人类染色体与疾病幻灯片PPT课件.ppt

人类染色体与染色体病陆军军医大学西南医院内分泌科 1 染色体异常 染色体畸变定义 病理条件或环境因素作用下 体细胞或生殖细胞内染色体形态结构或数目发生的异常变化 原因 1 自发畸变2 诱导畸变 类型 1 结构畸变2 数目畸变 2 数目畸变 染色体数目畸变分为整倍体改变和非整倍体改变整倍体改变 体细胞中染色体的数目以n为基数成倍的增加或减少 形成单倍体或多倍体非整倍体改变 体细胞中个别染色体数目增加或减少了一条或数条 称非整倍体染色体组 人类等二倍体生物的每一个正常配子的全部染色体 3 整倍体改变类型三倍体改变机制 双雄受精双雌受精四倍体改变机制 核内复制核内有丝分裂非整倍体改变类型亚二倍体超二倍体 4 非整倍体的形成机制1 染色体不分离1 有丝分裂卵裂早期姐妹染色单体不分离第一次卵裂 一个超二倍体一个亚二倍体体系第二次卵裂 三个或以上细胞系2 减数分裂减数分裂1 一对同源染色体同时进入一个子细胞 24条 n 1 22 n 1 减数分裂2 1 2n 1 4 n 1 1 4 n 1 5 2 染色体丢失 染色体分裂后期一染色单体未与纺锤丝相连或移动迟缓 染色体丢失形成亚二倍体非整倍体的的描述方式染色体数目 性染色体组成 畸变染色体嵌合体描述方式用斜线将不同核型隔开 6 结构畸变 发生原因 1 化学诱因2 物理诱因 产生基础 染色体发生断裂 断裂后片段重接 1 断裂的片段如果在原来的位置上重新结合 即染色体恢复正常 不引起遗传效应 愈合或重合 2 断裂片段移动位置与其他片段相接或者丢失 则可引起染色体结构畸变 染色体重排 类型 1 缺失2 重复3 倒位4 易位5 环状染色体6 双着丝粒染色体7 等臂染色体 7 类型 缺失 中间缺失 末端缺失 重复 8 类型 倒位 臂间倒位 臂内倒位 9 类型 易位 相互易位两条非同源染色体同时断裂后 互相交换断片重接 产生两条衍生的染色体 罗伯逊易位两条近端着丝粒染色体在着丝粒部位或近着丝粒处断裂后 二者的长臂在着丝粒重新形成一条衍生染色体 平衡易位当相互易位仅涉及位置的改变而不造成染色体片段的增减时 称为平衡易位 10 类型 环状染色体 双着丝粒染色体 等臂染色体 11 染色体结构畸变的描述方法 简式在核型描述中对结构畸变只能用断裂点来表示 详式在核型中对染色体的结构畸变用改变了的染色体的带纹组成来描述 12 一 染色体数目畸变 一 整倍性改变以二倍体为标准 如果体细胞染色体数目超出或少于2n 46 称为染色体数目畸变 它包括整倍性改变和非整倍性改变两种形式细胞发生 整倍性改变的核型描述方法是 写出此细胞中染色体的总数 数目后加逗号 然后写出性染色体的组成 如69 XXY等 13 体细胞中染色体数目在二倍体的基础上 以染色体组为单位成组地增加或减少 称为整倍性改变 整个染色体组减少可形成单倍体 在人类单倍体个体尚未见报道 整个染色体组增加可形成三倍体 四倍体等多倍体 以人为例 三倍体细胞含3个染色体组 染色体总数为69 四倍体细胞含有4个染色体组 染色体总数为92 在人类全身三倍性是致死的 在流产胎儿中较常见 也是流产的重要原因之一 全身四倍体罕见 四倍体以上未见报道 在自然流产的胎儿中 多倍体约占22 在肿瘤等组织中 常见多倍体细胞 三倍体核型 14 多倍体的形成机制是 1 双雄受精和双雌受精双雄受精是指受精时两个精子同时进入一个卵子中 双雌受精指减数分裂时 本应分给极体的那组染色体仍留在卵子内 形成二倍体的异常卵子 该卵子与正常精子受精 这两种情况都将形成三倍体受精卵 15 2 核内复制核内复制是指细胞在一次分裂过程中 染色体复制二次或二次以上 结果导致核内多倍化现象 