体外血脂分离技术的临床应用优秀毕业论文 参考文献 可复制黏贴.pdf

分类号 密级 国际十进分类号（udc） 第四军医大学 学位论文 第四军医大学 学位论文 体外血脂分离技术的临床应用 （题名和副题名） 郭爱红 （作者姓名） 指导教师姓名 赵钢教授（主任医师） 指导教师单位 第四军医大学西京医院神经内科 申请学位级别 硕士 专业名称 神经病学 论文提交日期 2009.05 答辩日期 2009.06 论文起止时间 2008 年 1 月至 2009 年 5 月 学位授予单位 第四军医大学 独独独独 创创创创 性性性性 声声声声 明明明明 秉承学校严谨的学风与优良的科学道德，本人声明所呈交的论文是我个 人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了文中特 别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究 成果，不包含本人或他人已申请学位或其他用途使用过的成果。与我一同工 作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了 致谢。 申请学位论文与资料若有不实之处，本人承担一切相关责任。 论文作者签名： 日期： 保保保保 护护护护 知知知知 识识识识 产产产产 权权权权 声声声声 明明明明 本人完全了解第四军医大学有关保护知识产权的规定，即：研究生在校 攻读学位期间论文工作的知识产权单位属第四军医大学。本人保证毕业离校 后，发表论文或使用论文工作成果时署名单位仍然为第四军医大学。学校可 以公布论文的全部或部分内容（含电子版，保密内容除外） ，可以采用影印， 缩印或其他复制手段保存论文。学校有权允许论文被查阅和借阅，并在校园 网上提供论文内容的浏览和下载服务。同意学校将论文加入中国优秀博硕 士学位论文全文数据库和编入中国知识资源总库 ，同意按中国优秀 博硕士学位论文全文数据库出版章程规定享受相关权益。 论文作者签名： 导师签名： 日期： 体外血脂分离技术的临床应用体外血脂分离技术的临床应用 研 究 生：郭爱红 学科专业：神经病学 所在单位：第四军医大学西京医院神经内科 导 师：赵钢 教授（主任医师） 辅导教师：杜芳 博士 资助基金项目：自选项目 关键词：分离技术；吸附；高脂血症；低密度脂蛋白 中国人民解放军第四军医大学 2009 年 5 月 第四军医大学硕士学位论文 目目 录录 缩略语表缩略语表. 1 中文摘要中文摘要. 3 英文摘要英文摘要. 5 前前 言言. 8 文献回顾文献回顾. 10 正正 文文. 20 delp 治疗难治性高脂血症的短期疗效观察. 20 1 资料. 20 1. 1 入选标准. 20 1.2 排除标准. 20 1.3 一般资料. 20 2 方法. 20 2.1 治疗机理. 20 2.2 治疗方法. 21 2. 3 观察指标及测定方法. 21 2.4 统计分析. 21 3 结果. 21 3.1 检验指标的变化. 21 3.2 治疗过程中的不良反应. 21 4 讨论. 22 小小 结结. 25 参考文献参考文献. 26 附附 录录. 32 个人简历和研究成果个人简历和研究成果. 36 致致 谢谢. 37 第四军医大学硕士学位论文 -1- 缩略语表缩略语表 缩略词 英文全称 中文全称 as atherosclerosis 动脉粥样硬化 cad coronary artery disease 心血管疾病 cvd cerebrovascular disease 脑血管疾病 dali direct adsorption of lipoproteins 全血灌注脂蛋白吸附 delp delipid extracossoseal lipoprotein filter from plasma 体外血浆脂蛋白过滤 dfpp double filtration plasmapheresis 常规双膜滤过 dsa dextran sulfate adsorption 硫酸右旋糖酐纤维素吸附 fh familial hypercholesterolemia 家族性高胆固醇血症 fib fibrinogen 纤维蛋白原 hdl-c high-density lipoprotein cholesterol 高密度脂蛋白胆固醇 help heparin mediated extracorporeal ldl precipitation system 肝素介导的体外低密度脂蛋 白沉淀分离术 hlp hyperlipidemia 高脂血症 ia immunoadsorption 免疫吸附 ldl-c low-density lipoprotein cholesterol 低密度脂蛋白胆固醇 lp(a) lipoprotein a 脂蛋白 a pe plasma exchange 血浆置换 tc total cholesterol 总胆固醇 第四军医大学硕士学位论文 -2- tg triglycerides 甘油三酯 vldl very low-density lipoprotein 极低密度脂蛋白 第四军医大学硕士学位论文 -3- 体外血脂分离技术的临床应用体外血脂分离技术的临床应用 硕士研究生：郭爱红 导 师：赵钢 教授 第四军医大学西京医院神经内科，西安 710032 中文摘要 中文摘要 背景背景：目前研究证实：血脂异常（胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白升 高或高密度脂蛋白降低）是导致动脉粥样硬化性疾病如冠心病、脑血管疾病 的主要危险因素，因此积极治疗血脂异常对于预防心脑血管疾病至关重要。 