卡泊三醇的合成研究进展.pdfVIP

第 2 8卷第 6期 2 0 1 6年 6月 化 学 研 究 与 应 用 Che mica l Re s e a r ch a n d Ap plica t io n Vo 1 28 No 6 J u n e 2 0 1 6 文章编号 1 0 0 4 1 6 5 6 2 0 1 6 0 6 0 7 6 4 0 6 卡泊 三醇 的合成 研究进展 王文彬 张 凡 何 祥 林华清 张 佳 黄年玉 1 三峡大学生物与制药学院 湖北宜昌4 4 3 0 0 2 2 湖北恒安药业有限公司 湖北宜 昌4 4 3 1 0 3 摘要 银屑病是临床中极为常见的慢性红斑鳞屑性皮肤病 在全球范围内均有较高的发病率 卡泊三醇在 1 9 8 7年由 L e o公司首先研发 卡泊三醇软膏剂在 1 9 9 6年获得美国 F D A批准上市 作为一类活性维生素 D 类似物 卡泊三醇能够诱导角质细胞的分化 抑制其增殖 调节免疫功能并减轻炎症 是治疗银屑病的一线药 物 本文综述了近 2 0年来国内外关于卡泊三醇的合成方法 并就其关键中间体 C 2 4 O H的手性构建及拆分 方法进行了总结 为卡泊三醇的合成工艺开发和工业应用提供了参考 关键词 银屑病 卡泊三醇 合成工艺 手性还原 研究进展 中图分类号 0 6 2 2 3 文 献标 志码 A Re s e a r ch a dv a nce o n t he s y nt he s is o f ca lcip o t r io l WAN G We n b in Z HAN G F a n HE Xia n g L I N Hu a q in g Z HANG J ia HUAN G Ni a n y u h 1 C o l l e g e o f B i o l o g ica l a n d P h a r ma ce u t ical S cie n ce s C h i n a T h r e e G o r g e s U n iv e r s i t y Y ich a n g 4 4 3 0 0 2 C h i n a 2 H u b e i H e n g a n P h a r ma ce u t ica l C o L T D Y i ch a n g 443 1 0 3 C h i n a Ab s t r a ct P s o r ia s is is a co mmo rt a n d ch r o n ic in fl a mma t o r y s k in d is e a s e mo s t o ft e n a p p e a r in g in t h e f o r m o f w e ll d e ma r ca t e d s cal y p la q u e s T h e r e is a h ig h ly in cid e n ce for p s o r ia s is al l o v e r t h e w o r ld C a lcip o t r io l w a s fi r s t ly d e v e lo p e d b y L e o P h a r ma A S in 1 9 8 7 a n d ca lcip o t r io l cr e a m w a s a p p r o v e d b y F DA in 1 9 9 6 As t h e h o r mo n al ly a ct iv e for m o f v it a min D cal cit r io l h a d b e co me a fi r s t lin e t r e a t me n t for p s o ri asis w h ich wa s w e ll k n o w n for it s d iv e r s e p h a r ma co lo g ical a ct iv it ie s in clu d in g p r o mo t in g t h e d iff e r e n t ia t io n o f k e r a t i n o cy t e s in