（电路与系统专业论文）植入式中枢神经功能恢复系统中激励电路的设计与实现[电路与系统专业优秀论文].pdf

摘要摘要中枢神经系统的损伤特别是脊柱、脊椎的损伤尤为普遍，且给患者带来巨大痛苦，但是医学上缺乏修复的方法。随着微电子学和神经生物学等相关领域的飞速发展，可植入式芯片技术开始应用于神经疾病的研究与治疗。本文中的可植入式中枢神经功能重建微电子系统探索了利用微电子学的方法恢复坏死或受损的神经束功能。中枢神经功能重建系统包括：神经微电极、信号检测电路，信号处理电路和功能电激励电路。通过电极从一端神经检测得到的信号，经过处理电路进行适当的分析和处理，再通过激励产生较大的输出信号，最后通过电极对另一端神经进行激励，并且这种传输是双向的。这一方法已经通实验电路在动物实验中验证了其可行性。功能电激励电路是上述系统的主要组成部分之一。根据对神经电学特性和激励电路的原理做出的理论分析，本文提出了利用跨导放大器电路实现神经的电流激励以完成系统功能。在设计中利用m o s 管线性区特性实现了满摆幅输入的跨导放大器，通过对电路的m o s 管的二阶效应分析，利用前馈等结构提高了电路的线性度与共模抑制特性。在c s m c 公司的0 6 岬的c m o s 工艺上实现了该电路，芯片面积为o 6 m m 2 ，经过测试该电路实现了满摆幅的输入，在2 5 v 的工作电压下，跨导为0 3 9 l i i s ，输出失调电流1 9 5 l 请，输出电阻为1 2 m n ，共模抑制比5 4 d b ，总谐波失真1 8 8 。满足了系统要求，并在动物实验中验证了芯片的功能。此外，在改进此跨导放大器设计的基础上，设计了用于处理神经信号的5 0 h z g m c 带阻滤波器，得到仿真结果为3 d b 带宽3 3 h z ，陷波深度3 9 6 d b ，输出阻抗o 0 2 q ，总谐波失真o 1 8 。该带阻滤波器可应用于滤除神经信号中5 0 h z 干扰信号。关键词：s o c 、中枢神经、功能重建、电流激励、c m o s 、跨导放大器、带阻滤波器a b s 盯a c la b s t r a c tt h ed a l i l a g eo fc e n 删n e r v o u ss y s t e m ，e s p e c i a n yt h ei n j u f yo fs p i n 髂，i sv e r yp e r v 罄i v e h o w e v e r m e d i c i n el a c l 【se f f 毫c t i v em e t l l o d st oc u mt l i i s u r y w i mt i l eq u i c kd e v e l o p i i l e m mt l l e矗e l d so fm i c r o e l e m n i c s 锄dn e u m l b i o l o g y ，i ti sp o s s m l et od j o v e rn e wm e t h o d st h 砒b yi m p l 锄t i n ga 姑n do fs o c ( s y s t e m0 l lc h i p ) c a l l e di m p j 觚t e dc 即删n e ef 咖c t i 彻r e b u i l d i n gs y s t e 恤( i c n f r s ) ，w ec o u l dn e b u i l dt l ef i l n c t i o no f d e a do rd 锄a g e dn e r v eb 啪d l c s 1 ki c n f r sc s i s t so f m i c r o c l e c 订0 d 髂，s i g ，1 a ld e t e c t i n gc i r c u 如( s d c ) ，s j 卸a lp r o 淞s i n gc i 咖礁( s p c ) a l l df 岫c t i o n a le 1 e c 啊c a ls t i m u l a t i n g ( f e s ) c i r c u i 乜n 哟u g i lm i c 肼1 e c 仃o d t h es d co b 嘲n sn e u 删s i g l l a | f 渤彻es j d eo f m ei n j u r e ds p i n e 1 1 l e nt l l es p ca i l a 】y z 船a n dp r o c 嚣st i l es i 口谢向o mt h es d c 锄d 群! 1 1 e r a t e sas i 掣m lf o r 鲥m u l a t i o i l ，w h i c hi ss 朗tt ot 1 1 e0 t 1 1 盯s i d co f t h ei n j u 佗ds p i n eb yf e sc i r c u i t 1 1 1 i ss i 鲫a l 仃如锄i s s i 彻i si nb i 砌i 僦廿o n w ea p p j y t l l i s m e t h o d t o t l l e 锄i m a l 麟p 嘶m e i l 卸d t l l er 鹳u j t s t i j h i o l l t t o