核内复制在体细胞与生殖细胞内均可发生 发生在受精卵的第一次卵裂 可形成四倍体 发生在生殖细胞形成时 可形成二倍体的生殖细胞 当与正常的单倍体生殖细胞受精后 可产生三倍体的受精卵 16 二 非整倍性改变一个体细胞内染色体数目比二倍体增加或减少一条或数条 称为非整倍体 染色体数目少于46的细胞或个体称亚二倍体 多于46的细胞或个体称超二倍体 在亚二倍体中 丢失一条染色体构成某号染色体的单体 在超二倍体中 多出一条染色体构成某号染色体的三体 细胞发生非整倍性改变的核型描述方法是 染色体总数 包括性染色体 性染色体组成 畸变染色体序号 如13号染色体多一条 为三体型 其核型描述如下 47 XX XY 13 如21号染色体少了一条 为单体型 核型描述为 45 XX XY 21 又如某患者性染色体只有一条X 其核型可描述为 45 X 17 非整倍体的形成机制是 1 染色体不分离所谓染色体不分离是指在有丝分裂或减数分裂时 一对姐妹染色单体或同源染色体彼此没有分离 同时进入一个子细胞 不分离的结果导致一个子细胞中增加一条染色体 另一个子细胞中减少一条染色体 染色体不分离常发生在减数分裂 它既可以发生于减数第一次分裂过程中 也可以发生在减数第二次分裂过程中 如果在减数第一次分裂时发生染色体不分离 即同源染色体未分离 会导致某一联会的同源染色体共同进入一个次级精母细胞 或次级卵母细胞 中 如果在减数第二次分裂发生染色体不分离 即为姐妹染色单体不分离 结果一个细胞得到二条染色单体 另一个细胞则未得到 实践证明 减数分裂的不分离多发生在减数第一次分裂过程中 18 2 染色体丢失在细胞分裂的过程中 两条染色单体形成两条染色体时 其中一条移向一极 另一条因着丝粒未和纺锤丝相连而不能移动 或因移动迟缓而未与其他染色体一起进入新细胞核 遗留在细胞质中逐渐消失 结果所形成的两个子细胞 一个染色体数正常 另一个少了一条染色体 这种现象称为染色体丢失 染色体不分离或染色体丢失如果发生在有丝分裂 如受精卵早期卵裂 过程中 它将导致该个体全身一部分细胞是正常的 一部分是异常的 一个个体内同时存在两种或两种以上核型的细胞系 这种个体称为嵌合体 嵌合体患者的临床症状往往不够典型 其轻重与异常核型所占比例有关 异常核型细胞所占比例越大 症状越重 反之则轻 嵌合体的描述方法 如核型为46 XX和47 XX 21的嵌合体 可描述为46 XX 47 XX 21 核型之间用 分隔开 19 二 染色体结构畸变 自然界中电离辐射 化学物质和病毒等因素 都可能使染色体发生断裂 断裂端有 粘性 易与其它断端接合 也可在原来的位置上重新结合 使染色体修复如初 染色体结构畸变是染色体发生断裂后经非正常重接而形成的染色体结构的改变 由于染色体发生断裂的部位及重接方式的不同 可以形成以下类型的结构畸变 20 染色体断裂后 分为有着丝粒的片段和没有着丝粒的片段 没有着丝粒的片段在细胞分裂中不能在纺锤丝牵引下定向移动 一般被遗失在细胞质中 保留下来的染色体丢失了相应的节段的遗传物质 称为缺失 用del表示 染色体发生一处断裂后 不含着丝粒的末端部分丢失 称为末端缺失 染色体同一臂上发生两处断裂 两断裂点之间的断片丢失 称为中间缺失 一 缺失 21 一条染色体上同时发生两处断裂 形成三个断片 中间的断片倒转180 后重接 称为倒位 用inv表示 两处断裂发生在着丝粒一侧 长臂或短臂 形成的倒位 称为臂内倒位 两处断裂发生在着丝粒两侧形成的倒位 称为臂间倒位 细胞内染色体的倒位 一般只是造成基因排列顺序的改变 不发生遗传物质的增减 故往往无表型效应 这样的个体称为倒位携带者 这种个体在减数分裂时常常会形成带有异常染色体的配子 