路易斯酸催化下CN键形成反应课件.ppt

路易斯酸催化下C N键形成反应 作者 高飞飞单位 吉林大学 一 研究背景及意义1 1典型路易斯酸催化反应进展1 2路易斯酸催化的C N键形成反应1 3设计思想 目的和意义二 实验部分2 12 内乙酰硫脲在路易斯酸催化下的反应2 24 4 二甲基 3 异噁唑酮在路易斯酸催化下的反应2 3其它含N杂环化合物的在路易斯酸催化下的反应三 结论 一 研究背景及意义 1 1典型路易斯酸催化反应进展由于路易斯酸的作用机制与结构特点使其能够催化多种有机反应 在有机合成中占有了重要的比例 随着现代有机化学 药物化学 组合化学的发展 对新颖的有机化合物需求的增加 激发起有机化学家们对更高效更新颖的反应类型的研究热情 因此 路易斯酸催化各种有机反应也得到迅猛的发展 常见的路易斯酸催化剂有AlCl3 BF3 FeBr3 FeCl3 SnCl4 TiCl4等 本文以TiCl4 BF3 AlCl3为对象研究了一系列反应 在此主要对这三种路易斯酸的催化反应进展做重点的介绍 TiCl4催化反应 Aldol 羟醛缩合 反应直接的aldol反应是一种形成碳碳键的重要方式 通过把羰基化合物转化为硅代的烯醇衍生物 在路易斯酸的催化下 TiCl4为这种反应比较常用的催化剂 与另外一个含羰基化合物发生更为有效的aldol反应 这种直接的aldol反应叫作Mukaiyamaaldol反应 Urabe H Takano Y Kuwajima I J Am Chem Soc 1983 105 5703 虽然醛与酮都能发生直接的Mukaiyamaaldol反应 但是醛类化合物具有更高的反应活性 在TiCl4的作用下 在有酮类基团的情况下 是醛具有更高的反应活性参与了反应 但是在LDA的作用下 反应位点与TiCl4的作用下的反应位点完全不同 缩醛或缩酮作为醛或酮的替代物发生aldol反应也有很广泛的应用 同时文献也报道了硅代的烯醇衍生物与醛和缩醛反应活性的比较 Ooi T Tayama E Takahashi M Maruoka K Tetrahedronlett 1997 38 7403 烯丙基硅烷化合物的相关反应 1976年Hosomi和Sakurai首先报道了在TiCl4催化下 醛和酮与烯丙基硅烷类化合物的烯丙基化反应 虽然反应生成物为一些已知化合物 但是这类化合物在有机合成具有广泛的应用价值 Hosomi A Aakurai H Tetrahedronlett 1976 1295 Hon Y S Yan J L Tetrahedron1998 54 8525 Dombrowski G W Gassman P G Kass S R Tetrahedronlett 1997 38 7819 在这类烯丙基化反应中 一些含有其它官能团的反应物也能在TiCl4催化下进行该反应 如羟基 过氧键和酯 以及二溴环丙烷 Nakamura H Aoyagi K Yamamoto Y J Org Chem 1997 62 780 1928年德国化学家OttoDiels和Kurt Alder研究了苯酮与双烯间的反应产物 因而这种反应被称为Diels Alder反应 该反应是重要的有机反应之一 尤其是在六元杂环体系的合成中 起着不可替代的作用 TiCl4对于DA反应也是一种好的催化剂 Diels Alder反应 Hojo M Murakami C Nakamura S Hosomi A Chem Lett 1998 331 Quinker t G Grosso M D D ring A etal Helv Chim Acta1995 78 1345 Friedel Crafts反应虽然其最为常用的催化剂为AlCl3 但是也有很多的文献报道了用TiCl4作为路易斯酸催化剂的Friedel Crafts反应 并且得到了比较高的收率 Friedel Crafts反应 芳香化合物与酰氯发生了Friedel Crafts酰基化反应 生成的中间体继续在TiCl4的作用下脱掉了酚羟基上的烷烃取代基 Chiba K Arakawa T Tada M Chem Commum 1996 1763 TiCl4还能催进酸酐进行Friedel Crafts酰基化反应 Lin G Q Zhong M TetrahedronLett 1996 37 3015 苯甲醚与内酯化合物在TiCl4作用下也发生了Friedel Crafts酰基化 但是反应位置的选择性不是很好 