（有机化学专业论文）氨噻肟酸及基衍生物的合成.pdf

原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进 行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何 其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出重要贡 献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人 承担。 论文作者签名：走鱼二垫 日期：竺! 芏：三 关于学位论文使用授权的声明 本人完全了解山东大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保 留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅 和借阅；本人授权山东大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关 数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文和汇编本 学位论文。 ( 保密论文在解密后应遵守此规定) t 荐贸漫司立许 论文作者签名：兰兰垒鱼导师签名：狮 期：必 - 目录 摘要3 a b s t r a c t 5 符号说明8 仪器与药品1 0 第一章前言1 l 第一节对头孢菌素侧链修饰的回顾1 l 第二节本实验合成的意义。2 2 第二章头孢菌素侧链酸活性酯m a e m 的合成。2 4 第一节头孢菌素侧链酸活性酯m a e m 的合成2 4 第二节对于合成路线的改进。2 7 第三节结果与讨论2 7 一、对于氨噻肟酸合成中的讨论2 7 l对成肟过程的讨论2 8 2 2 一羟肟乙酰乙酸乙酯的提纯2 8 32 一甲氧亚胺基乙酰乙酸乙酯的提纯2 8 4 对甲基化过程的讨论2 8 5 对卤代过程的讨论2 8 6 对加料顺序的讨论2 9 7 对改进方法的讨论2 9 8 对成环过程的讨论2 9 9 对水解过程的讨论3 2 1 0 对氨噻肟酸性质的讨论3 2 二、对于生成活性酯过程的讨论3 2 1对反应机理的讨论3 2 2对三乙胺作用的讨论3 3 第三章a t t e 与e d m a t 的合成一3 5 第一节a t t e 的合成。3 5 山东大学硕士学位论文 第二节结果与讨论3 7 一、对去甲基氨噻肟酸乙酯合成中的讨论3 7 二、对三苯基氯甲烷制备的讨论。3 8 第三节e d m a t 的合成3 8 第四章头孢它啶侧链酸活性酯( t 址m ) 。4 0 第一节t 舡m 的合成4 0 第二节结果与讨论4 2 对旷溴代异丁酸叔丁酯制备的讨论4 2 l 酰卤的影响4 3 2 有机碱的影响4 3 3 溶剂的影响4 3 参考文献4 5 致谢4 8 核磁谱图4 9 l d i t l 、，1 巳4 9 2a r i l 5 0 3n 队e m + 5 l 4 混合a m 5 2 5d r 5 3 6 。6 ( r r e j 5 4 7 e d r 8a 一溴代异丁酸 9t s c e 1 0t s c a 1 l 眦m i 山东大学硕士学位论文 摘要 自从上世纪7 0 年代以来，头孢菌素逐渐成为一种最重要的抗感染药物。其 在临床的应用越来越广泛。尤其是近些年来出现了一些新型的重症感染，普通的 抗生素对这些感染几乎毫无效果，而头孢菌素对它们也有着显著的疗效，成为治 疗这些感染的首选药物。 由于头孢菌素在临床上取得的这些良好的效果，人们也越来越关注于其合 成的研究。而作为头孢菌素重要结构的侧链也成为了科技工作者研究的重点与热 点，同时也是一个难点。目前，头孢菌素的侧链均可以用化学方法全合成得到。 对这些侧链的合成与修饰的研究已经成为- - i 独立的学科。 顺式氨噻肟酸及其衍生物便是头孢菌素的一类重要侧链。上世纪8 0 年代， 人们发现由这些化合物合成的第三代头孢菌素具有令人瞩目的广谱抗菌活性，而 且对人的毒副作用小。此后，顺式氨噻肟酸及其衍生物作为头孢菌素侧链备受青 睐。近年来，国外的科学家在顺式氨噻肟酸类头孢菌素的基础上于母核7 一a c a 的3 一位引入一个含季氮正电荷的杂环集团，开发出了对格兰士阴性菌和阳性菌 均敏感的第四代头孢菌素，从而使抗菌谱进一步大幅度的拓宽。 本篇论文的目的便是研究顺式氨噻肟酸及其衍生物的合成与修饰。在过去 的近两年时间中，经过大量的实验，探讨了头孢菌素侧链酸活性酯m a e m 、t a e m 与侧链酸酯a t t e 的合成路线。 本实验采取的合成方法是以乙酰乙酸乙酯为起始原料，所用的其它原料均 为普通的化工原料或自治原料。经肟化、成环等步骤得到了最终产品，基本上达 到了预期的实验目的。同时，并在文献报道的基础上经过自己的摸索与实践，作 出了一些创新性的工作。 