最终导致受精卵或胚胎致死 以及产生染色体异常的后代 在临床上 臂间倒位比臂内倒位多见 二 倒位 22 三 重复 一条染色体的某一节段有两份或两份以上 这种结构异常称为重复 用dup表示 重复通常是由于一对同源染色体在不同部位出现断裂 彼此断片互换重接 结果导致其中一条染色体某个节段重复 另一条染色体该节段缺失 23 四 易位 某条染色体的断片接合到另一条染色体上 称为易位 用t表示 易位有多种形式 主要类型有相互易位和罗伯逊易位 1 相互易位 两条非同源染色体同时发生断裂 其断片相互交换位置后重接 形成两条异常染色体 这种易位称为相互易位 由于相互易位并无遗传物质丢失 仅涉及位置的改变 故一般情况下个体表型正常 这种个体称为平衡易位携带者 24 2 罗伯逊易位 它是一种特殊形式的相互易位 只发生在近端着丝粒染色体之间 两条近端着丝粒染色体在着丝粒或其附近部位断裂 而后两长臂重接形成一条染色体 两短臂也可重接形成一条很小的染色体 这种易位称为罗伯逊易位 又称罗氏易位或着丝粒融合 罗氏易位形成的小染色体常在随后的细胞分裂中丢失 致使细胞中只有45条染色体 由于小染色体只含有少量基因 它的丢失不会引起明显的遗传学效应 发生易位的个体表型基本正常 25 染色体疾病 染色体病 由染色体数目或结构畸变引起的疾病 也称染色体异常综合症 染色体病 常染色体病 性染色体病 26 定义 由1 22号常染色体或结构引起的疾病 男女均发病 特征 智力低下 生长发育迟缓 特征性异常体征 常见病 1 Down综合症 21三体综合症 先天愚型 临床特征 严重智力低下 生长发育迟缓 枕骨扁平 发际低 眼距宽 眼角上斜 内眦赘及鼻根低平 舌大 腭弓高尖 贯通手 小指内弯 有一指褶纹 男性不育 女性偶有生育能力 50 患者有先天性心脏病 白血病发病率高于常人20倍核型 21三体型 核型为47 XX XY 21易位型 核型为46 XX XY 14 t 14q21q 嵌合型 核型为47 XX XY 21 46 XX XY 2 18三体综合症 Edward综合症 3 13 三体综合症 Patau综合症 4 5P 综合症 猫叫综合症 结构异常 常染色体病 27 性染色体病 定义 由染色体数目或结构畸变引起的疾病称为性染色体病 特征 性征发育或畸形 智力较低 常见病 1 先天性睾丸发育不全综合症 Klinefelter综合症 核型 47 XXY 本病纯合体产生原因1 2时因为父亲形成精子是第一次减数分裂染色体不分离所致 2 先天性卵巢发育不完全综合症 Turner综合症 核型 45 X 纯合体发病原因主要是父亲在减数分裂1时X Y不分离 形成0型精子受精所致 3 多XXXsyndrome 28 染色体疾病分述 29 30 X染色体数目异常遗传病 特纳综合征 Turnersyndrome 克氏综合征 Klinefeltersyndrome 多X综合征 XXXsyndrome 30 31 31 32 1 Turnersyndrome Turner综合征又称先天性卵巢发育不良 性腺发育不全 是最常见的性染色体异常 Turner综合征是唯一已知的性染色体单体病 sexchromosomemonosomy 1938年Turner最早发现发病率 1 5000 女新生儿 99 的Turner综合征都在胚胎期流产 约占早孕期流产的15 32 33 Turnersyndrome 核型分类 33 34 eg 1B11953 女 25岁 Turner综合征表型 核型分析结果为45 X 46 XX 47 XXX嵌合体 34 35 eg 2B11962 女 24岁Turner综合征表型核型分析结果46 