除了饮食控制和药物治疗外，体外血脂分离技术目前被认为是最有效和最有 前途的治疗方法。现今已有血浆置换法、双膜滤过法、免疫吸附法、化学吸 附法和肝素介导的体外低密度脂蛋白沉淀法5大类型的体外血脂分离技术应 用于临床。但是上述方法存在选择性差或治疗费用昂贵等缺点，制约了它们 在临床上的广泛应用。近两年上海江夏血液技术有限公司推出了一种新型的 体外血脂分离技术即体外血浆脂蛋白吸附过滤法（delipid extracossoseal lipoprotein filter from plasma，delp），其不仅能安全有效的降低总胆固醇 （total cholesterol ，tc）、甘油三酯（triglycerides，tg）、低密度脂蛋白 胆固醇 （low-density lipoprotein cholesterol， ldl-c） 、 纤维蛋白原 （fibrinogen， fib）等成分，而且选择性高、安全性强、操作简便、成本较低，有望在临 床上推广使用。目前 delp 治疗急性脑梗死在多中心随机对照临床试验1中 已取得了显著的疗效：可促进急性脑梗死神经功能早期恢复，明显提高了患 者的良好预后比例，改善了严重残疾的预后。但是 delp 在治疗难治性高脂 血症方面尚未见报道。 第四军医大学硕士学位论文 -4- 目的目的：本研究对 2008 年 1 月至 2009 年 1 月在西京医院神经内科接受 delp 治疗的难治性高脂血症患者进行临床观察，以了解 delp 治疗难治性 高脂血症的疗效与安全性。 方法方法： 采用自身对照试验设计， 对 13 例难治性高脂血症患者进行 delp 治疗， 以消除血浆中 tg、tc 及脂蛋白成分，比较治疗前后两组血清 tg、 tc、 ldl c、 高密度脂蛋白-胆固醇 （high-density lipoprotein cholesterol ， hdl c）的下降情况。严密观察治疗过程中的不良反应。 结果结果：单次 delp 治疗前后， 血浆 tg、tc、ldl c、 hdl c 水平分别为 （13.558.26） mmol/ l vs （7.544.47） mmol/l、 （7.22 2.53） mmol/ l vs （4.381.34） mmol/ l、 （3.781.50）mmol/ l vs（2.360.99） mmol/ l、 （0.94 0.21） mmol/ l vs (0.84 0.20)mmol/ l。 tg 平均下降 44 %； tc 平均下降 39%；ldl c 平均下降 38 %；hdl c 平均下降 11 %。 经配对 t 检验后得出：单次 delp 治疗后血浆 tg、tc、ldl c 水平明 显下降，治疗前后差异有统计学意义（p0.01） 。有一例患者在疗过程中血 压轻度降低，经补充血容量后血压很快恢复外，余均无不良反应发生。 结论结论：单次 delp 治疗后可使血中 tg、tc、ldl c 快速大幅度下 降，能显著改善经最大剂量降脂药物和饮食控制后仍难以纠正的高脂血症患 者的脂质代谢异常，迅速阻止其对动脉的损害，并有利于减少药物的剂量和 副作用。因此 delp 是清除血脂的高效、安全的治疗方法。 关键词关键词：分离技术；吸附；高脂血症；低密度脂蛋白 第四军医大学硕士学位论文 -5- clinical application of extracorporeal lipid-apheresis technology candidate for master: guo aihong supervisor: zhao gang department of neurology,xijing hospital, fourth military medical university, xian 710032, china abstract background: dyslipidemia, consisting of elevation of serum total cholesterol, triglycerides and low-density lipoprotein cholesterol, and reduction of high-density