CRF贫血中铁的问题

慢性肾衰贫血中缺铁的评估与对策 上海第二医科大学附属瑞金医院肾内科汪关煜 一 铁对机体的重要性 CRF患者缺铁的严重性 铁是人体必需的金属元素它是血红蛋白 肌红蛋白的重要组成部分细胞代谢中 有很多重要的酶和辅酶中都含有铁严重铁的缺乏 不仅影响骨髓造血 引起贫血 而且对神经 消化 心肺以及肌肉等都有不良影响 含铁的酶 辅酶 细胞色素C细胞色素氧化酶 还原酶过氧化酶琥珀酸脱氢酶黄嘌呤吡啶氧化酶还原型二磷酸吡啶核苷脱氢酶醛基辅酶A脱氢酶酪氨酸羟化酶 CRF患者中缺铁的发生率甚高 根据瑞金医院 华山医院等7家医院的统计报告 460例CRF患者 缺铁的发生率为77 6 绝对缺铁发生率为5 65 相对缺铁发生率为65 43 铁储存低下为6 52 中华内科杂志2000年 39 6 380 383 CRF患者的缺铁 不仅是造成肾性贫血的原因之一 也是EPO治疗失败的重要因素 影响EPO疗效的因素 缺铁剂量其他造血原料不足 叶酸 B12 蛋白质 铝中毒及体内铝超负荷严重的继发性甲旁亢 PTH 感染ACEI的应用血透相关的因素 透析不充分 膜的生物不相容性 透析用水质量不佳EPO抵抗 纯红细胞性再障其他 失血 溶血 手术 恶性肿瘤 营养不良 血红蛋白病等 CRF患者缺铁的原因 反复HD失血 透析器 管道的剩血 破膜 管道堵塞而失血 内瘘失血 化验抽血等 长期HD 肝素应用而致出血 胃肠道出血等 饮食中铁摄入不足 营养不良及尿毒胃肠功能低下 铁的吸收减少 生物利用度低 代谢性酸中毒 血与组织pH低下 铁的转运减少 分离增多 铁的吸收减少促红素的应用 造血增加 对铁的需要量相对增加 二 如何监测缺铁 铁的代谢健康成人体内含铁总量为3 4 5克其中 65 铁 约2 3克 组成血红蛋白5 铁 约0 15 0 23克 含在肌红蛋白和各种酶中30 铁 约1 1 5克 为贮存铁 铁剂在体内的吸收过程 十二指肠和空肠上段是铁的最佳吸收部位吸收的前提是可溶状态与配体结合形成一种复合物 铁的转运 主要通过转运铁蛋白 即铁与 1球蛋白结合而成 它分布于血浆及血管外液中 血管内外的转运率每小时5 有效运铁能力大约保持8天 当细胞的转铁蛋白与需铁组织细胞表面转铁蛋白受体结合 成为一个复合体 使铁转入细胞内的线粒体中 供Hb的合成用 释铁后的转铁蛋白又回到血浆中 继续维持巨噬细胞 肝细胞 骨髓 肠壁之间的运送 铁的转运与血PH 转铁蛋白饱和度等有关 在机体酸中毒 血PH下降时 铁的转运下降当转铁蛋白饱和度低于16 时 则说明转运的铁蛋白太少 以致运送的铁低于正常红细胞生成所需要的水平 此时即使有足够的铁的储存 也不能转送 不能被利用于是就有缺铁性红细胞生成 即低色素性红细胞生成 也即功能性缺铁 铁的贮存与排泄铁以铁蛋白和含铁血黄素的形式贮存于体内 以前者为多 后者为少 铁以肠粘膜和皮肤脱落细胞形式将所含铁排出体外 每天约排出1mg 铁的代谢示意图 红细胞 血浆铁 肠 皮肤 储存 储存 单核巨噬细胞 肝实质细胞 常用的评估 缺铁 的几项化验 1 血清铁 Serumiron SI 虽可在一定程度上反映循环中的铁量 但不能单独作为缺铁的评估 因 SI昼夜变化大 影响因素多 波动范围可达20 30 受感染 风湿 肿瘤 个体差异等影响 所以判断价值小 N 10 30umol L2 血清铁蛋白 serumferritin SF 代表体内贮存的铁量是判断缺铁的重要指标 N 20 180ug L3 转运铁蛋白 Transferrin TF 铁与血浆中 1球蛋白结合而成 是表示铁的转运 并不是缺铁的直接代表 N 2 52 4 29g L 4总铁结合力 TIBC Totaliron bindingcapacity N 50 70umol L 能与血浆中转铁蛋白全部结合时铁的总量 血清中的铁是以与转铁蛋白结合成复合物形式存在的 而转铁蛋白只有1 3被铁饱和 尚有2 3的转铁蛋白未与铁结合 而当转铁蛋白全部与铁结合时 此时铁的含量即为总铁结合力 它代表铁的消耗与转移5 转铁蛋白饱和度 TSAT