h ib i t i n g t h e p rol i f e r a t i o n o f t h e s e ce ll s mo d u la t in g immu n e f u n ct io n a n d r e d u ct io n o f i n fl a mma t io n Th e p u r p o s e o f t h is r e v ie w W as t o s u mma r iz e t h e r e ce n t t w o d e ca d e s a d v a n ce o n t h e s y n t h e t ic a n d s e p a r a t in g me t h o d s f o r ca lcit ri o l a n d it s k e y in t e r me d ia t e s a n d p r o v id e d d a t a for t h e d e v e lo p me n t a n d in d u s t r ial a p p lica t io n o f t h e d r u g Ke y wo r d s p s o ri asis cal cit ri o l s y n t h e t ic me t h o d ch ir al r e d u ct io n r e s e a r ch a d v a n ce 银屑病 是一种常见 的慢 性炎症性皮肤病 临 床表现为覆 有层 层银 白色鳞 屑的皮肤红斑 丘疹 和脱屑 伴有 明显瘙 痒等症状 具有 明显复发性 严重影响患者的生活质量 目前对于银屑病的确 切病因和发 病机制 尚不完全 明确 研究表 明该病 是一种遗传相关免疫介导的炎症性皮肤病 1 在 世界范 围内的均呈现一定的发病率 欧美报告银 屑病的患病率约 1 3 而在我 国 2 0 0 8年银屑病 的发病率为 0 4 7 近年来也 呈上升趋势 3 j 目 前用于治疗 银屑病的方法较多 包 括各种外用 治 疗 全身治疗及物理治疗和生物制剂疗法等 其中 仍以糖皮质激素及免疫抑制剂 为主要 治疗 药 物 维生素 D类似物是近几年来广为使用 的银屑 收稿 日期 2 0 1 5 1 1 0 6 修 回日期 2 0 1 6 0 1 2 8 基金项目 国家 自 然科学基金项目 2 1 1 0 2 0 8 4 资助 三峡大学青年拔尖人才培育基金以及研究生科研创新基金项 目 2 0 1 5 C X 1 3 1 资助 联 系人简介 黄年玉 1 9 7 9 一 男 副教授 主要从事药物合成化学 E ma i l h n y l1 5 1 2 6 t o m 第 6期 王文彬 等 卡泊三醇的合成研 究进展 7 6 5 病外用药物 主要包括 卡泊三 醇 D a iv o n e x 他 卡西醇 B o n a l f a h i g h 和马沙骨化 醇 Ma x a ca lci t o 1 等 卡泊三醇 又名钙 泊三醇 化 合物 1 英文名 C a lcip o t r i o l 或 C a lcip o t r ie n e 化学结构如 图 1所示 是由丹麦 L e o公 司 1 9 8 7年开发成功 其 软膏剂于 1 9 9 6年获美 国 F D A批 准上市 商品名 达力士 D o v o n e x 规格 0 7 5 m g 1 5 g 是治 疗银 屑病的一线用药 卡泊三醇通过调节表皮生 长 抑制角质形成 细胞 增生 促使其 分化 抑制 T 淋 巴细胞 功能 和 中性粒 细胞 聚集 来发 挥治疗 作 用 特别适用于治疗斑块型和头皮型银屑病 图 1 卡泊三醇 1 的化学结构式 F ig 1 T h e ch e mica l s t r u ct u r e o f ca lcip o t r io l 1 卡泊三醇的合成研究进展 关于卡泊三醇的合成 近 2 0多年来 国内外有 许多文献及专利报道 现总结如下 1 1 C a lv e r le y的首次合成路线 1 9 8 7年 C a lv e r le y等 以维生 素 D 化合物 2 为原料通过 l2步反应首次对卡泊 三醇进行 