lipoprotein cholesterol, is generally accepted to be one of potential risk factors leading to atherosclerotic diseases such as coronary artery disease (cad) and cerebrovascular disease (cvd). therefore, the early and active treatment of dyslipidemia is essential for prevention of the progression of cad and cvd. in addition to diet and drug therapy, extracorporeal lipid-apheresis is now considered to be one of the most effective and promising treatments for dyslipidemia. at present, five different techniques of extracorporeal lipid-apheresis are in use: plasma exchange, double filtration plasmapheresis, immunoadsorption, chemical adsorption and heparin extracorporeal ldl precipitation system. however, the disadvantages, such as poor selectivity, high price, have been preventing their general application in the clinic. in the last two years, shanghai jiangxia blood technology co.,ltd has introduced a new technique of extracorporeal lipid-apheresis, delipid extracossoseal lipoprotein filter from plasma system (delp), which combines the technique of lipid filtration with adsorption. we found that delp not only 第四军医大学硕士学位论文 -6- removed the tg, tc, ldl-c, fib and other components from plasma effectively and safely, it also has such advantages as high selectivity, easy operation and low cost. therefore, delp is expected to generalize clinical application. it has been reported that delp exerted remarkable therapeutic effects in the treatment of acute cerebral infarction in the multi-center randomized controlled clinical trials: it promoted patients with acute cerebral infarction early restoration of neurological function, increased the ratio of patients with good prognosis, and improved the prognosis of patients with the severely disabled. however, we still have less knowledge of delp in treatment of refractory hyperlipidemia. objective:in this study we tried delp to treat the refractory hyperlipidemia patients collected in the department of neurology, xijing hospital from january 2008 to may 2009, in order to understand its efficacy and safety. methods:this study was a self-control trial. 