2型糖尿病的口服药治疗

2型糖尿病的口服降糖药治疗 健康者胰岛素分泌特点 胰岛素分泌为搏动式分泌进餐后胰岛素分泌迅速增加 使餐后血糖水平维持在一个较为严密的范围内两餐间血浆胰岛素水平迅速恢复至基础状态餐时胰岛素分泌对维持24小时血糖控制非常重要 第1时相 胰岛素峰值高而尖锐 持续时间仅数分钟第2时相 胰岛素曲线上升平缓 面积较大 维持数小时 24小时胰岛素分泌总量与健康者相似胰岛素分泌搏动小而不规则缺乏对静脉输注葡萄糖的第一时相胰岛素分泌应答餐后胰岛素第二时相分泌缓慢上升 峰值降低 两餐间不恢复到基础状态对其它胰岛素分泌促进剂反应 正常 葡萄糖增效作用降低或者消失胰岛素原分泌增加 2型糖尿病患者胰岛素分泌特点 胰岛素1相分泌从正常 大于正常 而逐渐转向降低消失 胰岛素分泌模式 800 6am 时间 10am 2pm 6pm 10pm 2am 6am 700 600 500 400 300 200 100 健康对照 n 14 2型糖尿病患者 n 16 PolonskyKSet alN Engl J Med 1988 胰岛素分泌速率 pmol min 2型糖尿病治疗策略 CannesSymposium98 InsulinResistance Type2diabetesandMetformin 单药治疗可控制FPG 120mg dL HbA1C 7 继续 单药治疗不足以控制FPG 140mg dL HbA1C 8 开始OHA联合治疗或胰岛素补充治疗 联合药物治疗或胰岛素补充治疗可控制继续 联合药物治疗或胰岛素补充治疗不足以控制开始胰岛素替代治疗 口服降糖药分类 OHA 非磺脲类胰岛素促分泌剂 苯甲酸衍生物 磺脲类胰岛素促分泌剂双胍类胰岛素增敏剂 葡萄糖苷酶抑制剂 各类口服降糖药的作用部位 诺和龙 瑞格列奈 Repaglinide 磺脲类 胰腺 胰岛素分泌受损 葡萄糖 葡萄糖苷酶抑制剂 肠道 高血糖 HGP 肝脏 葡萄糖摄取 肌肉 二甲双胍 胰岛素增敏剂 二甲双胍 胰岛素增敏剂 口服降糖药分类 促胰岛素分泌剂非磺脲类药物 瑞格列奈磺脲类药物 格列吡嗪增加胰岛素敏感性双胍类药物 二甲双呱胰岛素增敏剂 罗格列酮葡萄糖苷酶抑制剂 阿卡波糖 口服降糖药适应症 用于治疗2型糖尿病饮食控制及运动治疗 血糖控制不满意者2型糖尿病出现以下情况 则应采用胰岛素治疗 酮症酸中毒高渗性非酮症性酸中毒合并感染 创伤或大手术妊娠使用口服降糖药 血糖控制不满意者 对口服降糖药的要求 1 安全 有效 2 副作用小 3 依从性佳 4 降低空腹血糖的同时 降低餐后血糖 5 降低HbA1C 6 无严重低血糖使用口服降糖药的注意要点 1 个体化 2 随机性 3 选择病人的合理性 4 告之病人口服降糖药是非根治性 口服降糖药 前言非磺脲类胰岛素促分泌剂磺脲类胰岛素促分泌剂双胍类胰岛素增敏剂 葡萄糖苷酶抑制剂 瑞格列奈 Repaglinide Novonorm 诺和龙 瑞格列奈的化学结构 化学名称 S 2乙氧基 4 2 3 甲基 1 2 1 吡啶基 苯基 丁烷基 胺基 2氧乙基 苯甲酸 CH2 CH3 CH3 CH2 CH H CH2 OH CH3 C O O O NH N C C 去极化 K 关闭 ATP ADP 瑞格列奈结合位点 磺脲类降糖药物结合位点 瑞格列奈的结合位点 磺脲类降糖药物 Fuhlendorff Diabetes1998 47 瑞格列奈的作用机理 