了 合成 该方法首先利用二 氧化硫 对维 生素 D 中 的共轭双键进行环加成 得到双键 保护 的泡沫状 中间体 3 两个 异构体 合计 收率 9 4 再 对 C 3 一 O H进行硅醚化保护得到 中间体 4 共轭双键 在碳酸氢钠的乙醇溶液中回流去保护得到 中间体 5 经 S e O 进行烯丙位氧化得到 C 1 一 O H羟基 中 间体 6和 6 柱层析分离 出异构体 对 中间体 6 的 C 1 O H进行硅醚化保 护得到中间体 7 由 3 开始计算总产率达 3 7 再次利用二氧化硫对 中 间体 7的共轭双键进行环加 成得 到中间体 8 收 率 1 0 0 经臭氧化反应将 C 2 2 一 c 2 3 烯键切 断得到中间体 9 产率 8 1 共轭 双键去保护后 得到 中间体 1 O和 1 O 柱层析分离主产物 收率为 9 0 以环 丙 基 甲酮 为 原 料 经 一 溴 代 收 率 8 7 季磷盐化 收率 8 4 和消 去得到磷 叶立 德试剂 1 1 收率 8 6 将 1 O和 1 O 分别与 1 l 进 行 Wit t ig反应得到 中间体 1 2 收率 6 3 和 l2 收率 4 利用硼氢化钠将 中间体 1 2还原得到 中间体 1 3 收率 5 5 和 1 3 收率 3 3 在强紫 外光条件下进行 C 5 烯键构型扭转得 到 中间体 1 4 收率 9 2 最后利用四丁基氟化铵 T B A F 脱去二 甲基叔丁基硅保护基 T B D M S 得 到产品卡 泊三醇 化合物 1 收率 7 3 合 成路线 如 图 2 所示 该路线采用 常规有机合成方法 两 次用二 氧 化硫对环外双键进行保护与去保护 所得到 的非 对映异 构体均 利用 常规 柱层析 方法进 行直 接拆 分 虽然该方案的步骤繁琐 产品的总收率不高 但为此后关于卡泊三醇合成工艺改进 提供了重要 的参考 1 2 N g的改进合成法 2 0 0 7年 C h z e S io n g N g等 在专利中报道 了 卡泊三醇的合成新方法 以维生素 D 化合物 2 为原料 首先对 C 3 O H进行硅醚化保护得到 中 问体 1 5 再利用二氧化硫对共轭双键进行环加成 保护得到中间体 4 利用臭氧化进行烯键 c 2 2 一 C 2 3 烯键切断得 到 中间体 1 6 共轭双 键在 N a H C O 存在下 乙醇 回流去保 护后 得到中间体 1 7 以 环丙基 甲酮为原料经 一 溴代 季磷 盐化和消去得 到叶立德试剂 1 1 再与中间体 l7进行缩合反应得 到烯酮 中间体 1 8 再利用硼氢化钠将羰基还原得 到 C 2 4 羟基中间体 1 9和 1 9 拆分得到光学异 构体纯品 经 S e O 进行 一 羟基化得 到 C 1 一 O H 羟基中间体 2 O 利用 T B A F对 C 3 一 O H去保护得 到中间体 2 1 最后在 三线态光 敏剂 9 乙酰蒽 9 一 A A 催化下进行紫外光激发异构化反应得到卡泊 三醇 1 该方法 的主要优点是有效缩短 了反应 总步骤 提高了反应总产率 并提供了手性异构体 c 1 一 O H 和 C 2 4 一 O H 的拆 分方 法 合 成路线 如图 3所示 7 6 6 化 学 研 究 与 应 用 第 2 8卷 Ho H0 t a m i n D2 2 S c O NMO ll 1 da z o l e M e O H CH CI r c fl u x 2 PPh 1 DCM O 2 I fl u x 0 H TB DM S O TBDMS 6 6 O 9 T BDM S0 O 3 TBD M SC i d az ok DM F O BHJ Cc C TBDMS N a HCO Et O 卜 L n f i x T BDMS TBDM S 7 1 0 l 0 O H 1 4 Vi t amin D2 I 2 J Na HCO 3 N 2 Et O H H O 2 h r s T BDM S Cl d a z o l e DCM O H 9 7 1 HF Me T BDM S C HO DM S S e O 2 N M O TE A CH C N H TB AF 3 l 3 1 4 0 o 4 5 图 2 卡泊三 醇的首次合成路 