13 cases of refractory hyperlipidemia patients were given delp treatment. the concentrations of tg, tc, hdl-c, ldl-c and lipoprotein composition in plasma before treatment were compared with those after treatment. side effects were observed closely during each therapy. results：after delp treatment there were significant reduction of levels of tg、tc、ldl c. those parameters were decreased , from(13.558.26) mmol/ l to (7.544.47)mmol/ l, (7.22 2.53) mmol/ l to (4.381.34) mmol/ l , (3.781.5)mmol/ l to (2.360.99)mmol/ l , (0.94 0.21) mmol/ l to (0.84 0.20)mmol/ l , respectively.the levels of tg、tc and ldl-c of patients with hyperlipidemia decreased significantly by about 44 % , 39 % , 38 % respectively, with a statistic difference (p0.01）. there was no obvious side effect except that a patients blood pressure declined slightly during 第四军医大学硕士学位论文 -7- the therapy. conclusion: a single delp therapy of the patients decreased plasma tg,tc, ldl-c significantly. for the patients whose plasma lipoprotein concentrations were hard to be controlled by diet and drugs, delp significantly attenuated their lipid metabolism abnormalities,quickly prevented the artery from being damaged by dyslipidemia and facilitated the reduction of drug dosage and side effects. taken together, delp is an efficient and safe method to remove lipoprotein from plasma. key words： ：apheresis;adsorption; hyperlipidemia; low-density lipoprote 第四军医大学硕士学位论文 -8- 前前 言言 随着社会经济的发展，人民生活水平的提高和生活方式的改变，人们的 疾病谱也发生了很大的变化，我国高脂血症的发病率正在逐年上升，卫生部 2004 年 10 月公布的 2002 年居民营养与健康调查显示2： 我国成人血脂异常 患病率为 18.6%,估计现患人数 1.6 亿。然而与之形成鲜明对比的是我国高脂 血症患者的血脂控制达标率却非常低， 2000 年对 12 所大城市 25 家三级甲等 医院就诊的2136例高胆固醇血症患者的调查显示： 血脂控制的达标率为26.5 ，合并冠心病的血脂达标率更低，只有 16.63。目前高脂血症对健康的 危害已成为不争的事实，受其长期作用血管可发生动脉粥样硬化，导致心脑 血管疾病的发生4。降低血液中的 tg、tc、ldl c，可以避免动脉粥样硬 化(atherosclerosis，as) 的发生，减轻甚至消除 as 的斑块5,6。虽然大多数 患者采用饮食和药物疗法血脂就可以充分降低，但有些患者需要通过体外血 脂分离术才能达到目标7。 自 70 年代后期就开始用体外血脂分离技术治疗难 治性高脂血症，至今已有血浆置换法、双膜滤过法 、免疫吸附法(ia) 、化 学吸附法和肝素介导的体外低密度脂蛋白沉淀法(help)5种体外血脂分离技 术应用于临床，但是上述方法存在种种缺点，很难在临床上推广使用。本研 究所采用的是体外血浆脂蛋白吸附过滤法（delp）。该方法是一种将过滤 和吸附相结合的新型的体外血脂分离技术。