b em e i n g m l t h ef e sc i r c u j tp l a y s 锄i m p 0 叽锄tr o 】ei nt t l es y s f e mm e l l t i o n e da b o 、，e b y 锄a l y z i n g 椭ee 1 m c a l 幽哪t e r so f n e c s 硼dt h e 研n c i p l eo f m ef e sc i r c u i 恤t l l e s i sp r o p o 螂m ei d 龃o fl l s i n gad i 岱 崩l t 们n o n d u c t 锄c e 锄p l i f i e rt oa c h i e v et l l ec u r 埘ns t i m u l 鲥0 1 1 h lt h i sd 船i g | l ，恤em a i l l 仃a 1 1 s i s t o r so fm e 蛳s c o n d u c t a n c e 锄p l i f i e rw o r l ( j l ll j i l e 盯他g i 锄dc 锄h i e v eaf a j l t 0 - m 订i n p i i t 啪g e b y 锄a l y 商n g1 1 忙辩c o n do r d e re 疗毫c to fm o s 仃趾s i s t 邮，t l 】呛t 1 1 e s i ss u 鹊筇t st ol l af e e d f b 州a r ds n l l c t l l r e ，w h j c hc 锄i m p r o v et l i el i i l e 撕t y 锄dc 。l 啪一m o d e删e c tc h m c t 耐s t i co f t l l ec 如u i t u s i n gt h eo 6 岬c m o sp f o c 嘲胁nc s m cc 0 0 p e l 稍0 l l t h et l l 髂i s c 鲫p l i s h 豁t l l ed e s i 印o f t l l e 位m 删d u c t a i l c e 锄p l j 矗e rj l lao 6 姗2c h j p t h et e s tr 刚ts h o w st 1 1 砒t l l e 砌pi l a sar a i l 廿r a i li n p l l t 瑚g e u n d 盯2 5 vp o w 盯鲫p p l y ，t l l ec l l i ph 笛o 3 9 l i l s 口甚n s c o n d u c t a n c e ；1 9 5 i ao l l t p l l to m 衄伽f 毗1 2 m q 唧i i t 心s i 咖c e 5 4 d bc m o n m o d e 畸c c tr 砒i o ( c m i 汛) d1 8 8 协t a lh a m j o 哪d i s t 0 嘶彻( 1 h d 枷c hc o u l dm e e tt l l ed 啪锄do f t i 】瞎s y s t e i l l 1 nt 1 1 ef o l l o w i n g 柚i l l l a l 既帅e 鸭t l l ef i h l c n o no f t l l ec h i pi s州e d 1 i la d d i 6 蚰，k i s c d 鲫恤蚰p r o v e d 订锄l s c 讲l d u c t a i l 锄p l i 矗玎，t l l e ”s i sp r o p o s c st h ed e s i 驴o fa5 0h zg m cb 粕d 喇e c tf i l t e rt op r o c 韩s u 删s i 印a l s 1 1 咕s i m u l a t i o nr e s u l t ss h o wt 1 1 a tt h ef i l t c rh 舔a3 3 h z - 3 d bb a i l d w j d 饥3 9 6 d b 甜e n u a t i i n 怕ec e n t c r 舶q u 朋c y ，o 0 2 qo u t p mf c s i s t a i l 锄d0 1 8 1 i lp f o c 嚣s n gn e u r a ls i 酬s ，t h i sf i n e re 肺商v e l ye l i m i n a t e st h e5 0 h zi n i a d 妇1 e y w o r 出：s o c ，c 锄n 训n e n r o ms y s t e i i i f 猢c t i 彻r e b u i l d i n 舀c u r i 蜘ts t i m u l 娟0 n ，c m o s ，觚o n d u c t a i l a m p l f i b a i l d r e j e c tf i l t e rl i东南大学学位论文独创性声明本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外。论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得东南大学或其它教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。