TranferrinSaturationN 15 血清铁是代表铁的利用总铁结合力是判断缺铁的重要指标 100 6 低色素性红细胞的百分比 低色素性红细胞 是指红细胞内血红蛋白的含量低于28g L的红细胞 它与整个红细胞数之比 是与红细胞内铁的含量有关 是缺铁的重要指标 正常人或未接受EPO治疗的患者 此百分比小于2 5 当低色素性红细胞百分比大于10 时说明有缺铁无论功能性缺铁还是绝对缺铁都有此比例大于10 另外 可溶性转铁蛋白受体红细胞内铁蛋白量游离的红细胞内原卟啉浓度红细胞内锌啉浓度骨髓铁染色 都是判断缺铁的重要指标 遗憾的是绝大多数单位尚未普通应用于临床 提示缺铁的标准 1 血清铁蛋白 SF 小于100ug L2 转铁蛋白饱和度 TSAT 小于20 3 低色素性红细胞占全部红细胞的百分比 10 绝对性缺铁 符合上述3个标准功能性缺铁 血清铁蛋白水平处于正常或升高但转铁蛋白饱和度下降 治疗前 治疗后到每1 3月复查一次 最佳补铁水平 SF 200 500ug LTSAT 30 50 低色素性红细胞 小于2 5 警界补铁水平 为了避免铁剂的毒副作用 SF不应大于800ug L TSAT不应大于50 三 如何补铁 CRF时缺铁的治疗 1 纠正缺铁的原因 2 缺铁补铁 责无旁贷 3 可选择口服铁剂 但要减少铁剂副反应 增加铁的利用度 4 不少患者需要静脉补铁 才能满足CRF患者EPO治疗的需要 因此美国肾脏病基金 透析治疗指南 DOQI 认为只有采用静脉补铁才能符合要求 口服铁剂的不足 疗效与副反应的矛盾含铁率低 生物利用度低 疗效差 硫酸亚铁20 葡萄糖酸铁11 5 枸橼酸铁17 血宝20 速力菲34 力蜚能 46 消化道反应突出 副反应发生率高 患者难以耐受较大的剂量游离铁的其他副作用 口腔异味 牙齿着色 感染 心血管问题等 CRF时缺铁的特点 发生率高 EPO使用后缺铁更突出CRF患者胃肠道功能障碍 口服铁剂吸收 利用差CRF患者常合并酸中毒 铁的转运功能低下铁的储存可以正常 甚至偏高 而铁的利用障碍 功能性缺铁更突出故在CRF患者中 静脉补铁有相当重要的地位 静脉用右旋糖酐氢氧化铁注射液 科莫非 治疗肾性贫血临床验证总结 2002年1月至2002年7月 分组本研究采用随机 对照方法 分为静脉组和口服组 静脉组 使用科莫非 实验组 口服组 使用速力菲 对照组 药品来源试验组药物 珠海许瓦兹制药有限公司提供的右旋糖酐氢氧化铁 科莫非 规格为100mg 支 批号 9929289 2 药监局临床批件编号 XL2001050 常温保存 对照组药物 南京第三制药厂生产的琥珀酸亚铁薄膜衣片 速力菲 100mg 片 批号 396101 常温保存 用药方法及疗程科莫非用药方法 静脉输注总补铁量按以下公式计算 总补铁量 体重 kg Hb目标值 Hb实际值 g L 0 24 贮存铁量Hb目标值 150g L贮存铁量 500mg 体重 35kg者 贮存铁量按15mg kg体重计算 0 24 0 0034 0 07 1000 血红蛋白中铁含量大约为0 34 血容量约占体重的7 从g化为mg 要 1000 科莫非的应用首次剂量 25mg右旋糖酐氢氧化铁溶于50ml生理盐水中 静脉滴注5分钟以上 然后观察1小时 如无过敏反应 再将剩余剂量静脉滴入 结果 科莫非与速力菲组治疗前和治疗4周 8周Hb的比较 g L 科莫非与速力菲组治疗前和治疗4周 8周Hct的比较 科莫非与速力菲组治疗前和治疗4周 8周RBC的比较 万 mm3 科莫非与速力菲组治疗前和治疗4周 8周EPO用量的比较 治疗前与治疗8周的血清铁蛋白的比较 治疗前与治疗8周转铁蛋白饱和度的比较 科莫非组与速力菲组观察病例疗效统计 总有效率 科莫非组75 7 速力菲组 42 5 科莫非与速力菲组不良反应发生率的比较 例 同组CRF患者口服与静脉补铁的疗效比较 对17例HD患者 伴绝对缺铁或功能性缺铁的肾性贫血先口服硫酸亚铁320mg 元素铁100mg 日 治疗3 6个月 测定贫血与铁代谢指标停药一个月 复测上述指标 