其不仅能安全有效的降低 tg、 tc、ldl-c、fib 等成分，从而降低血液粘度，改善微循环；而且还能去除 部分内毒素以改善其对神经元的毒性作用及改善血管内皮细胞功能（这可能 是血液滤过或沉淀系统的共同作用机制之一）89。该装置成本较低，操作 简便，选择性高，安全性强，有望在临床推广使用。目前 delp 治疗急性脑 梗死在多中心随机对照临床试验1中已取得了显著的疗效：可促进急性脑梗 死患者神经功能早期恢复，明显提高患者良好预后的比例，改善严重残疾的 预后。刘明媛等10用 delp 治疗急性脑梗死患者也取得了肯定的疗效，但是 delp 在治疗难治性高血脂症方面尚未见报道。本研究采用自身对照试验设 第四军医大学硕士学位论文 -9- 计，对西京医院神经内科 2008 年 1 月至 2009 年 1 月入选的难治性高脂血症 患者进行 delp 治疗，以消除血浆中 tc、tg 及脂蛋白成分，比较治疗前后 两组血清 tg、tc、ldl c 、hdl c 的下降情况，并详细记录治疗过程 中发生的不良反应， 以此来评价delp治疗难治性高脂血症的疗效和安全性。 第四军医大学硕士学位论文 -10- 文献回顾文献回顾 1血脂与脂蛋白血脂与脂蛋白 血脂是血浆中的 tc、tg 和类脂如磷脂等的总称。与临床密切相关的血 脂主要是 tc 和 tg，其他还有游离脂肪酸和磷脂等。循环血液中的 tc 和 tg 必须与特殊的蛋白质即载脂蛋白结合形成脂蛋白，才能被运输至组织进 行代谢。因此高脂血症就是高脂蛋白血症的反映，体外血脂分离技术其实质 就是体外脂蛋白分离技术。应用超速离心方法，可将血浆脂蛋白分为：乳糜 微粒、vldl、中间密度脂蛋白、ldl、hdl。此外，还有一种用免疫方法 发现的一类特殊的脂蛋白即脂蛋白(a) lipoprotein a，lp(a)。目前研究表明 除了 hdl 外，其它脂蛋白和 tc、tg 均与动脉粥样硬化的发生与发展呈正 相关关系。 2体外血脂分离技术的概念体外血脂分离技术的概念 体外血脂分离技术就是将患者血液中以ldl为代表的多种心脑血管疾 病危险因子在体外清除后再回输至体内的一种血液净化疗法。 3体外血脂分离技术的发展史体外血脂分离技术的发展史 1967 年 de gennes jl 和他的同事们在无奈之下对一例纯合子家族性高 胆固醇血症(familial hypercholesterolemia，fh) 患者进行血浆分离并称之为 “大胆偿试性治疗” 。后来到 1975 年，thompson 等人才对家族性高胆固醇 血症患者进行血浆置换治疗，之后该种方法被承认并广泛应用。到 20 世纪 80 年代体外血脂分离技术进入了蓬勃发展阶段，纷纷涌现出了 dfpp、ia、 dsa、help 等方法。于 1999 年 homas bosch 及其同事又研制出来一种全 血脂蛋白吸附法。进入 21 世纪以后一些复合型血脂分离技术纷纷推出，例 如由上海江夏血液技术有限公司自主研发的delp就是将过滤和吸附相结合 的一种新型的体外血脂分离技术。如今体外血脂分离技术已逐渐成为治疗难 治性高脂血症的重要方法，其总的发展趋势是选择性越来越高；不良反应越 第四军医大学硕士学位论文 -11- 来越少；操作过程越来越简便。 4几种体外血脂分离技术的简介几种体外血脂分离技术的简介 4.1 血浆置换(plasma exchenge，pe) 最早用血浆置换法治疗严重高胆固醇血症始于1967年，到1975 年 thompso 等首次将其引入到家族性高胆固醇血症的常规治疗。 该方法是将患 者血液经离心器或膜滤过器分离，弃去具有过高浓度脂质的血浆，然后补充 冻干血浆或血浆蛋白，同时将分离出的血液有形成分回输体内，每次置换血 浆 2-4.5l，一般每2-3周进行一次，能使血浆胆固醇下降 40 %65 % 。但 该方法选择性较差，在去掉ldl的同时也引起其他有用的血浆成分如hdl、 免疫球蛋白、白蛋白及一些凝血因子的丢失并由此而产生一些副反应：因 hdl的丢失对防止心脑血管病的发生与发展不利； 因免疫球蛋白的消耗而使 病人容易感染；因凝血因子的损失而使病人产生出血倾向7。此外，病人还 可能因输入替代液而出现过敏反应和增加了被乙肝病毒等感染的风险，而且 其耗用血浆置换液过多，花费太大，目前已很少使用。 4.2 双膜滤过 4.2.1 常规双膜滤过 (double filtration plasmapheresis，dfpp) 是 tanaka m 等人为了改进血浆置换法选择性差这种缺点而引入的一 种治疗方法，即设置两个孔径不同的膜滤过器，分两次滤过血浆，选择性弃 去有害的血浆成分。第一次滤过使用血浆分离器分离血浆和细胞有形成分， 第二次滤过使用血浆成分分离器，血浆成分分离器是基于脂蛋白有不同的颗 粒直径， vldl 、idl、lp(a)及ldl 的分子直径均大于 20 nm，而 hdl 平均分子直径小于 10 nm， 因此采用适当大小孔径的成分分离器膜可以清除 hdl 以外的脂蛋白和纤维蛋白原(fib)。