l提出并完善了对m a e m 、t a e m 、a t t e 合成路线的工艺改进， 使其生产成本降低，操作步骤简化，更加适合于工业生产。 2参考现有文献报道，并结合自己的实验经验，尝试合成了一种 氨噻肟酸衍生物e d m a t ，并以核磁共振氢谱验证了其结构。其 性质与用途未见相关文献报道。 3在实验中用到的三苯基氯甲烷和a 一溴代异丁酸叔丁酯也是医 药合成中常用的重要原料。在本系列实验中是自制产品。在合 3 山东大学硕士学位论文 成该两种原料的过程中探讨了合成路线与条件，改进了其合成 方法与工艺，使其更加适合于生产实际。 综上所述，无论是在纯化学合成方面还是在实际应用方面，本篇论文都进行 了有益的探索，完成了一些有价值的工作，提出了一些创新性的观点与方法，达 到了预期的实验目的，具有一定的意义。 关键词：氨噻肟酸去甲基氨噻肟酸乙酯a i e 活性酯 合成路线 c h 3 c o c h 2 c o o c 2 h 5 s 0 2 c 1 2 。+ c l c h 2 c o c c o o c 2 h 5 i i c h 3 c o c c o o c 2 h 5 0 n o h c h 3 c o c c o o c 2 h 5 i i n o c h 3 等a 刑一a 业m a e m n o c h 3 c h 3 c 啷c 5 半h c h 3 c o i c 。删5 避c i c 邸。p 如 + i l| | n o h n o h 3 c 6 h 6 + c c l 4 十a i c b ， ( c 6 h 5 ) 3 c c i a l c b 1 i 二，( c 6 h 5 ) 3 c c l d m a !a 1 - i e b r c h 2 c o o c 2 h 5 d m a i i t ，e d m a t ( c h 3 h c h c o o h ( o h 3 h c b r c o b r 幽( c h 3 ) 2 c b r c o o c ( c h 3 ) 3 i i i 粤t s c a 2h d m ，t a e m 4 7 a b s t r a c t s i n c e7 0 so fl a s tc e n t u r y , c e p h a l o s p o r i n sh a v eb e e no n ek i n do ft h em o s t i m p o r t a n td r u g sa g a i n s ti n f e c t i o n sd i s e a s ec a u s e db yb a c t e r i a p e o p l eu s em o r ea n d m o r eo ft h e mi nc l i n i c e s p e c i a l l yi nt h e s ey e a r s ，s o m en e wk i n d so fs e r i o u si n f e c t i o u s d i s e a s ec o m eo u t o r d i n a r yd r u g sa g a i n s ti n f e c t i o n sa r ea l m o s tu s e l e s st ot h e s e d i s e a s ei np r a c t i c e ，w h i l ec e p h a l o s p o r i n ss h o wv e r yg o o dr e s u l t st ot h e s ek i n do f s e r i o u si n f e c t i o na n db e c o m et h ef i r s tm e d i c i n et ot r e a tt h e ms t e pb y s t e p f o rt h e s e9 0 0 dr e s u l t st h a tc e p h a l o s p o r i n ss h o wi nc l i n i c a lp r a c t i c e ，p e o p l eb e g i n t op a ym o r ea n dm o r ea t t e n t i o nt ot h es y n t h e s i ss t u d yo ft h e s ed r u g s s i d ec h a i n s ，a s t h ei m p o r t a n ts t r u c t u r eo fc e p h a l o s p o r i n s ，h a v ea l s ob e c o m et h ee m p h a s e sa n dh o t s p o t o fs t