高血压药理学

第十三单元抗高血压药 药理教研室秦红兵 概述 高血压是一种收缩压 140mmHg或舒张压 90mmHg为主要临床表现的临床综合征 一般分为原发性高血压 继发性高血压 据血压升高程度 结合心 脑 肾和眼底受损情况分轻 中 重度或一 二 三期高血压 发病机制交感神经 肾上腺素系统 肾素 血管紧张素系统兴奋学说高血压的治疗 控制体重 低盐饮食 戒烟酒 运动锻炼 抗高血压药物治疗 概述 概述 外周血管阻力BP维持依赖于心输出量血容量降低外周阻力抗高血压药减少心输出量减少血容量 主要因素 第一节抗高血压药分类 可分为五类 一类利尿降压药 氢氯噻嗪等 二类交感神经抑制药 1 中枢降压药 可乐定等 2 神经节阻断药 美加明 樟磺咪芬等 3 抗NA能N末梢药 利舍平和胍乙啶等 4 肾上腺素受体 阻断药 普萘洛尔 哌唑嗪等 五类扩血管药 1 直接舒张血管药 肼屈嗪 硝普钠2 钾通道开放药 吡那地尔等 三类肾素 血管紧张素系统抑制药1 血管紧张素转化酶抑制药 卡托普利等2 血管紧张素II受体阻断药 氯沙坦等3 肾素抑制药 雷米克林等 四类钙拮抗药 硝苯地平等 第二节常用抗高血压药 一 利尿降压药 为基础降压药 氢氯噻嗪降压特点 1 缓慢 2 4w 温和 10 持久 无耐受性2 可增高血浆肾素活性 应合用 受体阻断剂 降压时应限制Na 摄入量 一 利尿降压药 降压机制 1 初期 2 3w 排钠利尿 细胞外液和血容量 心输出量 Bp 2 长期 2 3w后 体内轻度缺Na 小动脉壁细胞内Na Na Ca2 双向交换机制 细胞内Ca2 血管平滑肌对NA等缩血管物质反应性 血管扩张 BP 临床应用 一线抗高血压药轻度高血压 单独应用 25mg 中 重度高血压 与其他药联用 高血压危象等急性严重高血压可选用呋噻米等强效利尿药 不良反应 长期应用应注意低Na 低K 低Mg2 和脂质代谢及糖代谢异常等不良反应 脂质代谢异常者用吲哒帕胺 药物 第一代 硝苯地平 维拉帕米第二代 多为二氢吡啶类 如尼群地平 尼索地平 尼莫地平等 第三代 氨氯地平 T1 2长 作用持久 二 钙通道阻滞药 特点 1 降压时不减少重要器官血流量 尚能改善其血流量 2 能代偿性的激活交感神经活性 出现心率加快 肾素活性 宜与 受体阻断药等联用 3 不影响糖 脂代谢4 可用于轻 中 重度高血压 硝苯地平 心痛定 特点作用快 强 较久反射性加快心率 肾素活性短效制剂长期用药可加重心肌缺血 增加心性猝死用于轻 中 重度高血压 用缓释片伲福达 及合并心绞痛 肾脏疾病 糖尿病 哮喘 高脂血症 恶性高血压者 尼群地平作用温和 持久扩血管作用较Nif强 扩冠更明显 不良反应有头痛 眩晕 水肿 乏力等 氨氯地平 络活喜 属长效类 作用出现缓慢 日服一次 口服后7 8d达稳态 6 8w达到最大降压效果 并能减轻和逆转心室肥厚 不宜用于急症 三 受体阻断药 本类药以普萘洛尔 propranolol 为代表 久用特点 1 口服起效缓慢 作用温和 缓慢 持久 中等强度 2 不致体位性低血压 3 血浆肾素活性 不引起Na H2O潴留 心率减慢 心排出量降低4 不易产生耐受性 增加前列环素的合成 临床应用 1 适用于各型高血压 尤轻 中度高血压 2 适用于 1 肾素活性高的高血压 2 心输出量偏高的高血压 