线 Fig 2 Fir s t s y nt he t ic r o ut e f o r e alcip o t r io l 1 5 P h 3 P DM S O 3 5 h r s 2 H O TBDM S 1 8 TBAF H O 4 Na BH 4 McOH THF l 4 1 4 0 D CM M c0 HTBDM S 2 Me 2 S N2 1 9 l 9 9 AA U V Ac c t o n c 1 0 C A r 图 3 卡 泊三醇的改进 合成法 F ig 3 I mp r o v e d s y n t h e t ic me t h o d o f ca le ip o t r io l 1 3 L E O公司的 C 2 4 O H 的手性合成法 H o l6 CHO 构建及纯化方法 M 该方法 以 C a lv e r le y等 n 报 2 0 0 5年 L E O公司保护 了 C 2 4 一 O H 的手性 道的合成路线中相 同方法制备 了关键 中间体 1 2 一 一 第 6期 王文彬 等 卡泊三醇的合成研 究进展 7 6 7 再利用 s O 对双键进行保护得到环加成产物 2 2 以 N N 乙基苯 胺一 硼烷 D E A N B 手性 还原 C 2 4 一 羰基得到产物 2 3 碱性条件下双键去保护得 到 1 3 经高压紫外光催化异构化反应得到 中间体 1 4 最后经四丁基氟化铵去保护得 到卡泊三醇 合 Hi g h p r c s s t lr c UV 2 0 C 成路线如 图 4所示 该专利 的关键部分在于利 用手性还原剂高选择性构建 C 2 4 一 O H 通过条件 实验确定 了最佳的手性还原剂及手性辅助试剂 的 组合配方 1 4 1 图 4 L E O 公 司的 C 2 4 一 O H 的手性合成路线 L E O co m p a n y s ch i r a l s y n t h e s is o f C 2 4 一 O H i n e a le i p o t r i o l I 4 R u m b o合成新方法 2 0 1 0年 R u m b o等 巧 报道采用化合物 2 4与 磷叶立德 2 5反应制备维生素 D 母体 的新方法 该路线首先通过 Wit t ig H o me r 反应合成炔中间体 2 6 经二环 己基硼烷还原 乙基锌试剂处理得到有 机锌 中间体 在 一 D A I B催化下与环丙基 甲醛加 成得到 中间体 2 7 2 7 最后利用 四丁基 氟化铵脱 叔丁基二甲硅基得到产物卡泊三醇 1 合成路线 见图 5 I i T T B D M S O s e 一 一 0 T B D M S O B D M s 2 4 2 6 f 1 a I 冉 1 B F T I F r l J T I D MS O T B D M S J0 2 7 O H l 一 H 一 C I t O 一 0 c T I D MS O 7 B D MS 2 7 2 7 图 5 合成新路 线 F ig 5 Ru mb o s me t h o d f o r t h e s y n t h e s is o f ca lcip o t r io l 该路线在构建卡泊三醇侧链 C 2 4羟基 的过 程中 通过环丙基甲醛在 D A I B催化的立体选 择性加成反应得到了中间体 2 7 对映异构体过量 值 e e 值 高达 9 0 有效缩短了合成步骤 使分 离纯化 的效率有所提升 1 5 伍广生改进的合成法 2 0 1 5年伍 广生等 1 对 L e o公司的卡泊三醇 合成方案 进行 了改进 参照文献方法制备 了中 间体 5 E 7 E 2 2 E 2 4 一 环丙基一 1 3 一 双 叔 丁基二 甲基硅氧基 9 1 0 一 开 环胆 甾 5 7 1 0 1 9 2 2 四 烯 2 4 一 酮 1 2 经二氧化硫 保护双键 得到化 合物 2 2 在手性助剂 1 S 2 R 一 JJ顷 一 1 氨基 2 茚满醇 存在下 以 D E A N B为还原剂进行羰基的立体选择 性还原 脱二氧化硫保护得 5 E 7 E 2 2 E 2 4 S 一 2 4 环丙基一 1 3 一 双 叔丁基二 