ATP敏感的钾通道 电压依赖的钙离子通道 细胞膜 电位 Ca 2 ATP 胰岛素 葡萄糖 依赖钙离子的钾通道 代谢 蛋白质合成 胰岛素颗粒 细胞核 钠离子通道 氯离子通道 3 瑞格列奈 Fuhlendorff Diabetes1998 47 瑞格列奈药代动力学 服药后时间 分钟 0 100 200 瑞格列奈浓度 mg l 25 20 15 10 5 0 300 400 其特点 快速起效有效快速代谢控制整体血糖起效最快的口服降糖药1h达最大血药浓度半衰期1h 瑞格列奈的作用 瑞格列奈 有效降低餐后高血糖 Goldberg 1998DiabetesCare 21 瑞格列奈 降低餐后血糖5 7mmol 瑞格列奈 降低空腹血糖4 1mmol l瑞格列奈 降低HbA1c1 8 2 5 2 1 5 1 0 5 0 HbA1c 二甲双胍瑞格列奈格列吡嗪 a糖苷酶抑制剂 曲格列酮 各种药物对HbA1c的影响 PrescribingInformationdatafromAmericanFoodandDrugAdministration FDA 瑞格列奈无肾毒性作用 此药主要由肝脏CYP3A4酶系代谢为非活性物 肝损害者血浆药物浓度升高92 经粪胆途径排出 无肾毒性作用欧洲药物评审委员会认定瑞格列奈是目前可以在 肾功能不全 的2型糖尿病患者中安全使用口服降糖药药 口服降糖药 前言非磺脲类胰岛素促分泌剂磺脲类胰岛素促分泌剂双胍类胰岛素增敏剂 葡萄糖苷酶抑制剂 磺脲类分类 第一代磺脲类甲磺丁脲 tolbutamide 氯磺丙脲 chlorpropamide 第二代磺脲类格列苯脲 glibenclamide 格列奇特 gliclazide 格列吡嗪 glipizide 格列喹酮 gliquidone 第三代磺脲类格列美脲 glimepiride 生理状态下葡萄糖刺激胰岛素释放的模式 磺脲类药物作用机理 刺激胰岛B细胞分泌胰岛素可与B细胞膜上的SU受体特异性结合关闭K 通道 使膜电位改变开启Ca 通道 细胞内Ca 升高 促使胰岛素分泌外周作用减轻肝脏胰岛素抵抗减轻肌肉组织胰岛素抵抗 磺脲类药物药代动力学 格列本脲 Glibenclamide 优降糖 1 作用强 降糖作用是D860的200倍 达美康的20倍 2 作用时间长 口服后2 6小时达血浆高峰浓度 半寿期10 16小时 因药物与胰岛 细胞结合 缓慢释放 作用时间可持续24小时 被称为第二代SU中的长效制剂 3 优降糖吸收后主要在肝脏代谢 代谢产物无活性 并以代谢产物的形式从胆汁和肾脏排泄 二种途径各占50 肾功不全者长期服用可发生血中积蓄 格列本脲 Glibenclamide 优降糖 注意事项1 因效果好 作用时间长 故易引起低血糖 低血糖多严重 顽固 难以纠正 特别是60岁以上的老年人 2 从小剂量开始使用 逐渐加量 3 当使用优降糖失效后 应改用胰岛素 若改用其它磺脲类不会更有效 4 预防微血管病变不如达美康 纠正脂代谢紊乱不如美吡达 格列齐特 Gliclazide 达美康 1 通过胰岛素增加肌糖原合成酶活性和脂肪组织的葡萄糖转运作用 使肝葡萄糖的生成降低 外周组织对葡萄糖的摄取和储存增加 从而减轻胰岛素抵抗 增加胰岛素敏感性 2 达美康能清除自由基 增加超氧化歧化酶活性 降低脂质过氧化物 减少血小板凝聚 改善血管壁中纤溶酶的活性 血液粘滞度降低 有效对抗微血栓形成 