X i Xq 35 核型 患者核型为45 X 也有患者核型为45 X 46 XX 嵌合型的体征不典型 只有体矮 条索状性腺和原发闭经等症状 36 发生原因 本病的发生是双亲配子形成过程中 发生性染色体不分离所致 约75 的性染色体不分离发生在父方 嵌合型是由于受精卵在早期卵裂时发生性染色体丢失造成的 37 临床表现 患者表型女性 体矮 多在140厘米以下 乳间距宽 乳房不发育 原发性闭经 卵巢呈条索状 无卵泡生成而不育 外阴幼稚 后发际低 60 的患者有蹼颈 上睑下垂 内眦赘皮 鲤鱼样嘴 肘外翻 指 趾 甲发育不全 约1 2患者伴心 肾畸形 如主动脉狭窄 马蹄肾等 患者指嵴纹总数增加 多数t三叉点正常 少数为t三叉点高位 38 39 Turnersyndrome 临床表现 典型患者 身高不超过140cmXq缺失 身高相对正常含母源性X 平均身高较典型者高嵌合体 视嵌合比例而定 典型临床表现 身材矮小 TS患者 17岁 138cm 153cm 175cm 39 40 Turnersyndrome 临床表现 面部异常 上颌骨狭窄 内眦赘皮 耳廓异常 面部色素痣 色素斑颈部异常 后发际低 颈蹼 短颈 40 41 Turnersyndrome 临床表现 四肢异常 肘外翻 膝关节异常 第四掌骨和 或足趾骨短小 指甲狭窄 躯干异常 盾状胸 乳头间距宽 乳头发育不良 内陷 41 42 Turnersyndrome 临床表现 性发育异常 早期卵巢发育基本正常 很快萎缩呈索状 青春期患者的卵巢呈无卵泡性结构 无正常功能 导致激素水平低下 大部分患者出现原发性闭经 不孕 外生殖器 阴毛 外阴 乳腺等第二性征发育不良 42 43 Turnersyndrome 临床表现 智力发育 智力在正常范围内 但低于其正常同胞部分患者出现立体感觉异常 缺乏方向感 空间定位困难语言表达能力差 其他内脏畸形 先天性心脏病 主动脉狭窄 主动脉瓣狭窄 二尖瓣脱垂马蹄肾 43 44 Turnersyndrome 染色体检查 遗传学检查方法 染色体检查 常规 FISH PCR 必要时 检测嵌合体 CGHarray 新兴方法 产前诊断方法检测孕妇血清抑制素A和hCG水平B超胎儿染色体分析羊水细胞快速FISH 44 45 Turnersyndrome 治疗 激素治疗 9岁起 生长激素持续至骨骺闭合 12岁起 雌激素诱导青春期改善第二性征发育促进月经来潮预防骨质增生 月经来潮后 雌 孕激素周期性替代治疗 持续用药至40 50岁 9 12 45 1942年由Klinefelter首先描述了这一综合征 故又称Klinefelter综合征 发病率 男性新生儿的发病率约为1 750 国外白种人中 身高180cm以上的男性发病率为1 260 精神病患者或刑事收容者中为1 100 因不育而就诊的男性中为1 20 2 先天性睾丸发育不全症 上一讲克氏症 46 47 Klinefeltersyndrome 又称XXY综合征或克氏综合征发病率1 1000是引起男性性功能低下的最常见的疾病 47 48 Klinefelter ssyndrome 临床表现 典型表现身材高大 细长 下肢较长青春期后第二性征发育异常 小阴茎 小睾丸 胡须 体毛稀少 阴毛呈女性分布 喉结不明显 乳房过度发育通常为不育 并因此就诊 48 49 患者29岁 婚后不育3年 身高178cm 体重86kg 智力稍差 无须 喉结不明显 腋毛 阴毛稀少 小阴茎 小睾丸 47 XXY 49 临床表现 患者表型男性 儿童期一般无症状 少数患者智力低下 青春期开始后症状逐渐明显 体型高大而不匀称 四肢长 睾丸小且发育不全 不能产生精子而无生育能力 