抗过敏药物

第四节组胺H1受体拮抗剂 HistamineH1ReceptorAntagonists 简介 组胺通常储存在肥大细胞和血液的嗜碱性粒细胞中 当人体受到外界刺激 释放出组胺后作用于组胺受体引起过敏或消化道溃疡等变态反应 药物通过拮抗组胺的作用 可以产生抗过敏或抗溃疡的作用 组胺的生理作用 组胺酸脱羧酶抑制剂 阻断组胺释放的抗组胺药 组胺受体拮抗剂 H1受体 变态反应主要分布在支气管 胃肠道平滑肌组胺激动H1受体使皮肤 粘膜毛细血管扩张 通透性增加 血浆渗出 发生局部红肿 痒 同时使支气管平滑肌 胃肠道和子宫平滑肌兴奋 导致呼吸困难H2受体 溃疡主要分布在胃 十二指肠细胞壁 促进胃酸和胃蛋白酶分泌 容易引起胃十二指肠溃疡H3受体分布在中枢参与血压 心率和体温的控制H4受体小肠 脾 免疫细胞参与感染 过敏 组胺受体 G蛋白偶联受体 过敏性疾病 2005年WHO对过敏性疾病流行病学调查 在这些国家的12亿总人口中 22 患有过敏性疾病 30个国家 美国过敏性疾病的发病率约为20 40 已成为美国第六大慢性疾病 欧洲季节性过敏性鼻炎 花粉症 发病率约为10 20 英国1 3的人在一生的某个时期会发生过敏反应 1 5的人患有花粉症 1 5的学龄儿童受到哮喘的困扰 1 6的儿童得过与过敏反应有关的皮肤病 特别是湿疹 在15年内 全球患过敏疾病的人数将占人口的1 2 WHO把该类疾病列为 21世纪重点研究和预防的疾病 抗过敏药的发展 1933年法国巴斯德研究所合成的第一个有缓解哮喘作用的药物 H1受体拮抗剂的研究开始第一代抗组胺药 80年代前 易进入血脑屏障 产生中枢抑制和镇静等副作用 选择性差第二代抗组胺药 非镇静性H1受体拮抗剂 1981年后上市 至今已有百余种抗组胺药问世 在临床使用的有50余种 设计思想 从组胺的化学结构出发 H1受体拮抗剂应当具有 与受体结合但没有内在活性的较大的头部可以与受体结合的带有氨基的侧链 H1受体拮抗剂的基本化学结构 Ar1 Ar2为较大体积的苯核 取代苯核 苄基或杂环X为C N O等电子等排体尾部可以是开链的叔胺 多见二甲氨基 也可以是脂肪杂环X与N之间常见2个C原子 按化学结构分类 乙二胺类 Ar常为苯基或2 吡啶基 Ar 可为苯基 对位取代苯基或噻吩基 R及R 常为甲基 也可环合成杂环 首个有临床价值的乙二胺类抗组胺药 经典的H1受体拮抗剂 抗组胺作用弱于其他结构类型 并具有中等程度的中枢镇静作用 还可引起胃肠道功能紊乱 局部外用可引起皮肤过敏 乙二胺的两个N处于杂环中 依然有效 特点 刺激性小 常用于耳 眼 鼻的过敏症 哌嗪类 除具有较强的H1受体拮抗剂作用外 又各有特点 平喘 抗晕 钙离子通道阻断作用 代表药 p106 表3 13 盐酸西替利嗪 见P104 CetirizineHydrochloride 2 4 4 氯苯基 苯基甲基 1 哌嗪基 乙氧基乙酸二盐酸盐1987年 比利时的UCB公司以Zyrtec 仙特敏 为商品名将西替利嗪盐酸盐首次上市 高效 低毒 长效 成为哌嗪类的代表性药物 由于西替利嗪易离子化 不易透过血脑屏障 进入中枢神经系统的量极少 属于非镇静性抗组胺药 是第二代抗组胺药的代表药物之一 氨基醚类 苯海拉明Diphenhydramine 1943 适用于各种皮肤 