甲基硅氧基 9 1 O 开环 胆甾 5 7 1 0 1 9 2 2 四烯 2 4 醇 1 3 经脱硅保 7 6 8 化 学 研 究 与 应 用 第 2 8卷 护基后得 到 2 1 最后在 强紫外 光条件 下 以 9 一 A A 催化扭转烯键 C 5 一 C 8 得到卡泊三醇 化合物 1 总收率可达到 4 2 合成路线见图 6 该方 O f 法改变 了原有专利 中的反应次序 简化 了分离纯 化过程 确保 了光异构化反应效率 0 Ol w l I f Nl NI i m I 2 2 2 I 3 l1 l l l J 1 BA F u A A h 一1 t l n ll 1 0 r 1 1 I l o o 2I 1 图 6 伍广生改进 的卡 泊三醇的合成路 线 F ig 6 I mp r o v e d s y n t h e t ic r o u t e o f ca lcip o t r io l b y Gu a n g s h e n g W u 1 6 E v g e n y的 C 2 4 一 O H 手性拆分方法 2 0 0 3年 E v g e n y等m 在专利 中报道了一种利 用活性固体酸手性拆分 c 一 2 4羟基的方法 为卡泊 三醇合成路线 中关键中间体 的分离纯化提供 了依 据 该方法首先用酯化试剂使 羟基酯化 再将酯 溶于含有差 向异构 化活性 固体的溶剂 中 最后水 解反应得到相应 的立体异构体 最终非 对映体过 量率 d e 值 高达 7 8 收率接近 1 0 0 合成路 线见 图 7 28 28 l3 图 7 卡 泊三醇 C 2 4 一 O f t 手性拆 分路 线 C h ir a l s e p a r a t io n m e t h o d s f o r C 2 4 一 O H i n ca lci p o t r i o l 1 7 K h a n的卡泊三醇 C 2 4 一 O H 的手性构建法 2 0 0 9年 K h a n等 在 专利 中报道 了卡泊三 醇关键中间体 C 2 4 O H 的手性构建方法 该方 法以 D E A N B和 R 2 一 甲基一 C B S 一 恶唑硼烷为手性 2 结论 1 Nb 1 lI r o 5 C 儿jI MS 还原剂 可高选择性地将 C 2 4羰基立体选择还原 为 c 2 4羟基 异构 体 的 H P L C含 量 比为 6 5 3 5 经重结 晶后含量比高达 9 7 2 5 合成路 线如图 8所示 I 3 6 5 o A 1 3 3 5 图 8 K h a n的卡 泊三 醇 C 2 4 一 O H 的手 性合 成路 线 F i g 8 K h a n s ch ir a l s y n t h e s is o f C 2 4 O H i n ca l ci p o t r i o l 迄今为止 活性维生素 D 类药物在钙代谢平 衡调节 诱导细胞分化 抑制细胞增殖等方面的研 究取得了重要进展 已广泛用于临床治疗炎症 皮 肤病 骨质疏松 癌症 和免疫等疾病 删 通过结 构改造 目前 已经制备 出 3 0 0 0余个 活性 维生 素 第 6期 王文彬 等 卡泊三醇的合成研究进展 7 6 9 类药物 其 中已有多个类似物用于临床 商品名 有 C a lci p o t r io l Ma x a ca lcit o l T a ca cit o l P a r ica lcit o l D o x e r ca l cif e r o l 和 F a le ca lci t r io 1 作 为维 生 素 D 活性 代 谢产 物 骨化 三 醇 的类 似 物 卡 泊 三 醇 C a lcip o t r io 1 是 目前治疗银屑病的一线外用药 其 生产工艺开发具有重要意义 本文通过对近 2 O年来关 于卡泊三醇合成 方 法进行了分析 总结 C a lv e r le y的合成路线为常规 合成方案 路线长且 总体 收率较低 1 2步主反应 总收率 5 9 手性异构体 多依靠柱层 析分离 工业生产具有较大难度 N g的改进合成法将 C 一 2 2 支链和 C 一 1 羟基的构建顺序进行了调整 将合成 路线缩短到 9步 总产率提升到 