预防及延缓微血管并发症的进程 3 有效降低甘油三脂 胆固醇和游离脂肪酸含量 改善糖尿病者脂肪代谢紊乱 降低大血管病变危险性 格列喹酮 Gliquidone 糖适平 1优点是药物主要在肝胆系统排泄 仅5 从肾脏排泄 因此轻重度肾功能损害者也可服用 药物在糖尿病肾病时几乎100 从肝胆系统排出 而且长期使用可使尿蛋白减少 对已有肾动脉硬化 肾功能受损的老年患者尤为适用 2糖适平作用平和 极少发生低血糖 即使发生低血糖程度也较轻 2019 12 20 31 格列吡嗪 Glipizide 美吡哒 优达灵 短效吸收迅速 完全 为SU中速效 短效制剂 降血糖作用较明显 较少引起严重低血糖 可促进餐后胰岛素的快速释放 常用量每日5 20mg 分早晚餐前二次服用 2019 12 20 32 格列吡嗪控释片 GlipizideXL 瑞易宁 为按特殊的胃肠道系统 GITS 设计的控释制剂 日服一次 可使全天血药浓度维持在一个较稳定的水平 不必餐前半小时服药 每天早餐时服一次即可 每餐后可有血胰岛素峰值出现 可增加胰岛素的敏感性 对空腹血糖的控制较速释格列吡嗪为优 2019 12 20 33 新一代磺酰脲类 Glimepiride 亚美利 与优降糖相比 降血糖作用快且持久 促胰岛素释放的作用更快血浆半衰期9小时 每日用药一次即可临床用于2型糖尿病 每日1mg 4mg 8mg FBG PBG HbA1C皆明显改善仅有轻度低血糖反应 磺脲类药物的副作用 磺脲类主要副作用为低血糖 低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉 且持续时间长 导致永久性神经损害可能的心血管不良反应 有争论UGDP认为磺脲类药物能关闭心肌细胞膜上ATP敏感的钾通道 妨碍心脏对缺血时的正常扩张反应 磺脲类药物继发性失效 磺脲类药物继发性失效是指开始控制有效 但经过一定治疗阶段后疗效下降的现象 该现象的发生率每年为5 10 其原因是由于胰岛B细胞功能持续衰退所致 还可能是体内磺脲类受体的敏感性降低造成 对继发性失效的处理可用联合治疗方案 在维持磺脲类药物足够治疗剂量基础上加用其他作用原理不同的口服降糖药 或于睡前加中效胰岛素 另外 也可以完全用胰岛素替代治疗一段时间 使患者自身胰岛B细胞休养一段时间 待其功能恢复后依然有换用口服降糖药的可能 2019 12 20 36 磺酰脲类继发性失效的原因 1 糖尿病治疗上的原因病人未遵医嘱按时按量服药饮食控制放松 进食量增多体育锻炼减少磺脲药剂量不足 磺脲类药物继发性失效是指开始控制有效 但经过一定治疗阶段后疗效下降的现象 该现象的发生率每年为5 10 2019 12 20 37 磺酰脲类继发性失效的原因 2 病人出现如下夹杂情况 同时发生其他疾病发生了某种应激状态 精神刺激 焦虑 病人使用了可加重糖尿病的药物 抑制剂胰岛素分泌或效应的药物 糖皮质激素 雌激素 噻唑类利尿剂 襻利尿剂 阻滞剂 加速SU代谢的药物 巴比妥类 利福平 2019 12 20 38 磺酰脲类继发性失效的原因 3 高血糖的毒性作用 胰岛素分泌障碍 胰岛素敏感性降低 糖尿病本身的发展 细胞分泌胰岛素缺陷加重胰岛素抵抗加重 2019 12 20 39 磺酰脲类安全性及副作用的处理 磺酰脲类主要副作用为低血糖有关诱发因素如下 进餐延迟体力活动加剧 尤其二者兼有药物剂量过大 尤其长效制剂 如优降糖低血糖一般不严重 