研究生签名：东南大学学位论文使用授权声明东南大学、中国科学技术信息研究所、国家图书馆有权保留本人所送交学位论文的复印件和电子文档，可以采用影印、缩印或其它复制手段保存论文。本人电子文档的内容和纸质论文的内容相一致。除在保密期内的保密论文外，允许论文被查阅和借阅，可以公布( 包括刊登) 论文的全部或部分内容。论文的公布( 包括刊登) 授权东南大学研究生院办理。日期：f纠弓、巩第一章概述第一章概述1 9 4 7 年美国贝尔实验室的肖克莱( w 1 l i m b s h o c l 【l e y ) 、波拉坦( w a l t e r h b 眦i n )和巴丁( j o l l i l b a r d n ) 发明了晶体管，掀开了微电子学上新的一页。1 1 年后，在美国德州仪器公司的克尔比( j a c kk i l b y ) 发明了第一块集成电路( i n t e g m t e dc i r c u i t ) ，这两项发明将人类社会带入了微电子时代和信息时代。在今天，微电子技术已经无处不在了，在科研、生活、生产的各个应用方面如科学计算、通信与互连网、多媒体影像、家用电器、汽车、航空航天、工业控制、传感测量等，它们的实现都离不开微电子技术。本文主要着重于微电子技术在医学中的一个应用方面生物神经功能恢复。生物的神经系统之所以可以与电子信息系统实现联系，是依靠生物电现象【1 l 。生物电现象是生命活动的基本属性。我们可以通过探测、观察这些生物的电学特性，获得相关的信息；也可以通过刺激的方法，在一定程度上支配或者控制生物细胞或者生物体的状态。在相关方向国内外已经取得一些研究成果。1 1 电子系统在生物体功能恢复中的应用与研究情况国外早在5 0 年代就已经开始实验电刺激的方式实现生物体功能恢复【2 】。从信号的变换和传输方向来看，主要是单方向的信号记录或刺激【3 】。研究内容包括神经电位、肌电位和细胞电位。在神经电信号记录或刺激方面，听神经和视神经最多。1 ) 人工耳朵c 0 c h e w 公司研制的人工耳蜗利用无线技术，实现体外接收系统和植入耳蜗之间的信息传递，将接收到的信号刺激相应的听觉神经，恢复听力【4 】。上世纪7 0 年代末，北京协和医院在国内率先开展单道人工耳蜗植入术。1 9 9 5 年6 月，北京协和医院开展国内第一例成人多道人工耳蜗植入手术【5 】。霍普金斯大学，哈佛大学，犹他州大学等在此方面也有研究【6 】。2 ) 人工眼睛利用微电子技术，把微型摄像技术用于“眼睛”的制造上，通过光电子转化装置和人体内的神经结构系统，把影像与脑内的视神经联接在一起，使人能够正常地看到物体。四川大学李玉宝教授领导的研究小组亦采用纳米级类骨磷灰石晶体与极性聚酰胺高分子复合，配合微型摄像机和电脑芯片构造“人工眼球” 7 】。中国科学院半导体研究所也进行了人工视网膜方面的研究 8 】。3 ) 电子手、电子假肢上海交通大学康复工程研究所胡天培教授等利用断肢的残段采集电位信号控制电子假1东南大学硕士学位论文手进行了研究 9 1 1 】；复旦大学附属中山医院骨科陈中伟院士进行了电子假手信号源的研究【1 2 1 4 1 ；第三军医大学研制了电子助行器【1 5 】。4 ) 脑机接口清华大学杨福生教授和高上凯教授所进行的生物医学信号处理、脑机接口技术研究等【1 6 2 0 】。5 ) 泌尿系统骶神经电刺激治疗顽固性排尿功能障碍【2 l 】，泌尿反射的功能恢复【2 2 】。6 ) 感觉神经系统感觉功能恢复和重建的研究：触觉功能重建的神经弥补装置，闭环控制肌体功能重建装置 2 3 】。7 ) 神经功能恢复应用夹脊电针治疗大鼠脊髓损伤【2 4 ，单通道神经功能电刺激装置，可植入式模数混合神经激励电路，基于周围神经信号记录的精密控制功能重建( 加拿大j a h o 脚等) 【2 5 - 2 7 】。8 ) 神经控制建模对神经控制的机理进行建模【2 8 】，利用双向方波脉冲刺激实现神经纤维选择性兴奋【2 9 】。以上研究的特点是实现电子信息装置与感官神经( 终端) 的接口。1 2 中枢神经功能重建系统本文中所讨论的神经功能重建系统主要研究对象是动物的中枢神经，且系统包括了神经信号的探测与激励。整个系统的研究受到了国家自然科学基金“半导体集成化芯片系统基础研究”重点项目研究计划的资助( 项目编号：9 0 3 0 7 0 1 3 ) 。1 2 1 中枢神经系统及其损伤中枢神经系统自下而上可分为脊髓、延髓、脑桥、小脑、中脑、间脑和大脑半球等，其中延髓、脑桥和中脑又合称脑干【3 0 】。中枢神经系统的损伤特别是脊柱、脊椎的损伤是普遍的，造成中枢神经损伤的原因主要包括以下几个方面：1 ) 工地、煤矿等工程施工中的事故时常造成意外损伤，高处坠落或者高空坠物是脊柱损伤重要原因；2 ) 机动车辆数目迅速增长的同时，交通事故频发，也成为脊柱脊髓损伤的主要原因之3 ) 体育运动的竞技化使运动难度和强度大大提高，在精彩程度提高的同时，意外时有发生，脊柱和脊髓损伤并不鲜见。4 ) 中枢神经系统的病变如脊髓炎等也伴随着脊髓病变和损伤。2第一章概述脊髓损伤( s p i n a lc o r dl n j u r y ) 是人类所经历的最具破坏性的外伤之一。中枢神经损伤后造成的肢体功能障碍是因为脑、脊髓损伤后失去了对肢体的驱动和控制能力。