邻位与对位反应生成物的比例大约为3 7 Fujisawa T Ito T Fujimoto K etal TetrahedronLett 1997 38 1593 BF3催化反应 BF3作为强的路易斯酸能够催化碳氧键的断裂 在有硫醇作为溶剂和弱亲核试剂的情况下 不仅选择性发生了碳氧键的断裂反应 同时发生了硫醇参与的Michael加成反应 碳氧键断裂反应 但是当换成硫醚类化合物作为溶剂的情况下 只是发生了碳氧键的断裂的反应 Fuji K Ichikawa K Node M Fujita E J Org Chem 1979 44 1661 Danishefsky S J Pearson W H Harvey D F J Am Chem Soc 1984 106 2455 在此类反应中BF3能够催化F代的烷烃以及醇与芳香化合物的Friedel Crafts烷基化反应 并且得到了比较好的效果 Friedel Crafts反应 Olah G A Kuhn S Olah J J Chem Soc 1957 44 2174 Hirschmann R Miller R Wendler N L J Am Chem Soc 1954 76 4592 在Friedel Crafts酰基化反应中 BF3能够催化酰卤 羧酸以及酸酐与芳香化合物的反应 Hyatt J A Raynolds P W J Org Chem 1984 49 384 Schiemenz G P Schmidt U LiebigsAnn Chem 1976 1514 Walker H G Sanderson J J Hauser C R J Am Chem Soc 1953 75 4109 BF3还能催化一些有趣的成环反应 生成一些多环化合物 例如烯醇乙酸酯类化合物与分子内的烯键反应得到相应的酮类化合物 环化反应 在BF3的作用下还能发生一些光环化的的反应 J Am Chem Soc 1969 91 1557 J Chem Soc PerkinTrans 11973 2109 Thompson C M Docter S TetrahedronLett 1988 29 5213 BF3作为路易斯酸在Diels Alder反应加成反应中也有很多的应用 Kotsuki H Asao K Ohnishi H Bull Chem Soc Jpn 1984 57 3339 Gung B W Smith D T Wolf M A TetrahedronLett 1991 32 13 Hosomi A Hashimoto H Sakurai H TetrahedronLett 1980 21 951 AlCl3催化反应 AlCl3是一种重要的无机物 它在有机化学反应中被广泛地用作催化剂 引发剂 助剂 溶剂等 AlC13是一个典型的路易斯酸 能够与底物中电负性较强的的杂原子 氯原子和羰基氧等有效的络合 从而起到活化底物的作用 最为经典的反应莫过于其诱导或催化的卤代烷烃或酰氯与芳烃之间的Friedel Crafts烷基化和酰基化反应 但是作为路易斯酸AlC13还能催化一些亲核反应 亲电反应 加成反应 以及一些重排反应 氧化还原反应 聚合反应等 AlC13还可与其它催化剂一同使用 这些催化体系往往对反应具有优良的催化效果 使反应的选择性和收率提高 还有与超声波 微波等有机合成新技术结合正成为该领域的另一发展方向 1 2路易斯酸催化的C N键形成反应 Aza Baylis Hillman反应开环反应Aza Diels Alder反应Aza Michael反应取代反应 Aza Baylis Hillman反应 Baylis Hillman反应 由Baylis和Hillman于1972年首次在专利中报道 它是指活化烯的 位和含有缺电子sp2杂化碳的亲电试剂在胺类催化剂 如叔胺的作用下形成碳 碳键 并生成具有多个官能团分子的反应 由于Baylis Hillman反应能在较温和的条件下完成碳碳键的衔接 从而引起了化学家的广泛的关注 Shi M Zhao G L TetrahedronLett 2002 43 9171 Balan D Adolfsson H J Org Chem 2002 67 2329 开环反应 2002年 施敏小组报道了MCPs methylenecyclopropanes 与氨类化合物在路易斯酸催化的条件下的开环反应 研究了不同的路易斯酸和不同胺对反应产物的影响 Shi M Chen Y