黏膜的过敏性疾病对支气管哮喘效果较差 须与氨茶碱 麻黄碱等合用对中枢神经系统有较强的抑制作用与中枢兴奋药8 氯茶碱结合成盐 为常用的抗晕动病药 苯茶海明 S R 苯海拉明结构修饰 1 苯环对位引入取代基 副作用减轻 苯海拉明结构修饰 2 吡啶代替苯环 3 氨基置于环中 活性大于苯海拉明 氨基醚类中第一个非镇静性抗组胺药 对外周H1受体有较高的选择性 属于第二代抗组胺药 不仅作用强大 且起效快 服用30min后见效 作用可维持12h 氯马斯汀Clemastine 苯海拉明结构修饰 4 氯苯海拉明的次甲基上引入甲基 二甲氨基为2 N 甲基 吡咯烷 活性RR RS SR SS说明与苯环相连的碳原子立体化学对其活性影响较大 丙胺类 与乙二胺类 氨基醚类 三环类等传统抗组胺药相比 丙胺类抗组胺作用较强而中枢镇静作用较弱 产生嗜睡现象较轻 丙胺类 芳环对位卤素取代 活性增大 20 S R N N 二甲基 4 氯苯基 2 吡啶丙胺顺丁烯二酸盐 又名扑尔敏 S 构型的活性强 急性毒性小 临床主要用于过敏性鼻炎 皮肤粘膜的过敏 荨麻疹 血管舒张性鼻炎 枯草热 接触性皮炎以及药物和食物引起的过敏性疾病 副作用有嗜睡 口渴等 马来酸氯苯那敏ChlorphenamineMaleate 不饱和衍生物 活性E型大于Z型E型与H1受体的结合力是Z型的约1000倍 吸收迅速作用时间长活性高 烯丙酸基使其具有相当的亲水性而难以进入中枢神经系统 故无镇静作用 E型 反式 异构体的活性大大高于Z型 顺式 体 阿伐斯汀Acrivastine 哌啶类 新型抗组胺药优点 选择性外周H1受体拮抗剂 非镇静性缺点 心脏毒性 咪唑斯汀除外代表药 表3 14 咪唑斯汀Mizolastine 氮原子均处于季铵 酰胺 芳香性环中具有很弱的碱性 相对稳定 不具中枢镇静作用 属于第二代H1受体拮抗剂 但优于其他第二代H1受体拮抗剂双重作用 组胺H1受体拮抗剂 有效抑制其它炎性介质的释放 不良反应极少 无显著的抗胆碱能样作用 对体重的影响极弱 特别是当剂量增加达推荐剂量的4倍也未发现明显的心脏副作用 主要代谢途径为在肝中的葡萄糖醛酸化 不经 450代谢 且其代谢物无抗组胺活性 咪唑斯汀 临床上用于治疗过敏性鼻炎和慢性特发性荨麻疹 三环类 将上述各类分子中的两个芳环的邻位相互连结 即构成三环类 1 当X N Y S时 为吩噻嗪类 特点 除具有抗组胺活性外 还具有较强的安定镇痛和镇静作用 三环类 2 当N被C替代 S被CH CH替代 抗组胺活性为苯海拉明的17倍 具较强的H1受体拮抗作用 并具轻 中度的抗5 HT及抗胆碱作用 适用于荨麻疹 湿疹 皮肤瘙痒症及其他过敏性疾病 还可抑制下丘脑饱觉中枢 故尚有刺激食欲的作用 服用一定时间后可见体重增加 H1受体拮抗剂抑制过敏介质释放临床上用于各种哮喘和支气管痉挛的预防和防止有中枢镇静嗜睡作用 作用类似于赛庚啶中枢神经毒副作用较弱 氯雷他定loratadine 为强效选择性H1受体拮抗剂 但没有抗胆碱能活性和中枢神经系统抑制作用 属于第二代非镇静性抗组胺药 与其他三环类抗组胺药的主要区别用中性的氨基甲酸酯代替了碱性叔胺结构 代谢产物 在肝脏迅速而广泛地代谢 代谢产物主要为去乙氧羧基氯雷他定 地氯雷他定 Desloratadine 仍具有H1受体拮抗作用 结合后