这种驱动和控制是以脑和脊髓细胞发放信号，并以电的形式通过神经传导通路传导到相应的肌组织，使之产生协调肌肉运动和关节活动来实现的。上述环节中任何一环发生故障，都会使神经电信号减弱或不能传递，最终导致肌肉不能运动。患者中约有一半人因为脊髓完全损伤导致损伤部位以下的自主运动和感觉功能完全丧失。中枢神经完全性损伤至今在临床上被认为不可治愈。在中国，至少还有2 0 0 万的患者，由于神经系统损伤导致的瘫痪而与自己梦想无缘【3 1 】，在美国这个数字是4 0 万【3 2 】。他们由于不同程度的丧失了肌体的部分功能，生活往往不能自理，给患者本人和家庭带来极大痛苦和沉重的经济负担。因此，如果能够采用一定的方法修复中枢神经系统损伤，将会有重要意义。1 2 2 中枢神经损伤的医学修复神经的损伤与再生本来是神经科学研究中的一项重要课题，长期以来是神经科学家感兴趣的研究领域。真正意义上的神经再生应当是中断的神经沿着近端和远端理想的通道、通过神经细胞的分裂增殖自动生长而导致神经的再次连通。脊髓损伤后神经功能恢复的生物学方法，主要有两种：一种是采用细胞及组织移植方法，包括：周围神经移植；雪旺氏细胞移植；胚胎、脑组织移植；嗅神经细胞移植；胚胎及神经干细胞移植；脊髓基质细胞移植；活化巨噬细胞移植等【3 3 】。另一种是利用神经营养因子提供神经元轴突生长所需的营养并且引导其生长的方向。神经细胞的发育、生存、生长、迁移以及与其它细胞建立功能性联系，或在神经再生过程及轴突的再生长中，均受神经营养因子的诱导、调节和控制【3 4 】。其它方法包括应用组织工程学的方法恢复受损神经细胞，用生物高分子材料作为载体修复大鼠的坐骨神经缺损，采用基因技术治疗脊髓损伤等【3 5 】。事实上，采用生物学方法进行神经功能恢复具有很大的难度，即使是在周围神经再生方面，同样也有困难。周围神经受损后，两侧神经纤维都将发生溃变。由于损伤处远侧端轴突脱离了胞体代谢中心，整个神经纤维都将发生w a l l e r 溃变。而近侧端的间接w a 】1 日溃变则由损伤处向胞体逆行推进。若胞体没有死亡，则溃变将到损伤处近端第一个侧支位置：此时，远侧端神经纤维虽然继续溃变，但近侧端会开始生长出轴突枝芽，向远侧端增长，穿过神经纤维的损伤部位进入已经变性的远侧端纤维所遗留的神经膜管中，继续生长到达靶细胞，实现神经功能恢复。生长过程中，若神经膜管己遭破坏，则再生轴突不能被引至应到达的靶细胞，神经功能就不能恢复。此外，神经的生长速度很慢。临床报道，人的桡神经切断缝合后的生长速度为1 6 m l l 跃。如果受损处距离靶细胞1 6 c m ，那么，神经功能再生的时间将需要l o o 天 3 6 ，3 7 】。但是，到目前为止，用神经生物学的方法恢复中枢神经的功能仍未取得突破性进展。尤其是从实验室研究到临床应用，更是一个长期的过程。东南大学硕士学位论文由于医学的方法在中枢神经修复上的不足，使得电子学的方法在中枢神经修复中的探索显得更加重要了。1 2 3 中枢神经功能重建系统微电子系统当中枢神经系统受到伤害时，上端神经和下端神经的通路将会断开。也就是说，神经信号传递通路将不能正常工作。如果通过设计具有相应功能集成电路芯片，代替原来的神经网络工作，可对神经信号通路的恢复进行尝试。考虑到功能的复杂和方便地研究问题，把上述芯片视为一个系统，即植入式中枢神经功能重建系统。中枢神经功能重建系统利用中枢神经传导束受损后上下神经元功能尚能恢复的可能性，研究出能够植入哺乳动物脊髓内与神经断端耦合、实现神经信号再生的芯片，达到神经功能重建的目的。中枢神经功能重建系统如图1 1 所示，由以下几个部分组成监测信号图1 1 中枢神经功能重建系统1 ) 控翻单元与通道切换单元由于系统需要完成双向神经信号的重建，通过控制单元和通道切换单元可以完成电极阵列各个触点的用途分配，在不同的时间上将同一个触点分别用于神经信号的检测或是神经信号的激励，从而完成电极阵列的时分复用。2 ) 供电单元整个系统的电源供给由供电单元完成。该单元采用无线能量传输的方式，利用电磁感应的原理，以体外的发射机所发射的高频电磁波为能源，经过交流到直流和电压转换后用于整个系统的供电。与其他功能方式，如电池或金属连线外接电源等方式相比电磁感应的方式具有如下优点：芯片完全植入体内，不会产生透出皮肤的引线弯曲、折断、拉出、影响洗浴、产生感染等种种问题；电磁感应使用电磁波作为能量载体不会出现电池存在的化学物质泄漏，需要定期更换等问题；电磁感应与电子系统完全兼容，电磁感应不仅可以传递能量，同4第一章概述时可以传递信息；电磁感应不会引起美观问题 3 8 】。3 ) 电极阵列电极阵列是电路和生物体的接口。一方面，电极阵列会提供引线( c 曲l e ) 或者焊盘( p a d )与电路的输入输出点相连；另一方面，神经电极会通过金属等其它导体与神经细胞( 或者其它神经组织) 相连。电极阵列可完成神经信号检测和激励两种功能。在完成检测功能时，电极阵列通过直接或是间接感应到神经元细胞膜上的电位变化并传导出来，送入相应的检测电路；在完成激励功能时，电极阵列可以通过在电极上施加适当频率和波形的电信号在神经元细胞膜上产生超过其阈值的电位，激活神经元并产生特定的动作电位，使生物体产生相应的功能反应。如图1 4 所示即为在课题中实际使用的卡肤( c u f f ) 电极，由德国弗朗霍夫生物医学工程研究所提供。