u d y i n gw o r k , a tt h es a m et i m ead i f f i c u l tp o i n t a tp r e s e n t , t h e s es i d ec h a i n sc a n b es y n t h e s i z e dt h r o u g hc h e m i c a lm e t h o d s s t u d yo ns y n t h e s i s sa n dm o d i f i c a t i o no f t h e s es i d ec h a i n sh a sb e e nai n d e p e n d e n ts u b j e c t ( z ) - 2 一m e t h o x y - i m i n o - 2 - ( 2 - a m i n o t h i a z o l e ) - 4 一a c e t i ca c i da n di t sd e r i v a t i v e sa l ea k i n do fi m p o r t a n ts i d ec h a i n so fc e p h a l o s p o f i m i n8 0 so fl a s tc e n t r r y , p e o p l ef o u n d t h a tt h et b j r dg e n e r a t i o no fc e p h a l o s p o r i n sc o n t a i n i n gt h e s ek i n do fs i d ec h a i n s s h o w e dg r e a tr e s u l t s 1 1 1 e ys h o w e dh i 曲a c t i v i t y , w i d es p e c t r u m ，a n dl i t t l es i d ee f f e c t i nc l i n i c a lp r a c t i c e f r o mt h e no n , t h e s ek i n d so fs i d ec h a i n sb e g i nt ob ep a i dm o r e a n dm o r ea t t e n t i o n i nt h e p a s tf e wy e a r s ，s c i e n t i s t s a ta b r o a di n t r o d u c e da h e t e r o c y c l i cr i n gc o n t a i n i n gaq u a t e r n a r yn i t r o g e np o s i t i v ec h a r g et ot h e3 - p o s i t i o no f 7 - a c a ，t h e p a r e n t n u c l e n so f c e p h a l o s p o r i n s b a s e d o n ( 力2 m e t h o x y - i m i n o - 2 - ( 2 - a m i n o t h i a z o l e ) - 4 - a c e t i ca c i da n di t sd e r i v a t i v e s t h u st h ef o u r t h g e n e r a t i o no fc c p h a l o s p o r i n sc o m eo u t t h e i rs p e c t r u ma g a i n s tb a c t e r i ai fm u c hw i d e r , a n dt h e ya r es e n s i t i v et ob o t hg r a m n e g a t i v eb a c t e r i aa n dg r a mp o s i t i v eb a c t e r i a 。t h i sa r t i c l ei n t e n d st o s t u d y t h e s y n t h e s i s a n dm o d i f i c a t i o n o f ( z ) - 2 一m c t h o x y - i m i n o 一2 - ( 2 - a m i n o t h i a z o l e ) - 4 - a c e t i ca c i da n di t sd e r i v a t i v e s i nt h ep a s t 2y e a r s ，t h r o u g hm u c hw o r ki nt h el a b ，t h es y n t h e s i sm