进食大多可缓解年老体弱 长效制剂用量偏大 对成年人的一般剂量对老年人即可过量 可发生严重低血糖 甚至死亡 口服降糖药 前言非磺脲类胰岛素促分泌剂磺脲类胰岛素促分泌剂双胍类胰岛素增敏剂 葡萄糖苷酶抑制剂 2019 12 20 41 二甲双胍降血糖作用机理 Metformin降糖片美迪康迪化糖锭格华止 增强机体对胰岛素的敏感性 加强外周组织 肌 对葡萄糖的摄取 抑制肝内糖异生 减少肝葡萄糖输出 减少肠道葡萄糖吸收 不刺激胰岛素分泌 增加纤溶作用 抑制纤溶激活物抑制物 PAI 单独应用不引起低血糖 2019 12 20 42 二甲双胍治疗效果 减轻空腹及餐后高血糖 降低HbA1c 1 2 与磺脲类效果相近 降低极低密度脂蛋白 VLDL 甘油三酯 稍降低低密度脂蛋白 LDL 胆固醇 升高HDL胆固醇 不增加体重 可伴体重轻度降低 可能与其轻微降低食欲作用有关 2019 12 20 43 二甲双胍副作用 最常见的为消化道反应腹泻 恶心 呕吐 腹胀 厌食 最重要的为乳酸性酸中毒肾功能减退 老年人等情况应加警惕 双胍类药物的药代动力学 摄取6小时内 从小肠吸收达峰时间为1 2小时半衰期为4 8小时从肾脏中清除 2019 12 20 45 二甲双胍用药方法 开始时用小剂量 每次250mg日服2 3次 餐中服告知病人有可能出现消化道反应 经一段时间有可能减轻 消失 按需逐渐调整剂量 每日以2000mg为度 老年人减量 2019 12 20 46 二甲双胍禁忌症 对此药呈过敏反应 肾功能减退 血清肌酐 1 4mg dl 急性 慢性酸中毒 心 肝 肺疾病 伴缺氧 酸中毒倾向 妊娠 口服降糖药 前言非磺脲类胰岛素促分泌剂磺脲类胰岛素促分泌剂双胍类胰岛素增敏剂 葡萄糖苷酶抑制剂 胰岛素增敏剂 噻唑烷二酮类thiazolidinedione TZD 环格列酮 ciglitazone 匹格列酮 pioglitazone 曲格列酮 troglitazone 罗格列酮 rosiglitazone 噻唑烷二酮的化学结构 噻唑烷二酮类的作用机理 1 高选择性激活PPAR peroxisomeproliferatoractivatedreceptor 过氧化物酶增殖体激活受体 PPAR为一组核转录因子 包括PPAR PPAR PPAR 其中PPAR 在肝脏 脂肪和肌肉组织中被发现 研究表明它是脂肪细胞分化 脂代谢稳定和胰岛素作用的重要调控子 Neworaltherapiesfortype2DM SunderMudaliaretal Annu Rev Med 2001 噻唑烷二酮类的作用机理 1 降血糖作用机理 减轻外周组织对胰岛素的抵抗 减少肝中糖异生作用 激活PPARr 过氧化物酶体增生激活受体 PPARr为核转录因子 可调控多种影响糖脂代谢基因的转录 促进外周组织胰岛素引起CLUT4介导的葡萄糖摄取 噻唑烷二酮类的作用机理 激活PPAR 增强胰岛素作用及使血糖正常的过程 噻唑烷二酮类的作用机理 2 促进外周组织胰岛素引起GLUT 1和GLUT 4介导的葡萄糖摄取 罗格列酮增强脂肪细胞胰岛素激活的GLUT 4转位 denovo合成 胰岛素 罗格列酮显著延长GluT1 GluT4的mRNA半衰期而增加其表达 转位 葡萄糖 Youngetal Diabetes 1995 44 1087 1092 噻唑烷二酮类的作用机理 3 曲格列酮可降低瘦素 肥胖基因和肿瘤坏死因子 