6-氯烟酸酰肼的合成工艺研究.pdf

第 4 2卷第 l2期 2 0 1 3年 1 2月 应用化工 App lie d Che mica l I n du s t V0 1 4 2 No 1 2 De c 201 3 6 氯烟酸酰肼的合成 工艺研究 龙飞飞 滕大为 青岛科技 大学 化工学 院 山东 青 岛2 6 6 0 4 2 摘要 以 6 氯烟 酸 I 为原料 在 甲基 吗啉的催化 下 与氯 甲酸 乙酯反 应成酸酐 活化羧基 再与 干肼 缩合 合 成6 一 氯烟酸酰肼 考察了物料配比 反应温度 反应时间对收率的影响 结果表明 合成6 氯烟酸酰肼的最佳工艺 条件为 I n 氯甲酸乙酯 甲基吗啉 n 肼 1 1 2 1 5 5 反应温度为 一 5 两步反应的反应时间 均为 2 h 收率可达 8 3 关键词 6 氯烟酸酰肼 6 一 氯烟酸 合成工艺 中图分类号 T Q 4 6 3 文献标识码 A 文章编号 1 6 7 1 3 2 0 6 2 0 1 3 1 2 2 2 5 5 0 3 S y n t h e s is o f 6 ch lo r o n ico t in ic a cid h y d r a z id e L O N G F e ie e l T E NG D a w e i C o l le g e o f C h e mi cal E n g i n e e r i n g Q i n g d a o U n iv e r s i t y o f S cie n ce a n d T e ch n o l o g y Q in g d a o 2 6 6 0 4 2 C h i n a Ab s t r a ct 6 Ch lo r o n ico t in ic a cid h y d r a z id e wa s p r e p a r e d f r o m 6一 ch l o r o n ico t i ni c a cid in t h e ca t a ly s is o f N me t h y 1 mo r p h o lin e b y t wo s t e p s in clu d i n g t h e a ct iv a t i o n r e a ct io n o f ca r b o x y l g r o u p a n d t h e s u b s t i t u t i o n r e a ct io n wit h a n h y d r o u s h y d r a z in e Ef f e ct o f t h e r a t i o o f r e a g e n t s t h e r e a ct io n t e mp e r a t u r e a n d r e a ct i o n t i me o n y ie ld w e r e in v e s t i g a t e d T h e r e s u lt s h o w e d t h a t t h e o p t i mi z e d co n d it io n s w e r e o b t a in e d r t I n 6 一 ch lo r o n ico t i n i c a cid n N m e t h y l m o r p h o l in e n h y d r a z in e 1 1 2 1 5 5 t e mp e r a t u r e 一 5 t h e r e a ct io n t ime o f t w o s t e p s 2 h t h e y i e ld w a s u p t o 8 3 Ke y wo r d s 6 一 ch lo r o n ico t in ic a ci d h y d r a z i d e 6 ch lo r o n ico t i n ic a ci d s y n t h e s is t e ch n o lo g y 酰肼化合物具有广泛的药物 和生物活性 可用 于合成具有抗肿瘤 抗结核 抗疟疾等药效的治疗药 物 刮 也可用 于设 计 酶底 物 模 型 和潜 在 的 抑制 剂 4 酰肼结构单元作 为昆虫生长调节剂的生物 活性得到了广泛的认可 其在 电致发光 液晶材料及 医用材料等领域也有着重要的应用价值 J 酰肼 类化合物的电化学发光行为具有发光效率高 试剂 稳定 反应可在水相 中进行等优点 其 中以鲁米诺 L u m in o l 5 一 氨基一 2 3 一 二氢 1 4 一 二杂氮萘二酮 也称 3 氨基苯二甲酰肼 最具代表性 酰肼类化合物还 有很强的配位能力 能与金属离子形成配合物 可用 作分析试剂 和金属萃取剂 6 以 6 氯烟酸酰肼 为 底物合成 的许多化合物具 有潜在 的生物与 医药活 性 本文以6 一 氯烟酸为底物 经活化羧基和缩 合两步 合成6 氯烟酸酰肼 1 实验部分 1 1 试剂与仪器 6 一 氯烟酸 氯甲酸乙酯 一 甲基吗啉 肼 无水 水合肼 N H H O 四氢 呋喃 T H F 干燥 甲 醇 氯化亚砜 S O C 1 