e t h o d so fs i d ec h a i na c i da c t i v e e s t e ro fc e p h a l o s p o r i n sm a e ma n dt a e ma n dt h es y n t h e s i sm e t h o do fs i d ec h a i n a c i de s t e ro fc e p h a l o s p o r i n sa t t ea r em s e a r c h e d t h ec o u i u s e di nt h e s es e r i e so f s e x p e r i m e n t sb e g i n 、析t he t h y la c e t o a c e t a t e a l lt h em a t e r i a l sa r eo r d i n a r yc h e m i c a l p l a n tm a t e r i a l so rs e l fp r o d u c e dm a t e r i a l s a f t e ro x i m a t i o na n dc y c l i z a t i o n , e t c ，t h e l a s tp r o d u c t sa r cg a i n e d i ng e n e r a l ，w eg e tt ot h ed e s t i n a t i o no fs t u d y w h a t sm o r e ， b a s e do nl i t e r a t u r e sa th a n da n dm yo w nw o r k , s o m ec r e a t i v ew o r ki sf i n i s h e d i m p r o v et h es y n t h e s i sc o u r s e do fm a e m 、t a e m a n da t t e r e d u c e t h ep r o d u c t i o nc o s t sa n ds i m p l i f yt h e i rs y n t h e s i ss t e p s t h u st h e i r s y n t h e s i sc o u r s e sa l em u c he a s i e rt ob ep u ti n t oi n d u s t r i a lp r a c t i c e 2 b a s e do nl i t e r a t u r e sa th a n da n dm yo w ne x p e r i m e n t a le x p e r i e n c e ，t r y ( z ) 2 - m e t h o x y - i m i n o - 2 一( 2 - a m i n o t h i a z o l e ) - 4 - a c e t i ca c i d ，e d m a ta n d i t ss t r u c t u r ei si d e n t i f i e db yi h n m r 3 t r i t y lc h l o r i d ea n d2 - b r o m o - 2 m e t h y l p r o p i o n a t ea r ca l s ou s e di nt h e s e r i e so fe x p e r i m e n t s t h e ya r eb o t hs e l fp r o d u c e dm a t t e ra n da r e m u c hu s e f u lr e a g e n t si nm e d i c i n es y n t h e s i s i nt h e s es e r i e so f e x p e r i m e n t s ，t h e i rs y n t h e s i sm e t h o d sa n dc o n d i t i o n sa r er e s e a r c h e d a n dt h e i rs y n t h e s i sc o u r s e sa r ci m p r o v e d i nt h i sw a y , t h e ya 托m o r e s u i t a b l ef o rp r a c t i c e i naw o r d , t h i sa r t i c l ed o e ss o m eu s e f u lr e s e a r c hi nb o t hp u r ec h e m i c a ls y n t h e s i s a n dp