生物等效性基础ppt课件

FundamentalsofBioequivalence生物等效性基础 仿制药 Genericdrugs 是指与参比制剂 RLD 具有相同的活性成分 剂型 规格和给药途径 且经证明具有治疗等效性的替代品 要求 仿制药与RLD应治疗等效 therapeuticallyequivalent 可以相互替代 药学等效 pharmaceuticallyequivalent 生物等效 bioequivalent 仿制药与参比制剂 为确保治疗等效 应 参比制剂 通常为原研药 InnovatorDrug 有时是另一种仿制药 RLDs应是橙皮书上所列的药品中 ApprovedDrugProductswithTherapeuticEquivalenceEvaluations 药学等效pharmaceuticallyequivalent 相同部分 活性成分相同sameactiveingredient剂型相同samedosageform给药途径相同samerouteofadministration规格相同identicalinstrengthorconcentration 辅料不同excipientscanbedifferent制造工艺不同manufacturingdifferences配方不同differentformulations形状 颜色差异shape colorcanvary 药学等效并不意味着完全一样 有些不同是允许的 澳大利亚曾发生过抗癫痫药苯妥英钠胶囊剂引起广泛中毒事件 主要是将原处方中的辅料硫酸钙改为乳糖 增加了苯妥英钠的吸收 使血药浓度超过了安全浓度所造成的 药学等效是不够的 药学等效不能保证治疗等效 生物等效性bioequivalent 定义 某药学等效制剂在同等试验条件下 以相同剂量和给药方式 给予同一个体后 药物在体内传递到作用部位的速度和程度没有显著性差异 对仿制药的要求不仅是药学等效 更重要的是通过证明其生物等效 来推断治疗上的等效 根据21CFR320 24 b 进行BE研究的常用试验方法 人体药代动力学 PK 方法药效动力学方法 PD 方法对照临床试验体外试验其他FDA认可的方法 BE试验的目的是为保证仿制药具有与RLD相同的临床治疗效果 BE试验常常采用两制剂生物利用度的比较测定来进行 人体药代动力学 PK 方法 即人体内血药浓度试验 实验方法为测试健康受试者在服药前后药物活性成分 或代谢物 在生物液体 biologicfluid 内的浓度与时间的对应关系 通过对比仿制药和RLD的相关数据来判断两制剂是否生物等效 PK方法特别适用于那些预期将活性成分传递于血液循环 以达到体内全身分布治疗的制剂 最常用 最灵敏 最准确 最有效的方法 生物液体 biologicfluid 全血液 血浆 血清或其他适当的生物液体 PK方法设计 单剂量双交叉设计SingleDoseTwo WayCrossoverDesign 适用于口服固体制剂 健康受试者被随机分为两组 一组受试者先服用试验药品 后服用参照制剂 另一组服药顺序反之 记录各个采样时间点的血液浓度 受试者例数的要求是不少于12例 Washoutperiod即清洗期 服药的两顺序之间的间隔时间 应足够长 以消除两制剂的互相干扰 避免上个周期内的药物残留影响 清洗期至少超过5个消除半衰期 血药浓度随时间的变化图 AUC Cmax 吸收程度 吸收速度 BE研究的目的是评价药品被吸收的速度和程度 计算0到最后采样点t的面积AUC0 T和到无穷点的面积AUC0 TypicalSummaryofPKstudydata 等效性判定标准 试验药品和参比制剂的药代动力学参数 AUC和Cmax 差异应小于20 试验药品和参比制剂主要药动学参数 AUC和Cmax 几何均值比的90 置信区间 CI 应落在80 125 之间 以统计学方法评价试验药品与参比制剂测得的AUC Tmax和Cmax等指标是否满足等效标准 PossibleBEResults 90 CI Closedoesnotcount 数据必须保留两位有效数字 并且不通过四舍五入的方法 使受试药物BE检验合格 即下限的最低值为80 00 而上限不得超过125 00 比如某项生物等效性试验结果为79 96 110 20 则判定为生物不等效 AUC的等效性判定标准比较严格 Cmax的等效性判定标准具有一定的灵活性 药效动力学 PD 方法 当PK方法无可行性或不相关时选用PD方法 不常用 对配方差异的灵敏度低 药效动力学是研究药物对机体的作用原理与规律的科学 它主要描述药理效应是如何随血药浓度变化的 一般血液浓度升高 其药理效应也增强 若测量某药理效果的方法有足够的准确度 灵敏度和重现性 可通过在人体内的急性药理效应 时间曲线 Effect Timecurve 与参考制剂比较来确定BE 对照临床试验Invivolimitedclinicalcomparison 当PK PD方法无可行性或不相关时选用此方法 即当无适宜的药物浓度检测方法 体内体外实验无相关性 也缺乏明确的药效学指标时 以综合的疗效终点指标来验证两制剂的生物等效性 不常用 相比前两种方法 灵敏度 准确度和重现性更低 耗时且资金投入高 体外试验Invitrocomparison 如试管溶出度试验方法 这种体外试验必须是已被证明了与人体生物利用度紧密相关 并可以预测人体生物利用度 Aninvitrotestmaybecorrelatedwithinvivoperformance IVIVC BE豁免Biowaivers 某些情况下BE试验可豁免 肠外注射液ParenteralsSolutions滴眼液和滴耳液Opthalmicandoticsolutions气体吸入剂Gassesadministeredbyinhalation皮肤用药液 口服液 糖浆剂 鼻用药液等Solutionsforapplicationtotheskin oralsolutions syrups nasalsolutions 这些制剂本身基于科学理论已是不证自明的生物等效 故BE试验可减免 已做BE的其他规格 配方成比例 一种仿制药有三种规格5mg 10mg 20mg 若20mg规格的制剂已被证明BE 则可外推到另两种制剂 故可不做BE 其他药液 一种肠外注射液parenteralsolution 根据法规21CFR 320 22 b 1 其与RLD定性 定量一致Q1andQ2sameastheRLD Qualitativelythesame Quantitativelythesame若有充分证据显示Q1 Q2一致 则可推断生物等效 没有必要做BE试验 FDA批准BE豁免 实例1 注射用抗生素Injectableantibioticinsolution 实例2 口服抗生素溶液Antibioticinoralsolution 根据21CFR 320 22 b 3 口服溶液仿制药的辅料可以不同如果Q1 Q2一致 则与实例1一样 BE豁免 如果Q1 Q2不一致 出于专利考虑 改变颜色 提高口味等原因 使用了不同的辅料 那么申请人需证明辅料不同不影响吸收性和安全性 实例3 片剂A 用于缓解疼痛的速释型口服固体制剂 10and5mgTabletA Immediatereleasesolidoraldosageformforpainrelief 10and5mg 申报中最常见的类型FDA推荐对10mg规格进行PK研究 双交叉方法 选用健康受试者且应在空腹和进食的情况下进行 测试活性成分在血浆中的浓度随时间的变化 5mg规格可不