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儿童急性淋巴细胞白血病 诊疗建议 第四次修订方案 中华医学会儿科学分会血液学组 1 急性淋巴细胞白血病是儿童时期最常见的恶性肿瘤 在过去30年中 随着诊断 分型水平的提高和治疗方案的改进 无病生存和治愈率有了很大的提高 2 国内有三个多中心研究中国儿童白血病协助组 ChineseChidren sLeukemiaGroup CCLG ALL2008方案上海儿童医学中心 SCMC ALL 2005方案广州 2002方案EFS达70 80 接近国际先进水平 3 儿童ALL的临床临床表现与诊断 发热 倦怠 乏力骨或关节疼痛皮肤粘膜苍白皮肤瘀点瘀斑 鼻衄肝脾淋巴结肿大 4 血常规的改变 白细胞多数升高 也可正常或降低 淋巴细胞比例升高外周血细胞分类课件原始幼稚淋巴细胞血小板减少血红蛋白大多降低 5 中枢神经系统白血病的诊断 符合以下任何一项 排除其他原因 1 在诊断时或治疗过程中以及停药后脑脊液中白细胞 5 106个 L 离心后发现白血病细胞 2 有颅神经麻痹症状3 影像学CT MRI有脑或脑膜 脊膜病变 6 睾丸白血病的诊断 睾丸单侧或双侧无痛性肿大 质地变硬或呈结节状 缺乏弹性感透光试验阴性超声波检查科发现睾丸呈非匀质性浸润灶楔形活组织检查可见白血病细胞浸润 7 MIC分型 细胞形态学 骨髓涂片中有核细胞明显增生或极度增生 少数增生低下 原 幼淋巴细胞 25 按形态学特点 L1L2L3L1L2已不具有明显的预后意义 8 组化 过氧化物酶染色和苏丹黑染色阴性糖原染色 酸性磷酸酶染色 T细胞胞质呈块状或颗粒状弱阳性 其他亚型均为阴性非特异性酯酶染色阴性 9 免疫学分型 1 前体B ALL TdT CD34 HLA DR CD19 cytCD79a阳性多数CD10阳性 CD22 CD24和CD20多有不同程度的表达 CD45可阴性伴t 4 11 q21 q23 MLL AF4 的患者CD10和CD24阴性 10 成熟B ALL表达单一轻链的膜IgM和CD19 CD20 CD22及CD10 BCL6 TdT和CD34阴性 11 2 前体T ALL TdT CD34 cytCD3和CD7阳性 CD1a CD2 CD4 CD5 CD8有不同程度表达 多数T细胞受体克隆性重排阳性 ALL中髓系相关抗原CD13 CD33等可以呈阳性 该阳性不能排除ALL的诊断 12 细胞遗传学及分子生物学分型 1 染色体数量改变 常见2n50的高超二倍体 2 染色体结构改变 4种常见的与预后相关的染色体易位及其形成的融合基因t 12 21 p13 q22 TEL AML1 ETV6 RUNX1 t 1 19 q23 p13 E2A PBX1 TCF3 PBX1 t 9 22 q34 q11 2 BCR ABL1以及MLL基因重排 t 4 11 q21 q23 MLL AF4最常见 13 早期治疗反应评估 第8天泼尼松实验反应第15天和第33天骨髓缓解状态治疗早期的MRD 免疫学或分子生物学 14 调整危险度原则 初诊危险度LR 符合以下条件之一提升到IR 诱导d15骨髓原始幼稚细胞 25 诱导d33MRD 1 10 4且 1 10 2 15 初诊LR或IR符合下列条件之一 提升HR1 泼尼松反应不良 d8外周血幼稚细胞 1 109 L2 初诊IRd15骨髓原始幼稚细胞 25 3 d33骨髓未完全缓解4 诱导d33MRD 1 10 2 或巩固治疗开始前 d12周 MRD 1 10 3 16 与预后确切相关的危险因素 1 年龄 10岁2 诊断时外周血WBC 50 109 l3 诊断时已经发生CNSL或TL4 T ALL5 染色体数目 45的低二倍体 t 9 22 q34 q11 2 BCR ABL1t 4 11 q21 q23 MLL AF4或其他MLL基因重排 17 t 1 19 q23 p13 E2A PBX16 尼松反应不良7 诱导d15骨髓原始及幼稚细胞 25 8 诱导第33骨髓未获得完全缓解9 MRD水平 在具备技术条件的中心可以检测MRD 一般认为 诱导缓解治疗结束 化疗第33天 MRD 1 10 4 或巩固治疗开始前 第12周 