采用卡肤电极可以实现脊髓神经的无伤损信号检测和激励，其共有1 2 个电极触点，可以很方便地将脊髓神经束套紧，实现良好生物电信号传感。( a ) 卡肤电极照片( b ) 包裹在神经束上的卡肤电极图1 2 卡肤电极示意图4 ) 徽电子信号处理单元微电子信号处理单元由数个信号处理单元组成，单元的数量由电极阵列的规模决定。一个单通道信号处理单元可独立完成一路神经信号的重建。单通道信号处理单元的结构如图1 5 所示：神经信号输入图1 3 单通道信号处理单元神经信号输出- ) 检测电路植入体内的卡肤电极所采集的神经信号( e n g ) 不可避免地混和了神经周围肌肉所产生的肌电信号( e m g ) 和其它周围环境的干扰信号。因此神经信号检测电路的消除外界干扰，提高信噪比是一项重要的工作。通常采用提高电路抑制共模噪声的能力，根据干扰的情况进行自适应调节【3 9 ，4 0 】，或是采取在对卡肤电极信号进行放大前增加转接器【4 1 】以及增加交流东南大学硕士学位论文阻抗匹配等措施【4 2 】。卡肤电极检测的信号极其微弱，在微伏量级，因此，电路本身的噪声必须尽可能的小，不能淹没电路所采集的信息。在本课题的系统中，实际采用了三级放大电路【4 3 】第一级采用固定增益放大，可以减小外界对于卡肤电极输出的原始信号的影响。第二级采用可变增益放大器，这是为了解决卡肤电极的不平衡问题。由于电极阻抗并不相同，存在大约5 的误差 4 4 】，因此通过增益调节可以有效解决这个问题。第三级为加法器，使两路信号叠加和提供增益，以满足后续处理的需要。b ) 信号处理电路在神经信号处理方面普遍采用的是将信号经过模数转换芯片转变成数字信号，再进行数字信号处理，包括数字滤波，信号放大等等【4 5 】。本课题在设计时基于尽可能简化原则：放弃了数字化处理的办法，缩小所需电路规模，采用模拟信号处理的方法来进一步提高信号的信噪比。信号处理电路如图1 7 所示，由一级带通滤波器和一级带阻滤波器组成。带通滤波器通频带1 0 0 h z - 1 0 m z 覆盖神经信号的主要频谱5 0 0 h z 彻z 【4 6 5 0 】，用于滤除神经信号频谱以外的高频和低频干扰信号。由于在实际实验中发现有严重的5 0 h z 信号干扰实验系统的工作，故需设计中心频率为5 0 h z 的带阻滤波器削弱该频率上的干扰。输入信号带通滤波器带阻滤波器输出信号图1 4 神经信号处理电路c ) 激励电路激励电路完成对前级电路送入信号的放大转换，输出重建后的神经信号至电极阵列。本文在随后即将详细讨论神经激励的原理和方法以及实际激励电路的实现。1 3 本文的研究内容在中枢神经功能重建系统研究中，笔者主要负责系统中电流激励电路的集成电路设计与实现，信号处理中的带阻滤波器的集成电路设计，实验电路的设计，实验箱的设计与制作并参加了动物验证实验。在本文中主要内容包括以下几个方面：1 ) 神经激励的基本理论和电学模型分析，在第二章讨论。2 ) 应用于激励电路的跨导放大器的设计，包括电路结构分析、仿真，版图设计和芯片的测试，在第三章讨论。6第一章概述3 ) 实验电路设计和其在动物实验中对中枢神经功能重建系统功能的验证以及通过动物实验验证激励电路芯片的功能，在第四章讨论。4 ) 跨导放大器的电路的改进以及其在5 0 h z 带阻滤波器中的应用，在第五章中讨论。7第二章神经电信号激励的原理与方法第二章神经电信号激励的原理与方法2 1 神经元的信号传导与电学特性在神经电激励中，具体的激励对象是神经元以及由神经元组成的神经束。在这里首先阐述神经元的信号传导过程和对其进行电学特性分析2 1 1 神经元的信号传导泡图2 1 神经元细胞【5 1 1与其它细胞一样，神经元也是一种细胞( 如图2 1 所示) 。除了普通细胞所具有的一般特征，神经元所独有的三个部分包括：轴突( a x ) 实现细胞内信号传导。树突( ! i l d r i t e )实现从其它神经元接收信号，突触( s ”印) 实现神经元之间的信号传导，是上述三者当中最高度异化的结构。神经元的传入是通过反射通路的感觉( s s 叼，) 部分提供外界的信息；传出是通过运动( m o t w ) 部分驱动肌肉对感觉传入产生适当的行为反应。细胞间信号的传导，即突触性传导，其强度并不是固定的。细胞内信号的传导，即轴突性传导的强度是固定的，遵循全或无( a 1 l0 r n o n e ) 原则。首先讨论细胞间的信息传导。突触信息传递性质存在着化学突触传递和电突触传递的争论：以h e n j yd a l e 为首的神经药理学家坚持是由突触传输神经元轴突末端( 突触前细胞，p s ”a p s e ) 释放的化学物质释放的化学物质所介导的，它的作用进而影响后继神经元或肌肉的特性，( 突触后细胞，p o s t - s y i l 印s e ) ；以j o h ne c c b 为首的电生理学家认为突触传递是以电为介质，由通过神经元之间直接物理连接的离子移动所造成的【5 1 】。现在看来，上面两种观点都是正确的，化学和电突触同时存在于多数神经系统中。化学突触的传递是单向的，只能从突触前细胞传递到突触后细胞。而多数电突触为双向9东南大学硕士学位论文的；化学突触在形态和结构上存在显著的不对称性，而电突触则不存在突触前和突触后的形态学特征，在不同的时间，每一个细胞都可以成为突触前或者突触后。