r a c t i c a la p p l i c a t i o n s o m ev a l u a b l ew o r ki sf i n i s h e da n ds o m ec r e a t i v em e t h o d s a n di d e a sa r ep u to u t p o s t u l a t e dr e s u l t sa r ca c h i e v e d s ot h i sa r t i c l eh a si t so w n d u 汀a c t i v ee s t e r s y n t h e s i sc o u r s e s c h 3 c o c h 2 c 5 半c h 3 c o i c s 墼吼c 葡c n o h n o c h 3 s 0 2 c 1 2 。+ c l c h 2 c o c c o o c 2 h 5 0 n o c h 3 6 a t m e 山东大擎硕士学位论文 c h 3 c o c h 2 c o o c 2 h 5 。n a n 0 2 c h 3 c 葡c 避咖o i c 5 n o hn o h 3 c 6 】 i 矿c c l 4 + a i c b p ( c 6 h 5 ) 3 c c l a l c b 至+ ( c 6 h 5 ) 3 c c l d m a ta ”r e b r c h 2 c o o c 2 h 5 d m 啼a te d m a t ( c h 3 ) 2 c h c o o h 乎( c h 3 h c b r c o b r ( c h 3 ) 3 c o h ( c h 3 ) 2 c b r c o o c ( c i - 1 3 ) 3 d m a ，tt s c e_ - _ _ 7 a r m i a d 协= r 符号说明 h 2 n h 2 n h 2 n c c o o h | l n o c h 3 h 2 n c c o o c 2 h 5 l i n o h c c o o c 2 h 5 i i n o c h 3 c c o o c 2 h 5 l i n o c p h 3 眦m d m e d n r t s c e t s c a h 2 n c c o s i i n h 2 n h 2 _ n h 2 n o c ( c h 3 ) 2 c o o c ( c h 3 ) 3 s s c c o o c 2 h 5 i i n o c h 2 c o o c 2 h 5 9 c i | c o o c 2 h 5 n o c ( c h 3 ) 2 c o o c ( c h 3 ) 3 c c o o h i l n o c ( c h 3 ) 2 c o o c ( c h 3 ) 3 山东大学硕士学位论文 仪器与药品 l 仪器 j b - - 9 0 - - 2 型定时恒温磁力搅拌器 d 7 4 0 l 一4 型电动搅拌器 s y c 一2 型低温液槽 s h b b 9 5 型循环水式多用真空泵 2 x z - f 型旋片真空泵 x t - 4 型双目显微熔点测定仪 j 2 系列电热套 1 0 1 - - 2 型干燥箱 j e o l f x 9 0 q 型核磁共振仪( t m s 内标) l 主要原料 乙酰乙酸乙酯c p 中国医药集团上海化学试剂公司 三苯基磷c p 中国医药集团上海化学试剂公司 n ，n 二甲基苯胺a r 北京昌平石鹰化工厂 硫脲a r 济南试剂总厂 硫酰氯工业级外购 d m医药级外购 硫酸二甲酯工业级外购 异丁酸c p 上海试剂一厂 叔丁醇c p 上海试剂一厂 四丁基溴化铵a r 上海试剂一厂 溴乙酸乙酯c p 上海试剂一厂 三氯化铝c p 上海试剂一厂 赤磷c p 上海试剂一厂 乙酰氯c p 上海试剂一厂 所用其它原料及溶剂均为普通a r 试剂，各个试剂站均可以购得 l o 山东大学硕士学位论文 第一章前言 第一节对头孢菌素侧链修饰的回顾 自从上世纪7 0 年代后期，由于筛选技术的不断更新，应用超敏感菌株进行 新抗生素的寻找，以及微生物来源的扩大，改变了原来认为只有霉菌才能产生青 霉素、头孢菌素的旧观念，已从放线菌和细菌中分离到许多新颖的包括单环类等 非典型的以及氧杂和碳杂青霉烯类的b 一内酰胺族抗生素。上世纪8 0 年代以来， 无论是从产品的产销额、或是从研究报道的文章数量来看，头孢菌素类抗生素的 发展仍然盛行不衰。 一些广谱低毒，并具有一定的药理学特点的新抗生素应用于临床，特别是 各种新型的头孢菌素类抗生素的出现，基本上能够控制格兰士阳性菌和格兰士阴 性菌引起的感染性疾病。但还存在以下的一些问题亟待解决。 ( 1 )近年来一些伴有脑血管疾患、肿瘤、糖尿病、肾脏病、肝硬 化等的免疫功能不健全的高龄患者，由弱毒菌引起的感染日 趋增多。 ( 2 )耐药菌的出现频度增加，特别是强毒菌中的耐甲氧西林的金 黄色葡萄球菌引起的感染，已成为临床治疗的棘手难题。 ( 3 )临床需要能口服吸收，便于服用的药物。 ( 4 )头孢菌素类抗生素的售价高，患者负担过重。 因此继续开发高度耐b 一内酰胺酶的具广谱( 包括对绿脓、变形、沙雷氏等 弱毒杆菌和金黄色葡萄球菌) 高效的，能口服吸收的，血浓度高而持久的( 用药 量可以减少) ，副作用较轻的新头孢菌素类抗生素乃是抗生素研究工作者的重要 课题。 迄今，临床上所应用的头孢菌素类抗生素，都是对分离得到的先导天然化 合物的结构进行化学修饰、化学转化而得，或通过全合成方法制得。近年来虽然 对其作用的靶酶，即细菌生长所必须的青霉素结合蛋白有了更多的研究和了解， 但是抗生素结构和它们之间的复杂关系，至今尚未完全弄清。目前主要还是依赖 经验设计合成新的衍生物，已有许多新的头孢菌素类被推荐作为有开发研究价值 的新抗生素。 山东大学硕士学位论文 中国2 0 1 0 年医药科技发展规划中明确提出，要有选择性的开发注射用第三 代头孢菌素，重点开发口服第三代头孢菌素，大力开发第四代头孢菌素。因此， 头孢类抗生素药物的研究开发已是中国医药发展的重点，而对其侧链的研究则是 一个重要的方面柏。 l 头孢噻肟类衍生物3 8 舸赋 h 8 n 冬s _ 。舾 h 2 0 c o c h 3 c o o h l 玎r 7 5 6 头孢噻肟 由h o e c h s t 和r o u s s e l u c l a f 公司研究开发的头孢噻肟( h r - 7 5 6 ，见 上图) 于1 9 7 5 年问世，由于具有异乎寻常的抗菌活性，在1 9 8 1 年成为第一个第 三代头孢菌素上市( 我国已投产) 。它与先前的头孢菌素相比，仅在c 7 一p 位引 入了2 一( 氨基噻唑一4 一基) 一2 一( 顺甲氧亚氨基乙酰胺基) 侧链代替噻酚乙 酰胺基。然而其抗茵谱却扩大了。其对格兰士阴性菌的抗菌作用大大增强。其具 有穿透性强的特点，而且它的三维空间结构与靶酶的空间模式是相吻合的。因此 保留其所具有的结构特点，并在c 3 位上进一步进行化学修饰，是近年来头孢菌 素类抗生素化学修饰研究工作报道最多的一类衍生物。其中如头孢甲肟，头孢唑 肟，头孢吡肟，头孢噻肟，头孢噻林，头孢三嗪，头孢地嗪，头孢唑南，头孢它 啶，头孢匹罗，头孢克肟，头孢曲松，头孢地尼等已先后投入市场( 2 1 1 4 1 。 耵f h ，n 火s j r 3 c o o h r 3 的变化可以获得一系列高活性的头孢菌素，包括第四代头孢菌素，头孢 唑南。 最近报道的一些结构也有十分令人注目的性质。于侧链2 位引入酸性基 以增强其抗菌包括抗绿脓杆菌的活性，其众多衍生物均证明了这一点。c 3 过硫原子连接取代基，未能明显改变其抗菌谱，但对其抗菌作用的增强，酶 1 2 山东大学硕士学位论文 性，体内代谢的稳定性的改善以及体内血药浓度的延长等方面均有一定的作用。 c 3 侧链引入吡啶鲶基可以增强抗菌性，特别是抗格兰士阴性菌的的作用。这一 点在第一代头孢菌素头孢噻啶，第二代头孢菌素头孢磺啶中就已经充分显示。这 可能是由于带电的含氮官能基团的引入可增强亲水性和对细菌细胞壁的穿透能 力所致。c 7 p 位具有氨噻肟侧链的头孢菌素中，以各种带电的含氮官能团引入 c 3 位侧链得到的衍生物，几乎都具有增强抗菌活性的特点。有的则有提高血药 浓度和延长血药半衰期的效果。如头孢它啶，仅是c 3 侧链引入吡啶翰基代替 h r - 7 5 6 的乙酰氧基，即具有很强的抗格兰士阴性菌的活性，其抗绿脓杆菌的作 用强，血药浓度高，且持久性强。我国已经生产。它是目前评价最高的一个头孢 菌素类抗生素。头孢匹罗对绿脓杆菌具有高效，抗格兰士阴性菌的作用相当于或 超过头孢它啶，在较低浓度就能抑制金黄色葡萄球菌，肠球菌，链球菌的生长， 对质粒介导和染色体介导的p 一内酰胺酶稳定，且血药浓度高而持久。其广谱高 效的抗菌作用，特别是对临床分离的绿脓杆菌等多种耐药菌有效，与各种b 一内 酰胺酶亲和力很低，已经成为一种重要的临床药物。 表1 与表2 便列出了一些常见的衍生物。 2苯甘氨酰基取代衍生物 l v f h 洲s j t c o o h 头孢哌酮 构效关系已阐明c 7 p 侧链的2 位引入一些酸性基团能扩大其抗菌谱，对绿 脓杆菌也有效。具酰脲基侧链的头孢哌酮对绿脓杆菌具有很强的抗菌作用，而且 持久性强，这可能是与其与青霉素结合蛋白3 亲和力高有关。但这一类衍生物均 受接种菌量影响。 其衍生物见表3 。 山东大学硕士学位论文 表l h 悄可h 2 n 火s c o o h 名称 r i。r 2开发公司 头孢地o c h 3 h o c c h s t - r o u s s e l 嗪5 1 c h 2 s 八s 一c h 2 c 。h 、c c h h 2 3 c 。