因疗效不佳 开始静脉铁剂治疗右旋糖酐铁100mg 每次血透后静滴 共10次 比较二者的疗效 Changesinmeanhemoglobin hematocrit serumferritinandtransferrinsaturaionduringthestudyperiod p 0 05 p 0 001 p 0 05 Su ChiunWuetal ActaNephrologca1996 10 70 74 因此静脉用铁 对CRF贫血纠正缺铁疗效迅速 肯定 持久使EPO的疗效得到保证弥补了口服铁剂的不足 胃肠道副作用 吸收差 功能性缺铁难以纠正作用时间短缩 停药后又出现缺铁 静脉用铁的制剂 剂量与方法 根据美国K DOQI 2000推荐 至少每3个月复查铁代谢情况 血清铁蛋白SF 100ug LTSAT 20 静脉铁剂治疗 是 是 否 静脉铁剂的剂量 每次血透时静注100mg 共10次 或每次125mg 共8次 总剂量1000mg每周某次血透时静注100mg 共10周100mg溶于0 9 Nacl100 200ml中 维持静滴1 2小时若TSAT 50 SF 800ug L 则停用若TSAT20 50 SF 100 800ug L 则酌量减少剂量每次HD25 125mg每周1次25 125mg每2周1次25 125mg 静脉铁剂应用时的注意点 1 过敏反应 右旋糖酐铁可产生不同程度的过敏反应过敏性休克 神经血管性水肿 甚至心血管意外 呼吸衰竭 但发生率不足1 0 1 0 6 通常有 全身不适 乏力 肌痛 关节痛 发热 皮疹 低血压 哮喘等 发生率 5 2 8 8 机理 右旋糖酐铁蛋白复合物直接作用于嗜碱性粒细胞 或作为抗原 导致细胞去颗粒反应 并诱发细胞释放化学介质 使机体致敏注射速度过快或浓度过高 能促进这种过敏反应平时用药速度应维持1小时以上 在应用之前应做过敏试验 前述 但也有报告 过敏试验阴性后 仍可有过敏样反应 甚至死亡的报告 40 的过敏反应是在试验阴性后或已注射铁剂数次后发生不同的铁剂 过敏反应发生率不同新型 蔗糖葡萄糖酸高铁复合物 ferricgluconatecomplexinsucrose 能克服铁剂高敏感副作用 2 铁与感染的关系 铁是细菌 微生物生长繁殖不可缺少的物质之一 给予过多的铁剂 微生物生长 繁殖加快 毒性增强 铁缺乏 将限制微生物的生长 大多数微生物通过释放铁螯合物与宿主的结合蛋白竞争而获得铁 也有一些细菌通过细胞膜上的转铁蛋白受体从转铁蛋白中获得铁 铁引起临床患者感染增加的主要机理 铁蛋白促进细菌的生长机体的防御系统受到抑制 特别是中性粒细胞功能降低可影响辅助性T细胞对细菌的反应 如有保护意义的Th1的受损 未与蛋白结合的铁 游离铁 可催化活性氧的形成 使羟自由基 OH 增加 引起细胞损伤 趋化中性粒细胞 产生感染 铁引起感染有3个独立的危险因素 以往有细菌感染史血浆铁蛋白 800ug L 尤其是 1000ug L 血管通路的类型频繁输血者 血浆铁蛋白可达1000 1500ug L 使体内铁储存过量 增加感染机会使用EPO后 铁转入红细胞内 减轻过量 感染率可以下降有报告 血浆铁蛋白 1000ug L者 细菌感染率是 1000ug L的2 92倍 血浆铁蛋白在500 1000ug L者 感染率与 500ug L者之间无差异铁超负荷 不仅增加细菌感染的可能性 也可促进人类免疫缺陷病者 HIV 1 的感染 3 铁与心血管的关系 静注铁剂可促进贫血改善 有助于减轻心脏负担但铁与动脉硬化的发生有一定关系 铁超负荷增加心血管病的发生及死亡的危险男性患者随着体内铁储存量的增加 心肌梗塞的发生率也成正比地增加 血浆铁蛋白 200ug L者比低血浆铁蛋白者AMI的发生率增加2倍原因 铁离子介入活性氧的形成及过氧化反应 也加速动脉硬化的发生 4 不可将静脉铁剂与其他化学药物混合使用 并主张溶于生理盐水后立即使用 不宜久放5 铁不易从体内清除 血透清除量极少 1 要防止蓄积中毒 故要定期复查铁代谢的多项指标 至少每1 3个月一