7 3 但手性异 构体还是依靠柱层析方法进行拆 分 L E O公 司利 用手性硼试剂高选择性构建 c 2 4 一 O H 为卡泊三 醇的高效合成提供 了重要参考 R u m b o采 用 Wit 参考文献 1 B o e h n ck e WH E t i o lo g y a n d p a t h o g e n e s i s o f p s o r ia s i s J R h e u m D i s C l in N o r t h A m 2 0 1 5 4 1 4 6 6 5 6 7 5 2 陈明 钟杰敏 刘冠萍 等 银屑病治疗靶点及其药物研 发进展 J 中国医院药学杂志 2 0 1 5 3 5 9 8 4 6 8 5 0 3 周兆坤 周广明 银屑病的治疗进展 J 医学综述 2 0 1 4 2 0 2 2 9 1 2 9 4 4 孙宏伟 杜华 杨桂兰 银屑病病因与发病机制的研究 进展 J 中国麻风皮肤病杂志 2 0 0 8 2 4 1 5 0 5 3 5 张培 单葵 银屑病外用药物治疗进展 J 中国药房 2 0 1 5 2 6 1 7 2 4 4 6 2 4 4 8 6 S h a h K N D i a g n o s i s a n d t r e a t m e n t o f p e d ia t ri c p s o ria s i s cu r r e n t a n d f u t u r e J A m J C li n D e r m a t o l 2 0 1 3 1 4 3 l9 5 2 l3 7 翟寒月 张鹏 苏玉文 维生素 D及衍生物治疗银屑病 的研究现状 J 实用预防医学 2 0 1 2 1 9 1 0 1 5 9 8 1 6 o0 8 方红 邵长庚 银屑病的新型外用药物 钙泊三醇 J 中华皮肤科杂志 1 9 9 6 2 9 1 4 1 1 4 3 9 虞瑞尧 钙泊三醇软膏治疗慢性寻常性银屑病 J 中 国新 药杂志 1 9 9 6 5 6 4 1 4 4 l8 1 0 任发亮 常宝珠 陈旭 等 0 0 0 5 卡泊三醇软膏治疗 寻常型银屑病文献回顾 J 中国中西医结合皮肤性 病学杂志 2 0 1 2 1 1 6 3 4 1 3 4 4 1 1 S e g a e r t S D u v o l d L B C a le i p o t r i o l cr e a m a r e v ie w o f i t s u s e in t h e m a n a g e m e n t o f p s o ria s i s J J D e r m a t o l o g T r e a t 2 0 0 6 1 7 6 3 2 7 3 3 7 t ig H o me r 反应构建 了维生 素 D 2母体 并对 C 一 2 4 羟基进行 了手性构建 有效缩短了合成步骤 使分 离纯化的效率有所 提升 但其关键原料 还需繁琐 的合成方法获得 伍广生改进方案颠倒了 L E O公 司专利 中最后两步的顺序 简化 了分离纯化过程 确保了光异构化反 应效率 E v g e n y采用活性 固体 酸手性拆分 C 2 4羟基 为关键 中间体的高效分离 纯化提供了依据 K h a n将 D E A N B和 R 2 一 甲基一 C B S 一 恶唑硼烷联合应用于卡泊三醇 C 2 4 O H 高 选择性的构建 产物可经重结 晶分离纯化 适合于 卡泊三醇的大量合成及 分离 总而言之 由于卡 泊三醇结构复杂 其合成方法的关键在于 C 2 4支 链羟基 的高效构建和各步骤 中手性异构体的分离 纯化 只有选择合适的起始原料 在实现高选择性 合成 的同时兼顾试 剂和分离 的经济成本 才能更 好地将该药物在我国生产 和应用 1 2 C al v e r le y M J S y n t h e s i s o f MC 9 0 3 a b i o l o g i ca ll y a ct i v e v i t a m i n D m e t a b o li t e a n a l o g u e J T e t r a h e d r o n 1 9 8 7 4 3 2 0 4 6 0 9 4 6