h 头孢唑o c h 3 - c h 2 s - - s 脊n l e d e r l e 南6 1 富山t - 2 5 2 5 t 7 1 o c h 3 一l h 2 c = 伽3一_i 头孢噻o c h 3 n n r h o n e p o u l o n e 林 c h = c h s - o h n 艺= o c h 2 c h o y m l 3 1 1 5 午h 3 m m 叫 山之内 o c c o o h m c h 2 2 s 入s 刷 f c h 3 m 1 4 6 4 3 8 1 持田 。画_ o a 。e 舭 n 公n 鼍 - c 邸q h 3 持田 m - 1 4 6 5 9 9 1 伽占。? o n 夯n 议 - c 邸q 二， 1 4 _。_。_。-_。_。_。_-。_。_-。_。_。_。-_-。_-_-_-_。_-。_-。_-。_。_-_-_-_ 山东大学硕士学位论文 表2 h c n c h 2 r 2 名称 r ir 2开发公司 b m y 2 8 1 4 2 i o i l l l c h 3 q h o e c h s t u b 0 1 2 3 2 c h 3 o 厂 b r i s t o l - m y e r s 一n i i _ 一j c h 3 f r l 7 1 2 6 c 2 h 5 一叫 b r i s t 0 1 万友 c i 沁1 入o h u h d n 9 5 5 0 c h 2 c o o h 吼 藤则 u e 1 0 4 0 1 2 1 c h 2 n 可h 轧 第一制药 u c e f p i r o m e 1 3 1 c h 3。 - 絮i l i c o n h 2 卫材 1 5 山东大学硕士学位论文 表3 x q 眦c c c o o h c h 2 r 2 名称 r ir 2 x开发 公司 头孢匹 令呱 n n o h住友 胺1 2 1 s 卫n ，n i iu p j o h i n c h 3 头孢咪 l l c o o hor h味之 唑 n l 广叫2 叫2 8 0 3 n 8 素持 n h v n 田 e 一 n n o h卫材 7 0 2 t d 三： s 迥n ， l c h 2 c o o h n n o h日本l m 一 刈卅n 口一n 硷s 迥n ，；! i 1 8 0 1 1 4 1 i c h 3 3c 7 一a 位取代衍生物 ( 1 )甲氧基取代衍生物 r i c o n h c h 2 r 2 c o o h 继头孢西丁，头孢美唑之后，又有一些新的头孢菌素类衍生物头孢体坦，头 孢布宗，头孢米诺等被开发研究。它们抗格兰士阴性菌和厌氧菌作用很强，在上 世纪8 0 年代中期已投放市场。在这类衍生物中如以氧原子取代噻嗪环中的硫原 1 6 - 山东大学硕士学位论文 子，不仅对厌氧菌有高效，且对格兰士阴性菌和格兰士阳性菌的作用均增强。拉 他头孢是上世纪8 0 年代由日本盐野义公司研究开发的第一个氧杂头霉烯类抗生 素。今年来该公司又开发了氟莫头孢等，它们弥补了第三代头孢菌素抗格兰士阴 性菌作用强而抗格兰士阳性菌作用差的不足，兼有第一和第三代头孢菌素的特 点，对厌氧菌也有效，且血药半衰期长，目前已在临床应用。 r i ：= = = f 2 c h s c h 2 更多的衍生物见表4 。 表4 r 2 一 m 一 ：r 3 一o s n c h 2 c h 2 0 h 氟莫头孢 r i c o n h 0 c h 3 c o o h c h 2 r 2 名称 r ir 2 x 开发 公司 头孢替 h o o c 千一c lh n ns山之内 坦1 5 1 1 6 1 h ，n o c c = c ss 卫n ，n i i 1 c h 3 头孢布 o h n ns富山 古【1 7 l i s 卫n ，；! i 不 c h 3 c h 早h 一 几严 l c 2 h s n ，n c o c h 3 o = = 叁- 垒o 头孢米 ( r ) n ns明治制 港1 8 1 1 1 9 l s 迥n ， 果怕 h 0 2 c 罕h c h 2 8 c h 2 一 n h 2 i c h 3 1 7 山东大学硕士学位论文 氟莫头 f 2 c h s c h 2 一 n no盐野义 孢枷 s n ， i c h 2 c h 2 0 h 2 3 5 5 - - 刚c ：羔卜 n no盐野义 s 2 1 1 s 卫n ， i c h 2 c h 2 0 h ( 2 ) 甲酰胺基取代衍生物 c 7 一a 位被甲氧基取代后对酶高度稳定，吸引人们进一步对c 7 一a 位进行 化学修饰。发现c 7 一a 位( 或青霉素衍生物的c 6 一a 位) 引入甲酰胺基后，对 酶的稳定性更优，而且对很多产生b 一内酰胺酶的格兰士阳性菌和格兰士阴性菌 包括绿脓杆菌均有效。