二甲基 甲酰胺 D MF 均为分 析纯 Y P 3 0 0 2电子天平 R E 2 0 0 0旋转蒸发仪 B r u k e N M R 5 0 0 M核磁图谱测定仪 Z F 2 0 C暗箱式紫外分 析仪 S H B m型循 环水式多用真空 泵 薄层层析用 硅胶板 柱层析用硅胶 2 0 0 3 0 0目 1 2 实验方法 1 2 1 工艺路 线 1 在 冰浴下 将 氯化 亚砜 3 0 2 g 0 0 2 5 4 m o 1 滴加到 6 一 氯烟酸 I 2 g 0 0 1 2 7 mo 1 和甲醇 6 3 mE 的混合溶液中 滴加 完后撤掉冰浴 室温下继续搅拌过夜 减压蒸出过 量的氯化亚砜和 甲醇 加饱 和碳 酸钠溶液 中和至 p H 9 用乙酸乙酯 3 0 m L 3 萃取 有机相用饱和 食盐水洗 3 0 m L X 3 用无水 N a s O 干燥 蒸出 乙酸 乙酯 得粗 品 2 0 4 g 将粗 品 II 2 0 4 g 乙醇 5 0 m L 水合肼 0 5 g 6 4 置于 1 0 0 m L的圆底烧瓶 中搅 拌回流 1 h 冷却 析出白 色固体 乙醇重结晶 得 1 2 g固体 经核磁验证 不 收稿 日期 2 0 1 3 0 8 3 1 修改稿 日期 2 0 1 3 0 9 1 8 作者简介 龙飞飞 1 9 8 5一 女 山东枣庄人 青岛科技大学在读硕士研究生 师从滕大为教授 从事药物合成工艺的研 究 电话 1 8 7 6 6 2 7 0 9 7 2 E ma il l o n g f e i i 2 0 0 8 0 8 0 8 1 6 3 co m 2 2 5 6 应用化工 第4 2卷 是 目标产物 而是 6 一 肼基吡啶酰肼 1 l I c H I 1 2 2 工艺路线 2 搅拌和冰浴下 将 一 甲基吗 啉 1 9 2 g 0 0 1 9 0 m o 1 滴加到 6 一 氯烟酸 I 2 g 0 0 1 2 7 m o 1 氯甲酸乙酯 1 6 5 g 0 0 1 5 2 m o 1 和 D M F 6 0 m L 的混合液 中 滴加完后撤走冰浴 在 室温下继续搅拌 2 h 有 白色 固体析 出 将 固体滤 出 收 集 并 浓缩 母 液 再 将 浓 缩 后 母 液 与 T H F O c on O c 八 N N2 H H O Et OH o T N H N H c 1 N O r 儿 N H N H H NHN N 6 0 m L 混 合 冰 浴 下 滴 加 干 肼 2 0 3 g 0 0 6 3 5 m o 1 继续搅拌 2 h 有 白色 固体析出 抽 滤 用 T H F洗涤滤渣并干燥 得粗品 2 4 7 g 将粗 品用 甲醇 5 0 mL 洗 涤 干燥 得 纯 品 1 7 4 g 8 0 I 二二二二二 N H 无 水 I 2 结果与讨论 2 1 路 线 1 的研 究 路线 1 最终得到的固体经核磁验证不是 目标 产物 这是由于吡啶环 6位的氯比较活泼 易 被肼基取代生成 6 一 肼基烟酸酰肼 2 2 路线 2 的研究 从氯甲酸乙酯与肼 的用量 反应温度 反应时间 4个方面对路线 2 进行研究 以确定反应的最佳工 艺条件 2 2 1 氯甲酸 乙酯用量对收率的影响 固定 I 的用 量 1 0 m o 1 N 一 甲基 吗 啉 1 5 mo 1 肼 5 0 too 1 在 0 o c 下反应 2 h 考察氯 甲酸乙酯用量 对收率的影响 结果见表 l 表 1 氯 甲酸乙酯 用量与收率 的关 系 Ta b le 1 Re la ti o n b e t we e n q u a n t it y o f e t h y l ch lo Nd e a n d y idd o f 6 ch lo r o nicot inic acid hy dr a Nde 氯甲酸乙 mo l 收率 1 0 1 1 1 2 1 5 2 O 6 5 7 4 8 O 8 O 7 8 由表 1 可知 氯 甲酸乙酯用量增加到 I 2 to o O l l j N H N H 2 c 1 产物收率已达 8 0 继续增大其用量 收率并没有 明显增大 所以 氯甲酸乙酯最佳用量是 1 2 to o l 2 2 2 肼的用量对收率的影响 固定 I 的用量 1 0 to o 1 一 甲基 吗啉 1 5 too 1 氯 甲酸 乙酯 1 2 to o 1 在0 0 C 下反应2 h 考察肼用量对收率的 影响 结果见表 2 表 2 肼用量与收率 的关 系 Ta b le 2 Re la t io n b we e n q u a n t it y o f h y d r a z in e a n d y ie ld o f 6 一 ch lo r o n ico ti n ic a cid h y d r a d e 收率 1 0 3 O 5 0 6 O 8 0 5 1 6 9 8 O 8 0 1 8 0 2 由表 2可知 肼用量增加到 5 0 m o l 产物收率 已达 8 0 继续增大其用 量 收率并没有 明显增 大 所以 肼最佳用量是 5 0 m o l 2 2 3 反应 温度对收率的影响 由路线 2 的反 应机理知 