3 伴有冠心病 心动过速 脑血管疾病的高血压 3 合用利尿剂和血管扩张剂 治疗重度高血压 长期应用该类药物不能突然停药 以免诱发或者加重心绞痛 停药前10 14天宜逐步减量 拉贝洛尔 受体阻断药 降压中等偏强 起效快 用于中 重度高血压 iv用于高血压危象卡维地洛 受体阻断药 长效 不影响脂代谢 用于轻 中度高血压及伴肾功能不全 糖尿病者 SKIP 除血循环中存在外 心血管 脑和肾等组织中也含有并独立存在 其中核心物质即血管紧张素 Ang 具有收缩血管 促进NA释放 醛固酮增多 促进血管增生及血管壁中层增厚等作用 是引起高血压的主要因素 肾素 血管紧张素系统药理 肾素 血管紧张素系统 RAS系统 血管紧张素原 肾素 血管紧张素 糜酶旁路 ACE 血管紧张素 AT1受体 1 收缩血管 醛固酮 BP 2 促进细胞增殖肥大 心血管重构 激肽系统 激肽原 缓激肽 降解产物 AT2受体 释放NO 部分对抗AT1受体 舒张血管 BP ACEI S Ang 的受体有两型 AT1 AT2AT1 收缩血管 增加血容量 升高血压 促进细胞的增殖和肥大AT2 激活缓激肽B2受体和NO合成酶 扩张血管 降低血压 促进细胞调亡 抑制增殖与肥大 一 ACEI 本类药包括卡托普利 依那普利 雷米普利 赖诺普利 培哚普利 福辛普利等 二 药理作用及应用 药理作用1 阻止Ang 的生成及作用 取消Ang 收缩血管 刺激醛固酮释放 增加血容量 升高血压 促心血管肥大增生作用 2 减少缓激肽的降解 缓激肽 激肽B2受体 PLC NO合酶 NO PLA2 PGI2 舒张血管 BP 抗血小板聚集 抗心血管增生重构 3 保护内皮细胞及抗动脉粥样硬化作用逆转各种原因导致的内皮细胞损伤 恢复内皮细胞舒血管功能 4 抗心肌缺血与心肌保护作用保护心肌 抗自由基损伤 减轻缺血再灌注损伤 5 对胰岛素敏感性的影响增加糖尿病与高血压患者对胰岛素的敏感性 6 阻止心血管病理性重构Ang 可促进生长因子表达和蛋白合成 ACEI减少Ang 生成而抑制心血管肌细胞重构 改善心血管功能 降压特点降压时不伴有交感反射 和水钠潴留 因醛固酮 预防 逆转心肌 血管肥厚 阻止或逆转心血管病理性重构 保护心 脑 肾脏 改善胰岛素抵抗不易引起电解质紊乱和脂质代谢紊乱 临床应用 1 治疗各期高血压轻 中度高血压单用 加用利尿药增效 对高肾素性高血压特别有效 对伴有心衰 糖尿病 肾病的高血压 首选2 用于充血性心力衰竭与心肌梗死3 治疗糖尿病性肾病和其他肾病 卡托普利是唯一用于糖尿病性肾病的药物 不良反应 1 首剂低血压 多发生于首次用药 2 刺激性干咳 是不少病人停药的主要原因 此反应可能与缓激肽 P物质及 或 前列腺素在肺内蓄积有关 3 高血钾 排钾的醛固酮减少 血钾升高 4 低血糖 ACEI能增强机体对胰岛素的敏感性 因此可出现低血糖 5 肾功能损伤 舒张出球小动脉 降低肾灌注压 导致肾滤过率与肾功能降低 停药后常可恢复 偶有不可逆性肾功能减退发展为持续性肾功能衰竭 7 血管神经性水肿 重者应立即停药 紧急救治 6 对胎儿的影响 引起胎儿畸形 胎儿发育不良甚至死胎 临床用途 1 高血压2 充血性心衰最安全有效 能降低死亡率 3 心肌梗死早期应用可降低病死率和改善心功能4 糖尿病性肾病 是FDA唯一批准的用于该疾病治疗的ACE抑制药 