第二性征发育差 无胡须 体毛稀少 阴毛分布似女性 稀少或无 乳房发育 皮肤细嫩 部分患者智力低下 某些患者有精神异常 患者指嵴纹总数显著减少 指端弓形纹增多 50 核型 患者核型多为47 XXY 约有1 3的患者核型为46 XY 47 XXY 如果患者为嵌合体 其一侧可具有正常睾丸而有生育能力 51 发生原因 患者双亲之一在生殖细胞形成过程中 出现性染色体不分离所致 或者受精卵在卵裂时出现性染色体不分离所致 随着亲代年龄的增长 生出本病患儿的几率也相应增加 52 53 3 XXXsyndrome 发病率 1 1000 活产女婴 主要是由第一次和第二次减数分裂时的母方染色体不分离错误 Maternalnondisjunctionalerror 导致的其他可能核型 48 XXXX 49 XXXXX 随X染色体数目增加表型趋于严重通常在新生儿筛查时检出 53 54 XXXsyndrome 临床表现 生长发育 与正常女性相同 小头 身材可略高于平均水平 青少年 成人转变期内可出现明显的行为异常月经不规则生育能力 通常正常 后代染色体畸形的风险增加智商 普遍低 70 的患者有学习困难极少数患者 反社会行为 心理问题 54 国外已经报道 综合征病例 有泌尿生殖系统发育异常 伴有癫痫 偶伴其他畸形 患者普遍身材高大 寿命正常 综合征虽然可导致不同程度的性征发育异常 但如果未合并其它脏器的严重先天畸形 此综合征病人极易发生卵巢早衰 卵巢早衰的发生率为90 除少部分患者无生育能力外 绝大部分仍可以像正常人一样生活 而且患病妇女生育染色体异常后代的频率很低 55 X染色体结构异常遗传病 脆X综合征Xp22缺失综合征Xq26缺失综合征其他位点结构异常病例 56 脆性X综合征 脆性X综合征 fragileXsyndrome 又称Martin Bell综合征 是最常见的X连锁的单基因性智力低下综合征 OMIM309550 发病率仅次于21 三体综合征群体发病率 男性全突变率1 3600 4000 女性全突变率1 4000 6000台湾筛查10046例男性新生儿发现全突变1例专题另讲 57 4 Xp22缺失综合征 该综合征是定位于Xp22的相邻基因缺失综合征 伴随有自闭症 发育迟缓和智力低下 涉及的基因主要有 DELXp22 11 PTCHD1 CXDELp22 11 AUTSX4等 58 临床特征 Marshall等在2008年报道了一个患有自闭症的男孩 这个男孩从他未患病的妈妈那里遗传了一个包含PTCHD1基因的Xp22 11缺失的半合子 他的异卵双胞胎兄弟 患有发育迟缓 也同时携带了同样的X染色体 而这名先证者是470名被研究CNV基因的患有自闭症谱系障碍的大量先证者中的一位 2010年 Noor等证明这类缺失约有167kb大小 并且包含PTCHD1基因的外显子 分析这些母亲可发现X染色体失活的高度偏斜 59 临床特征 Filges等人在2011年报道了两名意大利兄弟 他们都从表现正常的母亲那里遗传了约200kb大小 包含有PTCHD1基因的Xp22 11中间缺失性染色体 其中先证者 一名6岁半的男孩 有明显迟缓的智力发育 肌张力减退 自闭症倾向及语言表达能力差 他的非语言的情感接触能力有所限制 但是没有明显的定型的或强迫行为 而他的20岁的哥哥有智力低下和肌张力减退 但没有自闭症倾向 这两兄弟在幼儿时期都曾有短暂的运动失调 但是都没有其他形态学异常表现 60 又称为 46 XX性反转 3 SRXX3 而46 XX男性反转可以因为Xq26上的SOX3调控区域缺失 也可以因为该区域的重复 故又称为染色体Xq26重复综合征 5 Xq26缺失综合征 61 Gene