( 图2 9 ) ，在反应了6 小时后，手性环氧氯丙烷的收率为4 9 ， e e 值为9 7 ，并且催化剂的重复利用性也比较理想吲。 图2 9k u r e s h y 等人修饰后的( s a l e n ) c o ( i i i ) 催化剂 1 0 浙江大学硕士学位论文 同年，国内的郑卓小组也在催化剂的聚合物结构上做了研究，报道了另- i 十 催化剂( 图2 1 0 ) ，在动力学拆分环氧氯丙烷上也得到了不错的结果，e e 值为 9 7 ，转化率为4 9 t 2 引。 圈2 1 0 郑卓小组合成的催化剂 2 0 0 3 年，j a c o b s e n 小组制各了一种低聚物形式的催化剂( 图2 1 1 ) ，只需要 0 0 0 1 m 0 1 的催化剂就能进行很好的拆分，得到的手性环氧氯丙烷的e e 值为 9 9 ，收率为4 4 2 4 】。 同年，g e o n j o o n gk i m 小组制备了一组手性( s a l e n ) c o ( i i i ) ( p f 6 ) 和 ( s a l e n ) c o ( i i i ) ( b f 4 ) 聚合体催化剂( 图2 1 2 ) 。该催化剂在不需要任何后期处理的 情况下能够被回收和重复利用很多次，且依然表现出高活性和高对映体选择性 ( 见表2 4 ) ( 2 0 2 们，其中以“g a l l d ( d ) 中所示催化剂效果最好。该催化剂在重复了7 次之后，依然能够得到4 4 的收率和9 9 的e e 值。 图2 11j a c o b s e n 小组制备的低聚物s a l e n 催化剂 n 浙江大学硕士学位论文 l i g a n d ( a ) l i g a n d ( b ) l i g a n d ( c ) l i g a n d ( d ) 图2 1 2g e o n j o o n gk i m 小组制各的聚合体催化剂 表2 4 n ( a ) 在不同配体的c o ( i i i ) - ( p f 6 ) 型催化剂作用下水解动力学拆分环氧氯丙烷 ( r ) - 环氧氯丙烷( s ) - 3 - 氯-，2 丙二醇 催化剂 h 2 0 时间 e e 值收率e e 值收率 溶剂温度 配体 ( e q )( h )( ) ( )( )( ) ( ) ao 5 599 94 29 84 5t h f2 0 b0 5 599 94 09 84 4t h f2 0 c 0 5 59 9 94 19 74 6 t h f 2 0 d0 5 599 94 39 84 1t h f2 0 浙江大学颁士学位论文 ( b ) 在不同配体的c o ( m ) ( b f 4 ) 型催化荆作用下水解动力学拆分环氧氯丙烷 ( r ) 环氧氯丙烷( s ) - 3 - 氯-，2 丙二醇 催化剂 h 2 0 时间 e e 值收率e 值收率溶剂温度 配体 ( e q )( h )( )( ) ( 哟 ( ) ( ) a0 5 51 29 94 69 84 6t h f2 0 b 0 5 5 1 2 9 9 4 4 9 7 4 4t h f 2 0 d0 5 51 29 94 39 74 6t h f2 0 2 2 生物催化方法 近年来对微生物来源的环氧水解酶的研究引起人们的广泛重视。原因主要有 以下几点： 环氧水解酶能够高选择性地对一系列环氧化物进行不对称催化水解，且 无需辅酶的参与； 它们可以通过发酵大量获得，成本低； 在非水溶剂中仍具有催化活力； 它们具有广泛的自然来源，对环境友好。 这一切使得微生物来源的环氧水解酶也成为当前不对称环氧开环的方法之 一o 1 9 9 2 年，k a s a i 等人以产碱杆菌( a l c a l i g e n e s ) 为催化剂，利用2 ，3 - 二氯- 1 - 丙 醇为起始原料合成( s ) 环氧氯丙烷，总收率为3 0 ，e , e 值为 9 9 5 e 2 7 1 。 1 9 9 7 年，c a r e l 等人以蔷薇色酵母菌( r h o d o t o r u l ag l u t i n i s ) 为催化剂，对环氧 氯丙烷拆分，得到的( r ) 环氧氯丙烷收率为1 0 ，e - e 值 9 8 2 8 1 。 