注意 禁用于双侧肾动脉狭窄者 依那普利依那普利口服后生成活性代谢物依那普利酸 MK422 对ACE的抑制作用比卡托普利强约10倍 作用出现较缓慢 口服后4 6h其作用达高峰 作用维持时间较长 可达24h以上 因此可每日给药1次 苯那普利 洛汀新 苯那普利为前药 在肝脏中水解为苯那普利酸起效 口服吸收快 1h起效 约4h作用达高峰 苯那普利作用强 持效时间长 日服一次即可 AT1受体阻断药 本类药有氯沙坦 缬沙坦 伊白沙坦 坎替沙坦特点 受体水平阻断RAS 对AT1有高度选择性 亲和力强 口服起效快 作用持久 阻滞Ang 的收缩血管 促进醛固酮释放的作用 产生与ACEI相似的作用 阻滞Ang 促进心血管细胞增生肥厚和组织重构的作用 改善心功能 反馈性导致肾素释放增多 Ang 增多 激活AT2受体 激活缓激肽 NO途径 扩张血管 抑制重构 一 基本药理作用和应用 二 AT1受体拮抗药与ACEI比较及合用的问题 1 与ACEI的抗高血压 治疗心衰疗效相似 2 不影响缓激肽的降解 不良反应少 不出现干咳 血管神经水肿等 3 可拮抗经ACE及糜酶旁路产生的Ang 较ACEI的抑制更完全 4 无ACEI的缓激肽 NO途径的心血管保护作用 无增敏胰岛素和降低血浆纤维蛋白原的作用5 长期或大量使用时可出现低血压 心动过速 头痛 头晕等 二者在高血压和心力衰竭方面的治疗作用相当 二者合用疗效相加 不良反应不增多 氯沙坦 对AT1受体有选择性拮抗作用 对AT1受体的亲和力比对AT2受体的亲和力高约20000 30000倍 1 扩张肾脏入球小动脉与出球小动脉的作用 2 在肾素活性增高的大鼠 氯沙坦增加肾血流量与肾小球滤过率 并减少近曲小管对水分与NaCl的重吸收 3 氯沙坦对高血压 糖尿病合并肾功能不全患者也有保护作用 4 大剂量降低血浆尿酸水平 该作用是氯沙坦独有的 应用 治疗各型高血压 缬沙坦 代文 对AT1受体的亲和力比其对AT2受体的亲和力强24000倍 原发性高血压患者口服缬沙坦80mg 在给药后4 6h获最大降压效果 降压作用可持续24h 缬沙坦长期给药也能逆转左室肥厚和血管壁增厚 伊贝沙坦是一强效 长效的AT1受体拮抗药 对AT1受体的选择性比AT2受体高8500 10000倍 1 试述血管紧张素转化酶抑制药药理作用和应用 2 与ACEI相比 AT1受体拮抗药有哪些优缺点 其他经典抗高血压药 可乐定 甲基多巴 胍法新 胍那苄 莫索尼定 利美尼定等 一 中枢性降压药 甲基多巴胍法新胍那苄 受体 唾液腺 蓝斑核 NTS 延髓背侧孤束核 I1咪唑啉受体 莫索尼定利美尼定 RVLM延髓嘴端腹外侧 口干 嗜睡 抑制交感神经活性 中枢性降压药作用机制示意图 可乐定 1 降压作用降压机制 激动中枢I1咪唑啉受体和 2受体 降低外周交感活性而降压 激动外周突触前膜a2 R 产生负反馈 NA的释放特点 a 起效快 口服吸收良好 降压效力中等偏强 b 静脉给药血压先短暂升高而后降低 口服无升压作用 2 镇痛 镇静 抑制胃肠运动和胃酸分泌 可乐定 临床应用 1 治疗中度高血压 通常在应用其他降压药无效时使用 合用利尿药治疗重度高血压 2 合并溃疡病的高血压3 用于控制吗啡类药物的戒断症状 4 治疗开角型青光眼 不良反应 1 口干 便秘 