MRD 1 10 3有以上危险因素的患儿预后差 18 LR 不具备上述任何一个危险因素 在上述危险因素的基础上进行儿童ALL的临床危险度分型 一般分为3型 19 IR 具备以下任何1项或多项 1 年龄 10岁2 诊断时外周血WBC 50 109 l3 诊断时已经发生CNSL或TL4 T ALL5 t 1 19 q23 p13 E2A PBX16 LR诱导d15骨髓原始及幼稚细胞 25 7 诱导缓解治疗末 第33天 MRD 1 10 4 且 1 10 2 20 HR具备下列一个或多个 1 泼尼松反应不良2 t 9 22 q34 q11 2 BCR ABL13 t 4 11 q21 q23 MLL AF4或其他MLL基因重排4 IR诱导d15骨髓原始及幼稚细胞 25 5 诱导第33骨髓未获得完全缓解6 诱导缓解治疗结束 化疗第33天 MRD 1 10 2 或巩固治疗开始前 第12周 MRD 1 10 3 21 儿童ALL化疗 原则 按不同危险度分型 采用早期强化疗 后期弱化疗 分阶段 长期规范 总疗程2 2 5年 22 23 方案释义1 泼尼松试验治疗d1 d7 具体方法见化疗说明 2 诱导缓解治疗VDLD方案 长春新碱 VCR 1 5mg m2 d d8 d15 d22 d29 柔红霉素 DNR 30mg m2 d LR d8 d15 IR和HR d8 d15 d22 d29 左旋门冬酰胺酶 L ASP 5000U m2 d d8 d11 d14 d17 d20 d23 d26 d29 24 地塞米松 Dex 6 10mg m2 d 口服 d8 28 d29起每2天减半 1周内减停 各地可以根据医疗水平及患儿具体状况选用泼尼松代替地塞米松 LR 鞘注甲氨蝶呤 MTX d1 d15 d33 IR和HR 鞘注MTXd1 三联鞘注d15 d33 具体剂量见下表 25 26 3 早期强化治疗CAM方案 环磷酰胺 CTX 1000mg m2 d 静脉滴注 d1 阿糖胞苷 Ara C 75mg m2 d 静脉滴注 d3 d6 d10 d13 6 巯基嘌呤 6 MP 60mg m2 d 口服 d1 d14 LR 1次CAMIR和HR 2次CAM LR 鞘注MTX d3 d10 IR和HR 三联鞘注 分别在2次CAM的d3 27 4 巩固治疗大剂量MTX LR 2g m2 d IR 5g m2 d 静脉滴注 d8 d22 d36 d50 6 MP25mg m2 d 口服 d1 56 LR 鞘注MTXIR 三联鞘注 d8 d22 d36 d50 共4次 HR巩固治疗采用2次 HR 1 HR 2 HR 3 方案 28 1 HR 1 Dex20mg m2 d 口服或静脉滴注 每日3次 d1 5 VCR1 5mg m2 d 静脉注射 d1 d6 大剂量MTX5000mg m2 d 静脉滴注 d1 CTX每次200mg m2 静脉滴注 每12小时1次共5次 d2 4 Ara C每次2000mg m2 静脉滴注 每12小时1次共2次 d5 L ASP25000U m2 d 静脉滴注 d6 三联鞘注d1 29 2 HR 2 Dex 大剂量MTX和L ASP用法同HR 1 长春地辛 VDS 3mg m2 d 缓慢静脉注射 d1 d6 异环磷酰胺 IFO 每次800mg m2 静脉滴注 每12小时1次共5次 d2 4 DNR30mg m2 d 静脉滴注 d5 三联鞘注d1 CNSL者在d5增加1次三联鞘注 30 3 HR 3 Dex和L ASP用法同HR 1 Ara C每次2000mg m2 静脉滴注 每12小时1次共4次 d1 2 依托泊苷 VP16 每次100mg m2 静脉滴注 每12小时1次共5次 d3 5 三联鞘注d5 31 5 延迟强化治疗VDLD CAM方案 对于LR患儿 VCR1 5mg m2 d 静脉注射 d1 d8 d15 阿霉素25mg m2 d 静脉滴注 d1 d8 d15 L ASP10000U m2 d 肌肉注射或静脉滴注 d1 d4 d8 d11 Dex10mg m2 d 口服 d1 7 d15 21 无需减停 32 CAM方案剂量和用法同LR早期强化治疗 IR患儿在插入8周维持治疗 6 MP MTX 后 