此外，电突触的传递时间迅速，不存在化学突触中的延时情况。在本课题中对于( 神经元) 细胞内信号传导更加关心，这是因为，神经元是神经系统的基本组成元素，研究单个神经元，包括神经信号的传入和传出，将为研究提供主要的依据，本文将在下面中主要讨论这个问题。2 1 2 神经元的电学等效模型前文已经提到，神经元是一种细胞，对于该细胞的细胞膜，可以看作是一个并联的电阻( r ) 电容( c ) 网络( 图2 2 ) 。这是因为，某些细胞膜对离子的阻碍作用可以看作电阻；另外，脂质双层可以看作为两个导电溶液之间的提供了一个极薄的绝缘层，这就使得细胞膜变成一个电容器而起作用。图2 2 细胞膜的等效电路【5 1 】2 1 3 神经元的电刺激分析由于神经元中存在跨神经元胞浆膜的电压差，在细胞膜两侧电位会不相同，该电位是由膜两侧通过离子所携带电荷的不均匀分布所引起的【5 2 】定义细胞膜的膜电位，圪= 一( 2 1 )其中，。、k 。1 分别为细胞内侧和外侧电位。图2 3 所示为细胞受到刺激膜电位的变化情况。当轴突处于静息状态时，即轴突不传导神经冲动时，膜电位的数值保持不变，该数值被称为静息电位( r e s t j n g p o t e n t 瑚) 如图2 4 ，神经元中静息电位的数值通常为- 4 0 m v 到_ 9 0 m v 之间。当外界按照一定方式刺激细胞，并且刺激达到一定强度时，在几毫秒的时间内膜电位有很大的变化，这就称为动作电位，如图2 5 。1 0第二章神经电信号激励的原理与方法广1 了t - r 1 r 一：、”i、l、。，l、j旌加搠激处。，、_、“、4 、t图2 3 神经元受到刺激后的反应【5 l 】。v ( m v )t ( 、蕾息电位v i ( 4 v )去板化过程r1夏极化垃狴| jj 也兰图2 4 静息电位【5 l 】图2 5 动作电位【5 1 】通过外加刺激，比如施加一定的电流或者电压信号，将使得膜电位发生改变。当膜电位的负性小于静息电位的负性的时候称为去极化( d e l 撕z e ) ；反之，当膜电位比静息电位更负时称为超极化( h y p c r p o l 耐z e ) ，如图2 5 所示。膜的被动反应，是指当注入超极化或者小的去极化电流时膜电位的变化( 图2 6 ) ，在这种情况下，膜电位随着刺激电流发生相应的变化，反应强度和刺激强度对应。考虑到细胞膜的r c 等效网络，响应会有一个上升时间。+*超极化刺激小的左极化刺激图2 6 膜的被动反应【5 l 】东南大学硕士学位论文膜的主动反应，是指当注入较大的去极化电流时膜电位的变化( 图1 8 ) ，在这种情况下，膜电位不仅会向着去极化的方向变化，而且在一个较短的时间内会有一个显著的脉冲，其强度与刺激强度有关。从图2 7 还可以看出，对去极化激励的响应存在一个阈值，当刺激强度小于这个阈值的时候，膜对刺激表现为被动反应；当刺激强度超过一定阈值的时候，膜对刺激表现为主动反应。在受到刺激后，膜电位并没有马上恢复到静息电位上，而是到了一定值，比高约5 0 m v ，然后再慢慢回到静息电位。刺激阈值保证了对于很小的随机化刺激不产生动作电位，只有充分重要的刺激( 其重要性表现为幅度超过一定大小) 才会通过( 膜电位) 反映出来。此外还可以观察到，当刺激强度超过了一定大小之后，不论刺激强度多大，膜的主动反应强度基本是不变的，也就是说，主动反应遵循全或无( a ho r n o ) 的特性。这也表明刺激强度的信息并不是以动作电位的强度体现，而是在轴突内以某种编码形式体现。门广 厂 r 小的去极化刺激人的去极化刺激图2 7 膜的主动反应【1 4 1不同情况下，阈值电压会发生如图2 8 所示的改变。当膜发生主动反应后的一段较短时间内，阈值会变得非常大，称为绝对不应期( 图2 8 区域1 ) ，在此期间内，不论旃加多强的刺激，都不会发生主动反应；之后过渡为相对不应期( 图2 8 区域2 ) ，在此期间内，阈值电压随着时间不断降低，但是仍然超过通常情况的阈值电压，也就是说只有较大的刺激电压才会使主动反应再次发生，由此得到了刺激强度的频率调制：刺激强度越大，重复发生主动反应的间隔时间就越短，即主动反应的频率越高，刺激强度的频率调制如图2 9 所示；经过一段时间之后，阈值电压恢复到正常水平( 图2 8 区域3 ) 。1 2第二章神经电信号激励的原理与方法刺激朗依i i ：常阚值l 一绝对卜应期2 一相对4 i 应期、3 一正常| x 域、“l 一123图2 8 阈值电压的改变【5 1 】较小r - 一刺激_ j较犬广一刺激l一 f f 从v _ _ _ _ _ _ _ j图2 9 刺激强度的频率调制【5 1 】动作电位的频率将决定由感受器神经元组成的第一级突触释放递质的数量，这随后又将控制突触后去极化效应的大小，后者又决定了突触后细胞发放动作电位的频率。事实上，不同的神经，对于不同的刺激的反应可能会有不同的性质，如图2 1 0 所示为不同神经元对于持续刺激的不同反应，这些反应包括持续性反应、顺应、延迟性反应等等。撇广一麓续性反应 持续性反应u u u u l应釜迟性反应， 图2 1 0 对持续刺激的不同反应方式【5 l 】医学研究表明，可激发性的组织可以通过电压( 电流) 、磁场等等方法被刺激。通常情况下，可以在细胞膜及其它一些离神经比较近的地方或者紧贴着神经加上电极( 对) ，这样在电极之间就会存在着流过轴突的电流，达到刺激的作用。