Xu B etal TetrahedronLett 2002 43 8019 Chen Y Shi M J Org Chem 2004 69 426 Zhao P Q Xu L W Xia C G Synlett 2004 5 846 2004年夏春谷小组报道了环氧化合物与胺类物质在路易斯酸催化的条件下的开环反应 研究了不同催化剂 不同底物下的反应选择性 Aza Diels Alder反应 近几十年来 人们对杂原子参与的DA反应的研究有了很大进展 合成了许多重要的化合物 亚胺的杂Diels Alder反应起步较晚 它起始于二十世纪七十年代末期 八十年代中期才得以广泛的应用 从天然产物分离出来的具有生物活性的化合物 比如各种氨基酸 生物碱等许多是含氮的杂环化合物 因此合成这类化合物具有非常重要的意义 大部分以亚胺做亲双烯体 这些亚胺亲双烯体常常不稳定 可以通过醛与胺衍生 直接进行反应 对于亚胺的杂Diels Alder反应中催化剂的应用研究也非常广泛深入 主要使用的催化剂为路易斯酸和Rr nsted酸 路易斯酸催化杂Diels Alder反应 一般都采用金属氯化物 碘化物 三氟甲磺酸盐 烷基金属化合物 三氟化硼的乙醚溶液等 催化剂金属氯化物是最早在杂Diels Alder反应中使用的催化剂 一般采用氯化锌 氯化铝 四氯化钛 稀土金属氯化物等 Kerwin J F Danishefsky S Tetrahedronlett 1982 23 3739 2005年 施敏小组报道了MCPs methylenecyclopropanes 作为类双烯体与亚胺类化合物在不同的路易斯酸下的反应 得到了较高的收率 路易斯酸对反应的非对映选择性有一定的影响 一些非手性路易斯酸催化的立体选择性亚胺杂Diels Alder反应和一些手性路易斯酸酸催化的立体选择性亚胺杂Diels Alder反应在天然产物的合成中起到重要的作用 丰富的天然产物也为亚胺的杂Diels Alder反应的深人研究开辟了广阔的前景 Shi M Shao L X Xu B Org Lett 2002 4 2145 Aza Michael反应 在有机化学中 一个亲核化合物加成到 不饱和化合物的加成反应 Micheal加成 是一种重要的成键方式 亲核体的种类很多 其中以氮亲核体加成到 不饱和化合物的反应 Aza Michael加成 由于是一种碳氮键形成的简单方式得到了很广泛的应用 2005年Bartoli等人以CeCl3 7H2O NaI为催化剂 在无溶剂的条件下对一些Aza Michael反应进行了研究并得到了较高的收率 Bartoli G Bartolacci M Giuliani A etal J Org Chem 2005 70 169 2002年Sh Kobayashi等人通过一系列的路易斯酸对氨基甲酸酯与烯酮化合物的Aza Michael反应进行了研究比较 路易斯酸 BF3 Et2O AlCl3 GaCl3 InCl3 Sc OTf 3 YCl3 6H2O LaCl3 7H2O SbCl3 SiCl4 SnCl4 PbCl2 TiCl4 ZrCl4 HfCl4 VCl3 NbCl5 TaCl5 Cr ClO4 3 6H2O MoCl3 WCl5 Mn ClO4 2 8H2O ReCl3 ReCl5 Fe ClO4 3 9H2O Fe OTf 3 FeCl3 RuCl3 nH2O OsCl3 3H2O Co ClO4 2 6H2O RhCl3 3H2O IrCl3 nH2O IrCl4 nH2O Ni ClO4 2 6H2O PdCl2 CH3CN 2 PtCl2 PtCl4 5H2O Cu OTf 2 AgClO4 AuCl AuCl3 2H2O Zn ClO4 2 6H2O Cd ClO4 2 6H2O HgCl2 Kobayashi S Kakumoto K Sugiura M Org Lett 2002 4 1319 2019 12 20 24 可编辑 取代反应 取代的四氢呋喃在合成核苷有重要的意义 2006年La titiaJean Baptiste等人在三氟甲磺酸银或三氟甲磺酸铜催化下通过取代反应使三甲基硅取代的胸腺嘧啶类化合物与四氢呋喃二硫代碳酸酯通过一种新颖的碳氮键方式连接起来 Jean Baptiste L Yemets S Legay R Lequeux T J Org Chem 2006 71 2352 1 3设计思想 目的和意义 