1 9 9 8 年，c h a y o n g c h o i 等用黑瞌霉菌( a s p e r g i l l u s n i g e r ) 作为生物催化剂， 选择了合适的有机溶剂，对环氧氯丙烷进行拆分，虽然e e 值达到了1 0 0 ，但 收率却只有1 9 ( 表2 5 ) 【2 9 】。 表2 5 在黑曲霉菌作用下水解动力学拆分环氧氯丙烷 ( s ) 环氧氯丙烷 生物h 2 0时间 e e 值 收率 有机温度 催化剂 ( )( h ) ( ) 溶剂 ( ) ( 呦 a n i g e r 2 081 0 01 9 环己胺 2 7 浙江大学硕士学位论文 还有a s s i s 等尝试用节细菌a r t h r o b a c t e re r i t h i ih 1 0 a 作为催化剂，用1 ，3 二氯一2 丙醇为原料，得到手性环氧氯丙烷e e 值 9 5 ，但收率仅为1 0 7 【3 0 】。 如上所述，用生物催化方法制备能够得到e e 值为1 0 0 的手性环氧氯丙烷， 但是可能由于含有氯原子的缘故，产物的收率始终非常低。 2 3 不对称化学合成方法 最早的关于手性环氧氯丙烷的不对称合成的报道见于1 9 7 8 年，b a l d w i n 等人 用d 一甘露醇作为起始原料合成( r ) 环氧氯丙烷和( s ) 环氧氯丙烷，最终两者的收 率为2 7 ，e f c 值分别为9 7 士2 和9 9 土- 1 3 ”，合成步骤见图2 1 3 。1 9 8 2 年， k a w a k a m i 等人也用d - 甘露醇为起始原料合成( r ) 一环氧氯丙烷，产物的总收率和 e e 值分别是7 0 和9 7 士3 3 2 1 。 h a c h a c n a b h 4j 凇h - 4 。 h ，d _ c h 3 2 1 t s c i p y 蔓t 觏个。h m s c i n e t 3 p h c h 3 吼l 嗡c h 3 洲 p 嘭冷 ，帅 3 3 洲 云l；巴百 寸。 、 m 浙江大学硕士学位论文 自从1 9 8 0 年s h a r p l e s s 报道了钛酸酯参与的烯丙醇的不对称环氧化1 3 3 1 ( 又称 s h a r p l e s s 环氧化) 以来，该方法在不对称合成中己成为标准的经典方法。如方程 3 所示，该方法用异丙基苯过氧化氢( c u m e n eh y d r o p e r o x i d e ) 为氧供体，四异丙氧 基钛和酒石酸二异丙酯( d i p t ) 为催化剂，得到产物手性1 ，2 一环氧丙醇的收率为 6 5 ，e e 值为9 0 3 。该产物可进一步转化为手性环氧氯丙烷。 h ：c 夕。“ t i ( o p r ) 4 糁v 。一 6 5 ( 9 0 e es ) d i p t c h 2 c 1 2 m e u n i e r 等人 3 5 , 3 6 1 为了使催化剂和产物能够更容易的进行分离，合成了硅载 的钽系列催化剂对烯丙醇进行不对称环氧化，并且研究了不同参数，获得的手性 1 ，2 环氧丙醇的最佳收率为3 0 ，e e 值为8 7 。 2 4 手性环氧氯丙烷的分析方法 手性环氧氯丙烷的分析方法主要有两种，一是用旋光仪测定产物的旋光值， 然后根据旋光值来计算e e 值。二是采用采用气相色谱( g c ) 分析，但限于使用手 性毛细管柱。 2 5 本课题的研究内容 2 5 1 路线的选择 基于前面的文献可以看出，使用不对称化学合成方法制备手性环氧氯丙烷， 产物的收率和e e 值相对偏低，并且催化剂的费用高；使用生物催化方法制各， 虽然e e 值非常高，但是收率普遍很低；而使用水解动力学拆分方法制备手性环 氧氯丙烷，得到了很不错的收率和e e 值，具有很好的工业应用前景。 本文将选用水解动力学拆分方法制备手性( s ) 环氧氯丙烷。 反应式如下： c r 卅一c a t c v 寸+ a 弋。 