dfpp 每次分离血浆 3.04.0l，仅 弃 400500ml 血浆，大部分回输体内。因此该方法具有相对选择性清除致 病物质、不须补充血浆、操作方法简便、价格较为便宜等优点。国内外已将 其广泛用于高脂血症的治疗，尤其在亚洲地区应用较多11。但该方法也有一 第四军医大学硕士学位论文 -12- 定的缺点如：由于根据分子大小的划分来分离血浆蛋白，有可能会除去部 分有用的蛋白； 膜压的变化有可能引起轻度溶血；在分离过程中蛋白 质常沉淀于中空纤维膜上并阻塞膜孔，使分离效果受到影响。 4.2.2 加热双膜滤过(thermofilt ration) 该方法是 1985 年 nose 及 malchesky 等人在常规双膜滤过的基础上研制 出来的 12。就是用加热装置将第一个膜滤过后的血浆加温到 37至 42， 再通过第二个膜滤过器，这样可降低血浆的粘稠度及减少蛋白的聚集，因而 减少 hdl 和白蛋白的损失。reinhard 等13将该方法用于治疗 fh 的患者， 不仅提高了 ldl 的清除效率和特异性，而且一次热滤过后，使 ldl/ hdl 比值明显降低，并维持效果两周以上。matic 等14亦将该方法用于治疗继发 性高胆固醇血症的患者，他们使用普通双膜滤过和加热双膜滤过两种方法治 疗，结果表明使用后者比前者效果显著，ldl/ hdl 比值明显降低。此外还 应用预稀释反冲洗法(predilution/ backflus)等15其他改进措施来克服常规双 膜滤过的缺点。 4.3 免疫吸附 (immunoadsorption，ia) 1981 年 stoffel 等人首先使用， 是利用人 ldl 在山羊体内致免产生的特 异性抗体与琼脂球混合作为吸附剂，外用丙烯酸酯包裹制作成圆柱形的吸附 柱以吸附 ldl、vldl 和 lp(a)。本系统并联两个吸附柱，首先分离血浆并 进入其中一个吸附柱，另一个吸附柱处于解吸附(再生)状态。每个吸附柱可 以循环吸附处理 1000ml 血浆， 血浆流量一般为 25-35ml/min， 10 分钟两个柱 的工作状态交换，周而复始，每次治疗每个吸附柱可以进行 6 个循环。饱和 的吸附柱再生时，先用含有脂蛋白甘氨酸缓冲液(ph 2.8)洗脱，然后用磷酸 缓冲盐水、继而用生理盐水冲洗。每位患者固定使用两个吸附柱，消毒后可 以重复使用。 ia 的优点就是对 ldl 具有很高的选择性， 能特异地去除 ldl， 对 hdl 影响较小，并且还可自血浆中去除 lp(a) 16 17。该方法患者耐受性 好，几乎没有副反应，但每次治疗前都要对吸附柱进行严格的微生物学和致 第四军医大学硕士学位论文 -13- 热原的检查；吸附柱要在低温下保存，并且用叠氮化钠抑制微生物的生长。 此外由于抗体是蛋白质，故在临床治疗中可能会出现首次应用综合症和免疫 反应。 4.4 化学吸附(chemical adsorption) 1980 年lupien pj18 等人最早用肝素固定化于琼脂糖上制备的化学吸附 剂选择性的清除ldl。到1985 年，日本横山19等人第一次将清除ldl的化 学吸附法用于临床并获得成功。至此由于化学吸附法成本相对较低、吸附除 去的致病因子多（除去ldl的同时也可清除vldl、fib等） 、吸附剂制备方 便等优点，化学吸附法的研究和应用呈现出了蓬勃发展趋势。临床上广泛使 用的有血浆吸附法(dsa)和全血灌注脂蛋白吸附法(dali)两种。 4.4.1 血浆吸附(dextran sulfate adsorption，dsa) 目前血浆吸附法主要是指应用硫酸右旋糖酐纤维素吸附系统吸附，故又 称硫酸右旋糖酐纤维素吸附法。由于硫酸右旋糖酐共价交联于多孔状纤维 素，其结构类似于人体 ldl 受体，它可通过静电作用同 ldl 特异性结合， 利用这些特性，人们研制出了硫酸右旋糖酐纤维素吸附分离技术。该技术也 需通过离心或膜滤器将血浆分离出来，血浆再进入装填有硫酸右旋糖酐纤维 素珠(硫酸右旋糖酐共价交联于珠状多孔纤维素上)的吸附柱进行 ldl 的吸 附分离。 一个系统常包括 2 个吸附柱， 每个吸附柱含有 150 ml 硫酸右旋糖酐 纤维素珠，治疗中 2 个吸附柱被交替地灌注、再生，即当一个吸附柱进行灌 注吸附时，另一个吸附柱则通过高渗盐溶液的冲洗而得到吸附能力的再生 (因高渗盐溶液能将已吸附的 ldl 自硫酸右旋糖酐纤维素珠上洗脱) 20，故 该系统能治疗的血浆量是无限制的。最后，经过吸附的血浆与血液有形成分 一起回输入病人体内。一项 5 年随访中大约进行了 4000 例次治疗，结果表 明 dsa 能非常有效的去除 ldl， 而 hdl 的损失十分小， 并统计出不良事件 发生率为 3.6 21。 总之 dsa 能够安全有效的去除 ldl， 在临床上应用较 多。