吡啶环 6位的氯 比较活泼 反应只能在低 温下进行 但是温度太低 可能不利于反应的进行 因此 固定反应物料在最佳用量上 反应 2 h 考察反 应温度对收率的影响 结果见表 3 由表 3可知 当温度在 一 5 时 反应的收率较 第 1 2期 龙飞飞等 6 氯烟酸酰肼的合成工艺研究 2 2 5 7 高 再降低温度 收率呈下降的趋势 所 以 最佳的 反应温度是 一5 表 3 反应温度与收率的关 系 Ta ble 3 Re la t io n be t we e n r e a cti o n t e mpe r a t ur e a nd y ie ld o f 6 chlo r o nicot inic acid hyd r a z ide 温度 收率 O 5 1 O 一 3 O 8 O 8 3 7 2 7 0 3 2 2 4 反应时间对收率的影响 固定上面已确定 的最佳物料用量及反应 温度 两步反应的时间对收 率的影响 结果见表 4 表 4 反应时间与收率的关 系 T a b le 4 Re la t io n b e t we e n r e a ct io n t ime a n d y ie ld O f 6 ch lo r o n ico t in ic a cid h y d r a z id e 由表 4可知 收率 随时间的延长呈先升后平 的 趋势 在两步反应 的时 间都为 2 h时 收率基本达 到稳定值 8 0 3 结论 以 6 一 氯烟酸为底物合成 6 一 氯烟酸酰肼 最佳的 工艺条件为 n I n 氯 甲酸乙酯 n N 甲基吗 啉 n 肼 1 1 2 1 5 5 反应温度 一5 反应 时间两步均为 2 h 最终收率最高可达 8 3 参考文献 1 B o s s C C o r m in b o e u f 0 G r is o s t o m i C e t a 1 I n b i b i t o r s o f a s p a r t ie p r o t e a s e s p o t e n t i a l a n t i m a l a r ia l a g e n t s J E x p e r t O p i n T h e r P a t 2 0 0 6 1 6 3 2 9 5 3 1 7 2 胡璧 刘维勤 抗结核药物的研究 N 双酰肼及 多酰肼类化合物 J 药学学报 1 9 5 9 7 3 1 0 9 1 1 8 3 A l e m a n C P u ig g a li J C o n f o r m a t i o n al p r e f e r e n ce s o f t h e 1 2 h y d r a z in e dica r b o x y lic a cid dime t hy l e s t e r A co mpa r e co m p a r is o n w it h t h e h y d r a z i d e a n a l o g u e J J Mo l S t r u e t 2 0 01 541 1 7 9 1 83 4 S h e p p a r d G S Wa n g J K a w a i M e t a 1 3 A m in o 2 一 h y dr o x y a mid e s a n d r e la t e d co mpo u n ds a s in h ibit o r s o f me t h i o n in e a m i n o p e p t id a s e 2 J B i o o r g Me d C h e m L e t t 2 0 0 4 1 4 4 8 6 5 8 6 8 5 高伟 辛梅华 李明春 等 双酰肼类化合物的应用研 究进展 J 化工进展 2 0 0 9 2 8 5 8 8 2 8 8 9 6 R i ch a r d s o n D R N o v e l ch e l a t o r s f o r ce n t r al n e r v o u s s y s t e m dis o r de r s t ha t in v o lv e al t e r a t io n s in t h e me t a b o lis m o f i r o n a n d o t h e r m e t al io n s J A n n N y A ca d S ci 2 0 0 6 1 01 2 3 26 3 41 7 B r o w n A la n D a n ie l A n d r e w A n d r e w C a la b r e s e D a v id E 1 1 is S u b s t it u t e d t r ia z o le d e ri v a t iv e s a s o x y t o e in a n t a g o n is t s t h e ir p r e p a r a t io n a n d u s e a g a in s t s e x u al d y s f u n c t i o