浙江大学硕士学位论文 选择以上方法主要是基于下述几个原因： 外消旋的环氧氯丙烷容易得到； 产物的收率高且具有高光学纯度； 水作为亲核试剂，并且反应的条件温和，安全可靠： 催化剂用量较少，可回收性利用； 产物与副产物的沸点差别大，容易提纯； 副产物( r ) 3 氯1 ，2 - 丙二醇也是一种重要的手性台成原料。 2 5 2 实验设计 上述反应中的关键部分在于台适催化剂的选择。本课题将着重研究合适催化 剂的合成，优化水解动力学拆分环氧氯丙烷的工艺条件。 实验设计如下： 第一阶段：选择合适的路线合成( s a l e n ) c o ( i ) ( o a c ) 催化剂，即( r ，r ) - n ，n 一 2 ( 3 ，5 - 二叔丁基亚水杨基) 一1 ，2 一环己二胺合钴( i ) 醋酸化合物； 第二阶段：对( s a l e n ) c o ( i i i ) ( o a c ) 催化剂催化的水解动力学拆分反应进行工 艺优化； 第三阶段：合成新型的s a l e n 催化剂，用优化后的反应条件来筛选具有工业 应用前景的催化剂。 第四阶段：制备( s ) 一环氧氯丙烷。 浙江大学硕士学位论文 3 1 实验仪器与试剂 第三章实验部分 实验仪器： 电子天平，单口烧瓶，移液管，干燥瓶，烧杯，量筒，玻璃棒，铁架，广口 瓶，三口烧瓶，恒压漏斗，温度计，胶头滴管，恒压滴液漏斗，砂芯漏斗，油浴 加热器，冷凝管，磁力搅拌器，机械搅拌器，抽滤瓶，分液漏斗，水浴槽，注射 器，冰箱，循环水式真空泵( 河南巩义市英峪豫华仪器厂) ，低温液体循环机( 河 南巩义市英峪豫华仪器厂) ，旋转蒸发器( 上海亚荣生化仪器厂) ，油泵( 浙江黄 岩医疗器械厂) 分析仪器： 气相色谱仪：s 1 c tg c 9 2 0 手性毛细管柱：g a m m ad e x t m2 2 5 高效液相色谱仪： s h i m a d z u 核磁共振仪：d m x 5 0 0 试剂见表3 1 0 表3 1 实验试剂及其规格和产地 名称规格产地 ( r r ) - 1 ，2 环己二胺- ( + ) - a r 百灵威化学技术有限公司 酒石酸盐 2 , 4 二叔丁基苯酚 a r 湖州恩贝希生物医学技术有限公司 乌洛托品 a r 杭州高晶精细化工有限公司 冰醋酸a r 天津四友生物医学技术有限公司 硫酸 a r 浙江三鹰化学试剂有限公司 甲醇 a r 天津四友生物医学技术有限公司 碳酸钾c p 上海化学试剂有限公司 无水乙醇a r杭州长征化工厂 浙江大学硕士学位论文 续表3 1 氯化钠c p 杭卅l 高晶精细化工有限公司 二氯甲烷 a r 杭州双林化工厂 四水台醋酸钴a r汕头市光华化学厂 溴 a r 上海化学试剂公司 碘c p 上海新量化工试剂有限公司 三氟化硼乙醚 a r 上海化学试剂公司 无水三氯化铝 a r 上海化学试剂有限公司 五水合四氯化锡 a r 上海试四赫维化工有限公司 二水合二氯化锡 a r 上海试四赫维化工有限公司 无水三氯化铁 a r 国药集团化学试剂有限公司 无水二氯化锌 a r 无锡市东风化工厂 环氧氯丙烷 a r 五联化工厂 四氢呋喃 a r 杭州双林化工试剂厂 丙酮 a r杭州高晶精细化工有限公司 氨气 c p 浙江大学气体站 甲苯a r 上海三鹰化学试剂有限公司 无水硫酸钠 c p 上海化学试剂有限公司 无水氯化钙 c p 天津博迪化工有限公司 正己烷 a r 上海化学试剂有限公司 乙酸乙酯 a r 杭州双林化工试剂厂 乙膪 a r 天津四友生物医学技术有限公司 浙江大学硕士学位论文 3 2 实验操作步骤 3 2 1 限，r ) - n ，n 一- - ( 3 ，5 一二叔丁基亚水杨基) 1 ，2 环已二胺的合成 反应式 3 ，5 二叔丁基水杨醛的合成 + ( r ，r ) - n ，n z ( 3 ，5 - 二叔丁基亚水杨基) 1 ，2 环己二胺的合成 操作步骤 3 。5 二叔丁基水杨醛的合成： 在一个2 l 的装有机械搅拌器、冷凝管和温度计的三口圆底烧瓶里装上 1 2 5 9 ( 0 6 m o t ) 2 ，4 二叔丁基苯酚，1 7 0 9 ( 1 2 t 0 0 1 ) 乌洛托品和3 0 0 m l 冰醋酸。