PhenotypeRelationships 基因 表型关系 62 临床特征 遗传 X连锁显性 泌尿生殖系统 外表正常的男性外生殖器出现在核型为46 XX的个体 分子基础 Xq26区域的Sry box3基因 SOX3 的缺失或重复 63 6 其他位点结构异常病例 Xq13 46 X t X 12 q13 q21 24岁 携带者 原发闭经 46 X t X 8 q13 q22 36岁 女 携带者 继发闭经46 X t X 5 q13 q31 23岁 女 原发闭经 体检 高169cm 重60kg 无阴毛 大 小阴唇发育差 子宫小 卵巢未触及 46 X t X 3 q13 q21 22岁 女性 原发性闭经 乳房发育不良 子宫发育不良 64 定义 由1 22号常染色体或结构引起的疾病 男女均发病 特征 智力低下 生长发育迟缓 特征性异常体征 常见病 1 Down综合症 21三体综合症 先天愚型 临床特征 严重智力低下 生长发育迟缓 枕骨扁平 发际低 眼距宽 眼角上斜 内眦赘及鼻根低平 舌大 腭弓高尖 贯通手 小指内弯 有一指褶纹 男性不育 女性偶有生育能力 50 患者有先天性心脏病 白血病发病率高于常人20倍核型 21三体型 核型为47 XX XY 21易位型 核型为46 XX XY 14 t 14q21q 嵌合型 核型为47 XX XY 21 46 XX XY 2 18三体综合症 Edward综合症 3 13 三体综合症 Patau综合症 4 5P 综合症 猫叫综合症 结构异常 常染色体病 65 常染色体数目畸变引起的疾病 1 21三体综合征 先天愚型 1866年 英国医生LangdonDown首先描述报道 故又称Down综合征 发病率 在新生儿中的发病率约为1 800 1 600 是最常见的一种染色体病 66 临床表现 患者生长发育迟缓 体力和智力发育均有障碍 坐 立 走都很晚 智力低下 缺乏抽象思维能力 具有特殊的呆滞面容 眼裂小 外侧上倾 眼间距宽 鼻根低平 颌小 腭狭 口常半开 舌大外伸 流涎 故又称伸舌样痴呆 40 的患者有先天性心脏病 其中房间隔缺损者约占1 2 患者四肢关节过度屈曲 肌张力低 指短 小指内弯 约50 的患者具有通贯手 atd角约70 80 正常人atd角平均为41 拇趾与第二趾之间相距较大 男性患者常有隐睾 无生育能力 女性患者少数有生育能力 但将此病传给后代的风险较高 67 核型 患者的核型可分为三种类型 1 21三体型 核型为47 XX XY 21 患者全身所有体细胞均多1条21号染色体 这种类型的患者临床症状典型 约占全部病例的95 2 嵌合型 核型为46 XX XY 47 XX XY 十21 约占全部病例的1 2 嵌合型患者按异常细胞系所占的比例大小 其临床症状有轻有重 差异较大 3 易位型 详见本节易位型先天愚型 68 发生原因 21三体型一般是由于在形成卵子的减数分裂过程中 21号染色体发生了不分离 产生了含有两条21号染色体的异常卵子 其与正常精子结合所至 随着母亲年龄的增长 染色体发生不分离的机会也相应增大 40岁以上的母亲生出先天愚型患儿的几率比25 34岁的母亲要高10倍以上 嵌合型是受精卵在卵裂过程中21号染色体不分离造成的 69 2 18三体综合征 发病率 新生儿的发病率约为1 8000 1 3500 患者多数于生后6个月内死亡 临床表现 患者生长发育迟缓 出生时体重低 智力发育差 头面部和手足有严重畸形 面小 眼小 眼睑下垂 小颌 耳低位畸形 手呈特殊握拳状 摇椅形足 90 的患者伴有先天性心脏病 腹股沟疝等畸形 患者的指端弓形纹显著增多 弓形纹约占患者全部指纹的90 以上 十个指头均为