东南大学硕士学位论文2 1 4 神经元的电刺激方法按照电极的施加方式，刺激种类可以包括三种，单极刺激( m 0 n o p o l a rs t i h l u l a t i o n ) 、双极刺激( b i p 0 1 对嘶m u i a 廿o n ) 和场刺激( f i e l ds t i m u l 缸i ) ( 图2 1 1 ) 。其中单电极刺激只有一个电极( 通常是阳极) ，远离轴突，这时候电极的尺寸和位置与轴突本身就相对无关些；双极刺激是一种比较常见的刺激方式，两个电极( 分别是阳极和阴极) 与轴突连接比较紧密；场刺激通常应用在神经不能直接暴露在外面( 通常是在一些组织内部) 的情况，电极都远离神经本身，同时跟电极摆放的位置有关系，通常情况下，如果没有刺激电流流经轴突，那么刺激的效果将会比较差。( a ) 单极刺激( b ) 双极刺激( c ) 场刺激图2 1 1 不同的神经刺激种类下面通过电学方法对双极刺激进行简单分析( 图2 1 2 ) 假设通过神经电极的总电流为，则有，= l + ( 2 2 )其中磊是通过轴突的电流，厶是通过轴突以外的电流。膜电位主要由通过轴突的电流 决定。为了完成对神经的电激励，有两种激励方法，分别为电压激励和电流激励。其特点与比较将在下面几节进行讨论。一一，、，、，图2 1 2 神经刺激示意图4第二章神经电信号激励的原理与方法2 2 电压激励压。如图2 1 2 所示用于电压激励的电路的本质是一个压控电压源，其控制电压鄄为输入电二匹l，ay o ，+u t图2 1 2 电压激励电路原理图该电路由一个电压放大器实现，输入电压为前级处理完毕的神经信号，输出信号为放大a 倍的输入神经信号。对于理想的电压放大电路应该拥有无限大的差模输入电阻和趋于零的输出电阻，无穷大的电压输入范围和电压输出摆幅，无限大的共模抑制和频带宽度以及趋于零的失调和漂移，能够不失真的将输入的电压信号放大a 倍后输出。当电压激励电路负载为神经时，其电学等效网络为图2 1 3 电压神经激励的等效电路图其中圪为外加的电压激励源，为电极与神经之间的接触电阻其值由手术情况、电极安放位置、动物体液和组织的导电性能等决定。r j 为轴突以外的导电网络的等效电阻，其值同样由以上等因素决定。r 。和c 。即为图2 2 中所示的细胞膜等效电阻和等效电容，r 为轴突以内的等效电阻。通过轴突以外的电流为：l ：i 塑掣生( 2 3 )。月。( 2 + 2 r 。r ，+ 4 r 。r 。) + 凡+ ，非。r c 。( 1 + 2 r r ，)。通过轴突内的电流为：仁上髦2 旦燮1 2( 2 4 )2 r r 。+ 2 r + r 。+ n 墟。c 。( 2 r 。+ r 。)东南大学硕士学位论文膜电位为：矿：，生：匕堡堡堡生丛墨刍!、11 + - ，哦c 卅2 r 凡+ 2 疋+ r + 2 ，础。c 。( r 。r + 2 疋+ r 。) 一2 r ：c 三( 2 r + 兄)( 2 5 )由( 2 5 ) 式中可以分析得在低频时反比于膜电位，当电极由于植入或接触不良等问题造成接触电阻较大时，会造成过低，从而激励效果不良甚至无效。而轴突外的等效电阻r o 与成正比，氏值较低时会降低。当电极植入良好，接触电阻可忽略时，式( 2 3 ) 、( 2 5 ) 可化简为：l = 子( 2 6 ) ok ：垡磐掣吐掣姿垡( 2 7 )1l + 2 _ ，m q 一彩2 磁c 三。从( 2 7 ) 式可得。使用电压激励方式时忽略，r o 对膜电位基本无影响。由( 2 6 ) 式可得，阻值较小时会在轴突外部产生较大的电流，这一现象会造成以下两方面的影响：第一，对电极造成损害。电极的工作环境是浸泡在电解质溶液中，当电极长时间通过大电流时，会发生电化学反应，对金属电极产生腐蚀，虽然电极的金属材料使用惰性金属，但由于金属触点的面积和厚度非常小，长时问的通以大电流仍然会对其造成不可逆转的损坏。第二，对实验动物的损害。当动物体内通过大电流时，不仅会对电极包裹的神经造成不良反应，还会造成周围组织损伤。综上，使用电压激励时，应确保电极的良好植入，以降低接触电阻；同时较大的轴突外部等效电阻l t 0 有利于保证同等激励电压下膜电位足够大，能超过正常阈值以确保激励的有效性，并减小轴突外部的电流，减轻上述的不良影响。实现电压激励采用的电压放大电路作为放大器的主流电路，已经有几十年的研究历史，技术非常成熟，有各种经典运算放大器以及高性能运算放大器的电路结构可供采用，集成电路设计实现难度较低。而且商品化的运放模块性能出色，可选范围广。2 3 电流激励电流激励电路则可看作一个压控电流源，由输入电压控制输出电流。1 6第二章神经电信号激励的原理与方法图2 1 4 电流刺激电路原理图该电路由一个跨导放大器实现，输入电压为前级处理完毕的神经信号，输出为g m 的电流，g m 为电路的跨导。一个理想的跨导放大器应该拥有无限大的差模输入电阻和无限大的输出电阻，无穷大的电压输入范围和电压输出摆幅，恒定不变的电路跨导，无限大的共模抑制和频带宽度以及趋于零的失调和漂移。从而能够不失真的完成电压信号到电流信号的转换。电流激励电路接入神经负载时，其电学等效网络为图2 1 5 所示其中五为的电流激励源，与电压激励电路相同，民为电极与神经之间的接触电阻，凡为轴突以外的导电网络的等效电阻，r 。