但这一系统仍存在一些缺点：由于涉及到吸附柱的再生，使此系统比较 第四军医大学硕士学位论文 -14- 复杂，不易于操作；不能有效地除去 fib；硫酸右旋糖酐的负电性表面可激 活凝血因子，后者又可刺激缓激肽的形成22 ，口服抗凝药和间断应用 acei 治疗的病人不能很好地耐受23；硫酸右旋糖酐纤维素柱为一次性使用 材料，增加了系统使用费用。另外近年来不断有吸附性能更好价格更为便宜 的化学吸附剂纷纷推出，尚有待于进一步的临床试验所证实 24 25 26 27 28 。 4.4.2 全血灌注脂蛋白吸附法(direct adsorption of lipoproteins，dali) dali 是由 1999 年 homas bosch 及其同事研制出来的一种新的 ldl 化 学吸附法，并试用于临床，效果非常理想。该方法最大的优点是通过 ldl 血液灌流从全血直接吸附脂蛋白(dali 交换)， 而不需要初始血浆分离， 这种 新吸附剂的基材是多孔的聚丙烯酰胺微球，其孔径为 100-200 nm，微球粒径 为 150-200m。此结构允许 ldl 扩散通过微孔进入微球内部，但血细胞却 因直径过大而被排除在外不能进入微球内。这一方面增加了 ldl 的吸附面 积有利于吸附；另一方面减小了血细胞与吸附材料的相互作用而使吸附剂有 较好的血液相容性。临床研究显示：整个治疗过程中红细胞、白细胞及血小 板保持稳定， 每次治疗(120min)吸附 60%ldl， 仅吸附 10%-15%hdl 和 fib。 这极大地简化了操作过程 ， 可显著降低 ldl、 lp(a) 、 tc、 tg， 而对 hdl、 fib 没有明显影响， 并且该系统具有良好的临床耐受性和生物相容性。 bosch 等对高脂血症患者进行了 20 周的 dali 治疗观察，结果可将 60% 的 ldl 和 lp (a) 去除，而对血细胞、hdl 几乎没有影响。与传统的血脂分离技术 相比，dali 最大益处就是它的简单和易操作性。此操作系统可在 30min 内 准备好，能够在 100min 内进行 5.3l 血液处理；而且治疗的选择性高，具 有很低的 hdl 去除率，对血细胞和电解质无明显影响；对 c3a、c5a 并不 激活，并且在口服抗凝药和间断服用 acei 治疗的病人也能很好地耐受。但 在治疗过程中可有一些铁的去除， 如铁蛋白、 转铁蛋白和血清铁， 长期使用， 可导致缺铁性贫血。另外由于用柠檬酸抗凝，过程结束时可导致 10%的离子 第四军医大学硕士学位论文 -15- 钙的丢失29，因此长期接受治疗的病人应注意电解质的变化，及时补充电解 质，以免发生不良的临床后果。国内王质刚30对 14 例患者行 238 次血脂吸 附治疗，ldl-c 平均下降 64%-76%，血细胞和其它临床参数无变化。因此 dali 是一种选择性强、降脂效能高、操作简便的体外血脂分离技术，其不 足之处就是治疗费用昂贵。 4.5 肝素介导的体外低密度脂蛋白沉淀分离术( heparin mediated extracorporeal ldl precipitation system，help) 该种方法首先见于 1983 年 wieland h31等人的研究报告和1987年 ei- senhauer t32 等人的首次临床应用报告。它是一种物理-化学结合性分离技 术，与免疫吸附和化学吸附不同，help不是通过固/液相间的相互作用吸附 ldl，而是通过液/液相间的作用沉淀ldl。它根据等电点产生沉淀的原理， 将血浆与肝素和醋酸盐的混合液以1：1的比例混合，在酸性环境下（ph 约 为5.12）使肝素与ldl、lp(a)、fib、vldl最大限度地结合，生成沉淀并被 过滤在沉淀器中，过量的肝素用二乙氨乙基纤维素离子交换柱去除，再通过 碳酸氢盐透析，清除醋酸钠及过多的水分，恢复血浆正常的电解质浓度以及 ph等，最后血浆与细胞成份汇合回输体内，从而达到清除血脂的目的，而 hdl、白蛋白等有益成分几乎不受影响。其副作用轻微且罕见，尽管fib减 少了50 ，但是临床应用中没有出现出血并发症33 。help自首次报告以 来在全球已成功进行了20万例次血脂清除治疗，取得了良好的临床效果，先 后得到了美国fda认证，并纳入了德国社会保障体系。目前help已广泛用 于顽固性高脂血症的治疗，并根据help可有效降低tc、tg、 ldl、lp(a) 及fib 含量的原理，已逐步应用于急性脑梗死及其它缺血性血管疾病(非动 脉炎性缺血性视神经病、严重肢体缺血性疾病、 视网膜血管阻塞、 急性听 力丧失等)的治疗34 35 36 37。2004 年国内董强等人报道应用 help系统治 疗30 例发病 48 h 内的急性脑梗死患者， 可明显改善其神经功能及日常生活 能力38。而且有证据表明help还可以逆转动脉粥样硬化，使粥样斑块缩小 第四军医大学硕士学位论文 -16- 39。还有研究发现 help 治疗时可去除一些内毒素40，除可降低其对神经 元的毒性作用外，对血管内皮细胞功能亦有显著改善作用 41。并且不会引 起缓激肽的释放和激肽释放酶原的消耗 42， 因此用acei 类药物治疗的患者 可以选择使用help治