减少胰岛素抵抗 减少肝中糖异生作用 TZD的代谢与排泄 RosiglitazonePackageInsert TroglitazonePackageInsert 两者均能被广泛的代谢 85 23 经粪便排泄 64 3 经尿液排泄 曲格列酮罗格列酮 TZD的常用剂量 药物常用剂量罗格列酮每天4 8mg 每天1 2次 Rosiglitazonepackageinsert 处方时应与磺脲类药物或胰岛素合用 2019 12 20 59 罗格列酮的适应症及效果 治疗2型糖尿病 单独应用或与磺脲类 胰岛素合用 降低空腹及餐后血糖 单独应用可降低HbA1c约1 与其他降血糖药合用 HbA1c下降更多 2019 12 20 60 罗格列酮用药方法 此药清除半衰期约为3 64 3 78小时 剂量 临床试验常用剂量 2 8mg 天途径 口服次数 每日1或2次 噻唑烷二酮类药物的副作用 头痛 乏力 腹泻 上呼吸道感染使用曲格列酮患者可有肝损害 甚至致命 与磺脲类及胰岛素合用 可出现低血糖 部分患者的体重增加 可加重水肿可引起贫血和红细胞减少 口服降糖药 前言非磺脲类胰岛素促分泌剂磺脲类胰岛素促分泌剂双胍类胰岛素增敏剂 葡萄糖苷酶抑制剂 葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理 糖苷酶是一族小肠粘膜结合酶 参与碳水化合物的消化吸收 糖苷酶抑制剂通过抑制 糖苷酶产生作用 单糖如葡萄糖和果糖 可直接从小肠吸收 双糖如蔗糖 多糖如淀粉 必须先分解为单糖才能吸收 这一消化过程由 糖苷酶来完成 葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理 正常情况下进食碳水化合物后 消化吸收在小肠前段迅速发生 不涉及小肠后段 回肠 结果餐后血糖迅速升高 对糖尿病患者造成不良后果 该类药物抑制 糖苷酶 影响多糖或双糖转变为单糖 延缓葡萄糖在肠道的吸收 用药后吸收大部分发生在回肠 餐后血糖升高不明显 也避免了餐后高胰岛素血症 药物不影响口服葡萄糖的吸收 葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理 葡萄糖苷酶抑制剂 药代动力学达峰时间 1 1 5小时半衰期 2 7 9 6小时片剂量 阿卡波糖 50mg 伏格列波糖 0 2mg 适应症 该类药物的适应症很广 单独或与双胍类同用于肥胖的2型糖尿病患者 与磺脲类或与磺脲类 双胍类联合用于仅用磺脲类血糖控制不理想的2型糖尿病患者 与胰岛素合用于1型和2型需用胰岛素者 不仅可减少胰岛素用量还有助于减轻餐后早期高血糖及餐后晚期低血糖 阿卡波糖的副作用 主要副作用为消化道反应 结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀 腹痛 腹泻 2019 12 20 69 阿卡波糖治疗效果 可显著降低餐后高血糖 空腹血糖亦可有轻度降低 HbA1c降低约1 与磺脲类合用HbA1c可降低约2 不增高血清胰岛素 反而使其稍降低 不增加体重 少数病人体重可下降 单独应用不引起低血糖 与其他降糖药或胰岛素合用有可能引起低血糖 如发生应采用葡萄糖治疗 其他糖类无效 2019 12 20 70 阿卡波糖用药方法 原则 开始量小 缓慢增加 在就餐时 先服药随即进餐 过早或过迟服药降低效果 开