和c 。即为图2 2 中所示的细胞膜等效电阻和等效电容，r 为轴突以内的等效电阻。图2 1 5 电流神经激励的等效电路图与电压激励相似，可以计算得通过轴突外部的电流为：j 。：业丛刍2( 2 8 )1 。l + 见r + 2 月，尼+ ，m 巳( 1 + 吃置)。通过轴突内部的电流为：膜电位为：l l =ls r o t r j + 2 r 。+ j 勰m r i c 0、+ r ，r i + 2 r o r m + j r s m q + r ，r )1 7( 2 9 )东南大学硕士学位论文矿：，生：墨生墨垡! 生坐! 墨刍1111 + _ ，础。c 脚1 + 也置+ 2 心胄，+ 2 ，瑚。c 。( 1 + r 置+ 也如) m 2 c 三( 1 + 见r )( 2 1 0 )由于激励源的恒流输出，所以接触电阻大小对通过轴突内部和外部的电流均无影响。轴突外部等效电阻与流过轴突外部的电流厶成反比，当氏过小时，电流，o 会增大，但与电压激励不同的是，无论心怎样减小，厶不会超过为激励源的输出尾，从而起到保护作用防止过大的电流造成上节中所述的不良影响。同时k 过小还会造成对激励电流的分流，减小，使激励有可能失效。电流激励中采用跨导放大电路实现电压信号到电流信号的转换。与电压激励采用的电压放大电路相比，跨导放大电路研究相对较欠缺。而商品化的跨导放大器产品种类也较少且不易购得。2 4 电压激励与电流激励的理论分析结果比较通过以上两节对电压激励电路和电流激励电路建立了电学模型，并进行了理论上的计算与分析，得到两种激励的特点。在表2 1 中对其进行了对比。表2 1 电压与电流激励的理论分析结果比较比较内容电压激励电流激励电极与神经的接触电阻对激励有效性的影响较大较小轴突外等效电阻r 0 对激励有效性的影响一般较大对实验动物的保护较差较好对电极的保护较差较好电路的实现难度较小一般综合以上理论分析结果，本文在第三章中利用集成电路的方式设计神经激励电路时中采用了电流激励的方式，利用晶体管级电路设计的灵活性提高电路性能，发挥电流激励的优点。而在第四章的的动物实验中的实验箱用商用芯片和印刷电路版实现，由于商用电压运放可供选择的种类多且易购得，电路实现简单，故采用了电压激励方式。2 5 神经电激励所采用的信号在已有的神经激励的研究中多数采用的激励波形为脉冲【5 3 5 5 】，如图2 】6 所示，通过控制脉冲信号的三个变量幅度、激励时间、激励间隔可以实现对神经的激励控制【5 3 】。当这三个变量由包含了一定编码信息的信号控制时，可通过神经完成信号的传导。1 8第二章神经电信号激励的原理与方法? 激励电流图2 1 6 神经激励控制变量但对复杂的神经信号进行解码，提取出其中的信号含义，再根据信号含义对神经激励信号进行编码，这整个过程是复杂的，且至今为止还没有人能完成。所以与以上的神经激励中所采用的脉冲信号不同，在中枢神经功能重建系统中的激励电路采用的激励信号为检测电路从神经一端中提取出的神经信号，并通过放大保证信号超过正常阈值，送入另一端神经，通过桥接恢复神经信号的正常传递功能，并且避免了复杂的神经信号解码与编码过程。检测电路得到神经信号的波形如图2 1 7 所示，这是在实验中通过卡肤电极在大鼠脊髓上得到的神经信号。图2 1 7 检测电路得到的神经信号中枢神经功能重建系统中的检测电路通过对图2 1 7 中的神经信号处理与放大后即作为激励电路的激励信号，经过激励电路后利用卡肤电极送入神经的另一端，从而实现神经信号的桥接。1 9第三章应用于神经激励的跨导放大器设计第三章应用于神经激励的跨导放大器设计3 1 电路参数定义和设计要求1 ) 线性输入范围对于放大器，在一定输入范围内输出量u t 随输入量线性增长。y r r 印m 知( x - m 确r ( x m a x )( 3 1 )式中咖为输出的偏置量，口1 为增益量，由于输出范围和电源电压的限制，输出量不可能随输入量无限增长，往往当输出量达到输出范围的上限或等于电源电压时，即使增大输入量输出量也保持不变了，即出现了限幅现象。x q 和x m “分别为线性输入范围的下限和上限。当输入信号幅度超过电路的线性输入范围，输出信号会出现失真。在系统中，下一级电路所需要的线性输入范围往往取决于上一级电路的输出信号幅度。由于神经信号的幅度有一定的不确定性，以及输入级仪器放大器的较大增益，使得跨导放大电路会有较大输入信号。为了避免因为跨导放大电路的线性输入范围的影响而造成信号失真，跨导放大电路应有负电源至正电源或近似此范围的线性输入范围，从而避免限幅失真的发生。2 ) 输入电阻与输出电阻如图3 1 所示，对输入信号源而言，放大器可以看作它的负载，可以用等效电阻风来表示，称为放大器的输入电阻。对于电压输入的放大器其理想的输入电阻应该为无穷大，以保证信号源的输出信号无损失的传递至放大器。在本文的设计中由于采用m o s 管的栅极作为输入端，由于栅极的二氧化硅层为绝缘体，故其输入电阻接近理想状态。k+- 似iti+ r l 令扣1。)舔以图3 1 放大器的输入电阻和输出电阻对于输出负载r l 而言，放大器可以看作其信号源，信号源的等效内阻即为放大器的输出电阻。对于跨导放大器，它的电流输出可看作电流源。加到负载上的电流为k 志 z ，东南大学硕士学位论文在理想的电流源中内阻为无穷大，即趋于无穷，有如u l =