恶心 食欲不振 腮腺舯痛 嗜睡 乏力 抑郁 眩晕 血管神经性水肿等 2 久用可引起Na H2O潴留 合用利尿剂 3 久用不宜突然停药 以防出现反跳现象 莫索尼定 1 第二代中枢性降压药 长期用药也有良好的降压效果 并能逆转高血压患者的心肌肥厚 2 对咪唑啉受体的选择性比可乐定高 降压作用略低于可乐定 3 治疗轻 中度高血压 4 无显著镇静作用及反跳现象 肼屈嗪 肼苯达嗪 特点 1 为直接扩张小动脉 降低外周阻力的口服降压药 但存在降压反射 使心率 输出量 肾素活性 Na H20 等 2 适用于中度高血压 不单用 常与 受体阻断药联用 3 有心悸 诱发心绞痛等不良反应 大剂量可引起全身性红斑狼疮样综合征 二 直接扩张血管药 亚硝基铁氰化钠 1 对小动脉 小静脉均有扩张作用 2 为亚硝基铁氰化钠 与血管内皮细胞或红细胞接触时 释出NO 激活血管平滑肌细胞鸟苷酸环化酶 cGMP 血管扩张 血压 3 不能口服 仅供静注 降压作用快 强 短 使用时需避光 4 适用于高血压急症 如高血压危象 高血压脑病及伴有急梗或心衰的严重高血压 5 静滴时可出现恶心 呕吐 过度降压 精神不安 肌肉痉挛 头痛 皮疹 出汗 发热等 久用可引起硫氰化物中毒 硝普钠 三 神经节阻断药 樟磺咪芬 三甲硫芬 美卡拉明 美加明 等 阻断交感和副交感神经节 扩张血管 减少回心血量 降低血压 用药后常出现口干 便秘 扩瞳 尿潴留等 仅用于高血压危象 主动脉夹闭动脉瘤 外科手术中的控制血压 四 1受体阻断药 代表药为哌唑嗪 prazosin 另有特拉唑嗪 多沙唑嗪等 1 选择性阻断血管平滑肌突触后膜 1受体 舒张小动 静脉血管平滑肌 降低外周阻力 增加静脉容量而降压 2 降压作用中等偏强 长期用药的特点 1 不加快心率 2 可致体位性低血压 3 引起钠水潴留 增加血浆肾素活性 4 久用可产生耐受性 5 可改善脂质代谢 降低总胆固醇 甘油三酯 低密度脂蛋白 升高高密度脂蛋白 对糖代谢无影响 用途 可用于各期高血压 对重度高血压与利尿药 R阻断药联用 不良反应 主要是 首剂现象 1受体阻断药 首剂现象 首次应用哌唑嗪患者可出现严重的体位性低血压 晕厥 心悸等 在直立体位 饥饿 低盐时更易发生 将首次剂量减为0 5mg 并在临睡前服用 可避免 利血平 reserpine 为代表 机制 主要是抑制囊泡膜上胺泵的功能 通过耗竭神经末梢递质而降压降压特点 缓慢 温和而持久 单用少 但作为复方仍在使用 五 NA能神经末梢阻滞药 北京降压0号 利血平0 1mg 硫酸双肼屈嗪12 5mg 氢氯噻嗪12 5mg 氨苯喋啶2 5mg 氯氮卓3mg 第四节新型抗高血压药 一 钾通道开放药主要机制可能是促进血管平滑肌细胞膜上ATP敏感的K 通道开放 促进K 外流 导致细胞膜超极化 其结果 因电压依赖性Ca2 通道难以激活 阻止了细胞外的Ca2 内流 代表药物 吡那地尔 米诺地尔二氮嗪 diazoxide 为强效 速效降压药 主要用于治疗高血压危象和高血压脑病 因不良反应多 已被硝普钠取代 二 前列环素合成促进药 沙克太宁 增加前列环素的合成 直接松弛血管平滑肌 对血管壁脆化 组织水肿 缺血再灌注心脏具有保护作用 H1受体阻断作用 轻度的利尿及抑制血管平滑肌细胞增殖的作用 作用温和 副作用相对较少 三 肾素