武田株式会社从细菌代谢产物中分离出的一组该类衍生物 ( c e p h a b a c i n s ) 便具有广谱抗菌作用，对各种酶具有很高稳定性，对许多产生酶 的临床分离菌和厌氧菌均有效，对大肠杆菌的青霉素结合蛋白l 和枯草杆菌的青 霉素结合蛋白4 的亲和力最高，对实验感染动物有保护作用。 r t c o n h c o o h o h l c h 2 0 c o c h 2 c h 罕h n h k ( c h 2 ) 3 r 3 1 h 2 r t= h o o c c h c h 2 c h 2 c h 2 r 2 = n h c h o 码一硼c l i n h 2 o r c h 州2 n h p - 4 = 氨基酰基或肽链 1 3 山东大学硕士学位论文 施贵宝公司和日本盐野义株式会社从细菌代谢产物中分离出的c 7 一a 位甲 酰胺基衍生物也具有良好的抗菌活性。而一种c 6 一a 位甲酰胺基青霉素衍生物 、 ( f o r m i d a c i l l i n ) 对大肠杆菌的抗菌活性大大超过已有的青霉素类衍生物，对绿 脓杆菌的抗菌活性甚至超过头孢它啶，且对各种b 一内酰胺酶均高度稳定。根据 其作用特点，可以预见c 7 一a 位甲酰胺基取代衍生物进行化学修饰后，将可能 获得更具特点的新抗生素，目前这项工作正在进行中。 h i c o 、 o = 号 l o = 太 n h c h o c 2 h 5 f o r m i d a c i l l i n 4环上硫原子的改造 环上硫原子的改造对其抗菌作用的影响也是令人感兴趣的工作。除前述的 氧原子取代衍生物外，尚有其它杂原予替代的衍生物的报道。 ( 1 ) 以碳原子代替 已有报道该类化合物对格兰士阴性菌和格兰士阳性菌均具有很强的抗菌 作用，并由此开发了一类碳杂新型骨架的头孢类衍生物。 v一cconhl 1 如n s j c h 3 v一cconhl ， h ，n s j 鹄。c h 3 c o o 。 1 9 l y 2 5 8 3 6 0 lli 山东大学硕士学位论文 ( 2 ) 环上硫原子的氧化物 r 丁赋 酬火s 品。硒 宁 c h 2 r 2 c o o h l y - 2 1 4 7 4 8 将硫原子氧化成亚砜或砜，一般其抗菌活性均降低。r 构型的亚砜比s 构 型的活性高，该类化合物具有很好的穿透力，对格兰士阴性菌作用强，对大肠杆 菌属的抗菌活性增强，但抗格兰士阳性菌的作用减弱。 该类化合物组织分布广，毒性低，但是只有为数甚少的衍生物对酶稳定。 5口服头孢菌素类抗生素 寻找口服有效的头孢菌素类抗生素是近年来研究开发的方向之一。目前临 床应用的有第一、二代的头孢氨苄，头孢拉定，头孢羟氨苄，头孢曲嗪，头孢克 罗，头孢沙定等。它们都是具有c 7 一p 位苯甘氨酰胺基或对羟基苯甘氨酰胺基 侧链的衍生物。研究表明它们是通过蛋白载体的作用经肠道吸收的。近年来开发 的第三代口服头孢菌素类头孢克肟，虽然对格兰士阳性菌的抗菌作用较之现在的 口服头孢菌素增强很小，但是其对格兰士阴性菌的作用接近注射给药的第三代头 孢菌素，对酶也十分稳定。它具有一定的亲酯性而容易被肠道吸收，其口服吸收 的机制不同于前述具苯甘氨酰胺基侧链的头孢菌素。其抗菌作用强是由于对青霉 素结合蛋白亲和力高以及对酶高度稳定。 蝌可。剐火s c h = c h 2 头孢克肟 山东大学硕士学位论文 表5口服给药的头孢类抗生素 r i c o n h c o o r 3 r 2 名称r lr 2 r 3 b m y 2 810 0 ( b r 舯q 邕 一c h = c h c h 3h i s t o l m y e r s ) 2 2 1 头孢克肟( 藤 刚可i i 一 h 则) 2 3 1 一c h = c h 2 7 4 3 2 一s ( 盐野 刚妒k 删 h h 义) 2 4 1 f k - 0 8 9 ( 藤泽) 啦n 妙蔽i i h hh 头孢他美 州多。j j e - 【如 - c h 3一c h 2 0 c o c ( c h 3 ) 3 ( h o f f m a nl a r o c h e ) 2 5 1 一c h 2 0 c o c ( c h 3 ) 3砸1 2 0 7 ( 明 蹦妙蒜i i - c 聆c h l 治) c s 8 0 7 ( 三共) h 州可赫 h t 2 6 1 一c h 2 0 c h 3 chocoocch3i c h c h 3 3 3 头孢呋新乙酰 l 。赫 一c h 2 0 c o n h 2 一譬h o c o c h 3 氧 乙 酯 ( g l a x o ) 2 7 1 c h 3 2 i 山东大学颈士学位论文 头孢特伦特戊 l i 叫，。 酰氧甲酯( 富 h 州可 一c h 2 一n 、n n c h 2 0 c o c ( c h ；) 1 山) 2 s 1 k y l 0 9 ( k y o t o ， d 釉2 c s 义s 火吣 一c h