本文设计合成几种含N杂环化合物 通过引入几种常用的路易斯酸催化剂对其参与的化学反应进行了研究 通过改变反应底物 溶剂 温度等反应条件研究对反应产物的影响 并分析其反应过程及机理 通过对反应的研究 使我们对其反应机理 以及路易斯酸性质 杂环化合物结构特点对反应选择性能够有更深入的认识 路易斯酸催化的有机反应也已经成为有机合成反应中一种重要的反应类型 从上述所总结的文献看 路易斯酸催化剂不仅能够催化C C键的形成 也能够催化C N键的形成 同时其涉及的反应类型也很广泛 例如aldol反应 Michael反应 取代反应 Diels Alder反应 Baylis Hillman反应等 路易斯酸催化的C C键形成反应已经有了令人瞩目的发展 但是相对于C N键形成反应还不够深入 含氮化合物广泛存在于自然界 尤其是含N杂环化合物是一类非常重要的化合物 由于其独特的结构和性质 使得它们在许多领域中有着非常广泛和重要的用途 由于杂环化合物的种类 路易斯酸种类丰富 对于增加新的反应类型 新化合物的开发提供含N中间体的合成方法具有重要的意义 2 12 内乙酰硫脲在路易斯酸催化下的反应 3 取代 2 内乙酰硫脲最初是利用N端测序法测定蛋白质的氨基酸序列的中间体 后来人们通过对其多系列衍生物的生物活性的研究 发现很多新的含有内乙酰基硫脲杂环的化合物具有生物活性 有文献报道内乙酰硫脲类衍生物对人体血管内皮细胞具有抗增殖效果 对人体唾液淀粉酶有抑制作用 调节胚胎纤维原细胞F2408细胞内自由钙离子 并且有文献报道称S 葡萄糖基取代的内乙酰基异硫脲衍生物具有抗单纯疱疹病毒 HSV 和HIV的活性 对于含有内乙酰硫脲的稠杂环化合物的合成 活性研究与新药开发已成为研究的新热点 2 内乙酰硫脲的修饰方法 2 内乙酰硫脲发生反应的活性位点有两个 一个是5位上的碳 另一个为2位的硫羰基 在5位上 2 内乙酰硫脲与醛可以发生的脱水反应 并且生成5位含有双间键的化合物 此类化合物在一些文献中报道具有一定的生物活性 在2位硫羰基上 内乙酰硫脲可以与卤代化合物发生反应 生成异硫脲类化合物 在内乙酰硫脲5位上有单键修饰的化合物都是事先在氨基酸 或氨基酸酯的 位上取代上相应的取代基 然后再发生扣环反应生成相应的内乙酰硫脲 没有文献报道过2 内乙酰硫脲上1位上N的反应 本部分以2 内乙酰硫脲和不同的芳香醛为底物 以乙腈为溶剂 在不同的路易斯酸存在下发生了不同的反应 以1位上N为反应位点 合成了两类新型的2 内乙酰硫脲衍生物 当在TiCl4下 发生了有乙腈参与的三元反应 在FeCl3 AlCl3 BF3 Et2O中 乙腈则没有参与反应 得到了另外一种双2 内乙酰硫脲衍生物 其中BF3 Et2O得到了更好的催化效果 化合物 1的晶体结构 化合物 4的晶体结构 谱图解析 1 谱图解析 1 反应机理的推测 TiCl4 在TiCl4反应中 能形成中间体A 一个六员环状的中间体 由于TiCl4具有强配位能力形成六员八面体 所以中间体A可以捕获乙腈形成中间体B 然后发生重排反应得到相应的 类化合物 反应机理的推测 BF3 而FeCl3 AlCl3 BF3 Et2O则没有像TiCl4那样的强配合能力 不能引导乙腈参与到反应当中 只能形成中间体C样的碳正离子 2 内乙酰硫脲进攻中间体C 就得到了 类化合物 2 24 4 二甲基 3 异噁唑酮在路易斯酸催化下的反应 4 4 二甲基 3 异噁唑酮是一类已知的大豆田除草剂异噁草酮 Clomazone 化学名 2 2 氯苯基 甲基 4 4 二甲基异噁唑烷 3 酮 的杂环部分 本部分以4 4 二甲基 3 异噁唑酮和不同的芳香醛为底物 以乙腈为溶剂 研究了在不同的路易斯酸催化下C N键的形成方式 并且研究了这两种不同反应生成物之间的转化 4 4 二甲基 3 异噁唑酮和不同的芳香醛为底物 以乙腈为溶剂 在TiCl4下 发生了加成开环反应 并得到了胺氧基丙酸类的化合物 4 4 二甲基 3 异噁唑酮和不同的芳香醛为底物 以乙腈为溶剂 在BF3 OEt2下 得到了双4 4 二甲基 3 异噁唑酮的衍生物 在足量的TiCl4下 双4 4 二甲基 3 异噁唑酮的衍生物也能高效率的转化为胺氧基丙酸类化合物 化合物 1的晶体结构 化合物 1的晶体结构 谱图解析 1 谱图解析 4 2 3其它含N杂环化合物的在路易斯酸催化下的反应 杂环化合物是最大的一类有机化合物 由于其独特的结构和性质 使得它们在许多领域中有着非常广泛和重要的用途 杂环不但存在于许多天然产物中 如维生素 激素 抗生素