将混合物 慢慢加热到1 3 0 。c ，在搅拌的状态下保持温度在1 2 5 1 3 5 之间2 d , 时。然后冷却 到7 5 ，在搅拌的状态下加入硫酸，同时保持温度始终在1 0 0 以下。将混合物 在回流状态下加热6 0 分钟后，然后转移到预先准备好的8 04 c 的水浴锅中，移去下 层液相。有机层转移到锥形瓶中，冷却到5 0 c ，然后在搅拌的状态下加入甲醇。 将混合物冷却。产物过滤收集，用甲醇冲洗、精制。产物用空气干燥，得到5 7 1 9 黄色固体，收率为4 0 。 ( r ，r ) _ n ，n 一二( 3 ，5 二叔丁基亚水杨基) 一1 ，2 环己二胺的合成： 在一个l l 的装有机械搅拌器，冷凝管的三口圆底烧瓶里装上1 s 9 9 ( r ，r ) 一l ，2 环己二胺- ( + ) 一酒石酸盐( o 0 6 m 0 1 ) ，3 1 2 9 碳酸钾( o 1 2 m 0 1 ) 和8 0 m l 水。搅拌混合物 直至溶解状态，加入3 0 0 m 1 7 , 醇。浑浊的混合物用油浴加热到回流状态，然后加 叹心 厂州 浙江大学硕士学位论文 n 2 8 1 9 ( o 1 2 m 0 1 ) 3 ，5 - 二叔丁基水杨醛。在加热停止前将混合物在回流状态下搅拌 2 小时。加入8 0 m l 水，将混合物慢慢冷却，黄色的固体用真空过滤的方法收集， 然后用乙醇冲洗、干燥得到3 1 i g 黄色固体产物，收率为9 5 。 分析方法 3 ，5 一二叔丁基水杨醛采用s i c tg c 一9 2 0 色谱进行气相色谱分析，分析条件如 下： 氢火焰( f i d ) 电离检测器 分析柱：毛细管柱 载气：n 2检测温度：3 2 0 。c 汽化温度：3 5 0 。c柱温：2 0 0 。c 进样量：0 1 x l 假，r ) - n ，n - - 0 ，5 - 二叔丁基亚水杨基) 一1 ，2 一环己二胺采用s h i m a d z u 高效液相 色谱跟踪实验，分析条件如下： 检测器：紫外检测波长：2 5 4 n m 分析柱：c 、1 8 反相柱 流动相：乙醇：乙腈：水= 1 8 ：1 ：2 流速：1 0 m l m i n 进样量：1 0 b l 产物结构以氘代氯仿为溶剂使用d m x 一5 0 0 核磁共振分析仪进行分析。 3 , 5 - 二叔丁基水杨醛的谱图分析如下：1 hn m r ( c d c l 3 16 ：1 3 3 ( s ，9 h ， a 卜c 筐如) 3 ) ，1 4 3 ( s ，9 h ，a r - q 出) 3 ) ，7 3 4 ( d ，1 h ，a s - _ h _ ) ，7 5 9 ( d ，1 h ， a s - h ) ，9 8 7 ( s ，1 h ，a r 电旦) ，1 1 6 4 ( s ，1 h ，舡g i q ) ，见附图1 。 ( r ，r ) 一n ，n - - 0 ，5 一二叔丁基亚水杨基) 一1 ，2 环己二胺的谱图分析如下：1 h n m r ( c d c l 3 ) 6 ：1 2 3 ( s ，1 8 h ，a 卜c ( ) 3 ) ，1 4 3 ( s ，1 8 h ，a r c ( 出) 3 ) ，1 4 4 1 9 5 ( m ，8 h ，一( 1 ：如) 4 一) ，3 3 1 3 3 3 ( m ，2 h ，n - ! ：丛- ) ，6 9 8 ( d ，2 h ，a s - h ) ，7 3 0 ( d ，2 h ，a s - h ) ，8 3 0 ( s ，2 h ，n = c h 一) ，1 3 7 1 ( s ，2 h ，肛鲤) ，见附图2 。 浙江大学硕士学位论文 3 2 2 ( r ，r ) 一n ，n - - ( 3 ，5 一二叔丁基亚水杨基) 一1 ，2 一环己二胺合钴的合成 反应式 ( s a l e n ) c o ( i i ) 催化剂的合成： f o a c ) 2 。4 h 操作步骤 在一个2 5 0 m l z 口圆底烧瓶中装入1 0 9 2 9 ( 0 0 2 m 0 1 ) 手s a l e n 催化剂配体和 8 0 m