再重复1次上述的 VDLD CAM 高危延迟强化治疗 VDLD CAM VCR1 5mg m2 d 静脉注射 d8 d15 d22 d29 阿霉素25mg m2 d 静脉滴注 d8 d15 d22 d29 L ASP10000U m2 d 肌注或静脉滴注 d8 d11 d15 d18 Dex10mg m2 d 口服 d1 21 9d减停 CAM方案剂量和用法与IR ALL相同 33 6 维持治疗LR和IR 6 MP MTX VD方案选择以下任1种 1 6 MP50mg m2 d 口服8周 MTX20mg m2 d 口服或肌注 每周1次 持续至终止治疗 每4周叠加VD VCR1 5mg m2 d 静脉注射 d1 Dex6mg m2 d 口服 d1 5 34 2 1周VD与3周6 MP MTX序贯进行 每4周为1个循环 HR 6 MP MTX CA VD 每4周1个循环 持续至终止治疗 第1 2周 6 MP MTX 6 MP50mg m2 d 口服 d1 14 MTX20mg m2 d 口服或肌肉注射 d1 d8 第3周 CA CTX300mg m2 d 静脉滴注 d15 Ara C300mg m2 d 静脉滴注 d15 35 从维持治疗的第49周开始 由6 MP MTX代替CA 第4周 VD VCR2mg m2 d 静脉注射 d22 Dex6mg m2 d 口服 d22 26 从维持治疗的第81周开始 由6MP MTX代替VD 庇护所预防 LR 鞘注MTX d1 每8周1次共6次 IR 三联鞘注每8周1次 d1 共4次 T ALL及HR 三联鞘注每4周1次 共10次 总疗程LR为2年 IR和HR 女孩2 0年 男孩2 5年 36 7 t 9 22 BCR ABL1阳性患儿的治疗t 9 22 q34 q11 2 BCR ABL1阳性的儿童ALL应给予高危方案化疗 或进行造血干细胞移植 对有条件的患者儿在化疗的同时可应用酪氨酸激酶抑制剂 37 8 CNSL和TL的治疗初诊时合并CNSL的患儿在诱导治疗中每周1次三联鞘注治疗 直至脑脊液转阴至少5次 在完成延迟强化治疗后接受颅脑放疗 但 1岁不放疗 1 2岁剂量为12Gy 年龄 2岁剂量为18Gy 复发的CNSL隔天1次三联鞘注治疗 直至脑脊液转阴 颅脑放疗同上 38 同时根据复发的阶段 重新调整全身化疗方案 初诊时合并TL的患儿在巩固治疗结束后进行楔形活检 确定是否睾丸放疗 TL复发的患儿 一般作双侧睾丸放疗 即使为单侧复发 剂量20 26Gy 对年龄较小的幼儿采用12 15Gy可保护正常的性腺功能 在作TL治疗的同时根据治疗的阶段 重新调整全身化疗方案 39 四 化疗说明1 泼尼松试验d1 7 从足量的25 用起 根据临床反应逐渐加至足量 7d内累积剂量 210mg m2 对于肿瘤负荷大的患者可减低起始剂量0 2 0 5mg m2 d 以免发生肿瘤溶解综合征 第8天评估泼尼松反应 如在使用泼尼松过程中白细胞计数升高 表现泼尼松反应不良而被评估为高危患者 应转用HR ALL方案 40 2 在诱导缓解治疗的d15 d33行骨髓形态学检查 LR患者d15骨髓原始及幼稚淋巴细胞 25 应转用IR ALL方案 IR患者d15骨髓原始及幼稚淋巴细胞 25 应转用HR ALL方案 d33骨髓原始及幼稚淋巴细胞 5 者应转用HR ALL方案 41 3 MTX鞘注治疗应在泼尼松实验治疗第1天内就进行 WBC 100 109 L可延迟至第2 3天进行 尽量避免穿刺损伤性出血 第1次腰椎穿刺应由有经验的医师来操作 操作前应注意血小板计数及出血情况 42 4 每个疗程化疗完成后 一旦血象恢复 外周血白细胞计数 2 0 109 L 中性粒细胞计数绝对值 0 5 109 L 血小板 50 109 L 肝肾功能无异常 须及时作下一阶段化疗 尽量缩短2个疗程之间的间隙时间 一般2周 43 5 在每一化疗疗程中 一旦疗程未完成时出现白细胞水平低下 尤其是诱导过程中出现骨髓抑制时 不能轻易终止 应该作积极支持治疗的同时 继续完成化疗 一旦出现严重感染 应减缓或暂时中断化疗 待积极控制感染后继续尽快完成化疗 44 6 遇严重出血时 及时大力止血 注意防治弥漫性血管内凝血 血小板极低 20 109