多发性骨髓瘤诊断与疗效监测

多发性骨髓瘤诊断与疗效监测 中山大学附属第一医院李娟 内容 MM的诊断及进展MM的疗效监测MM疗效评判进展 内容 MM的诊断及进展MM的疗效监测MM疗效评判进展 国外MM诊断标准 1 2 3 4 发展历程 SWOG诊断标准 1986 IMWG诊断标准1 2003 EMBT诊断标 2005 IMWG诊断标准2 2014 MM 国内MM诊断标准 1 2 3 4 发展历程 张之南诊断标准 2007 中国多发性骨髓工作组诊治指南 2008 中国多发性骨髓瘤工作组诊治指南 2011 2013 多发性骨髓瘤专业委员会诊治指南 2015 国外MM诊断标准 1 2 3 4 发展历程 SWOG诊断标准 1986 IMWG诊断标准1 2003 EMBT诊断标 2005 IMWG诊断标准2 2014 MM SWOG美国西南肿瘤协会诊断标准 1986 组织活检证实为浆细胞瘤或骨髓涂片浆细胞 30 伴有形态改变 单克隆免疫球蛋白 M蛋白 血清IgG 35g L IgA 20g L IgM 15g L IgD 2g L IgE 2g L 尿中K或 轻链 1g 24小时 1 主要诊断标准 骨髓涂片形态浆细胞占10 30 单克隆免疫球蛋白或其片段的存在 但低于上述标准 影像学检查发现溶骨性损害和 或 广泛骨质疏松 正常免疫球蛋白量降低 IgG 6 0g L IgA 1 0g L IgM 0 5g L 次要诊断标准 凡满足下列任一条件者可诊断为MM 主要标准 主要标准 次要标准 中之一 或主要标准 次要标准 中之一 次要标准 次要标准 中之一 DurieBGM SeminOncol 1986 13 3 300 309 国际上并未统一应用该标准对于几种浆细胞疾病诊断有模糊地带是否一经诊断就需治疗 IMWG国际骨髓瘤工作组诊断标准 2003 血清和 或尿中发现单克隆免疫球蛋白 骨髓涂片或组织活检发现克隆性浆细胞 不符合MGUS 多发性骨髓瘤 孤立性骨髓瘤或髓外浆细胞瘤诊断 2 冒烟型骨髓瘤 组织活检证明为浆细胞瘤或骨髓克隆性浆细胞 10 血清和 或尿液检查发现单克隆免疫球蛋白 M蛋白 一项或多项骨髓瘤相关组织器官损害 C 血清钙 2 75mmol L或高于正常上限 R 血肌酐 2mg dL A 血红蛋白 100g L或低于正常下限20g L以上 B 溶骨性破坏 严重的骨质疏松或病理性骨折 多发性骨髓瘤 当时MM诊断有SWOG标准 Kyle Greipp标准和其它一些组织制定的标准 应用不同诊断标准约有36 患者诊断不一 因此该标准规范了MM的诊断 该标准能更好地鉴别多种具有M蛋白的疾病如多发性骨髓瘤 MGUS 孤立性骨髓瘤等 该标准将有症状骨髓瘤及冒烟型骨髓瘤做了明确的区分 优势 KyleRAetal BrJHaematol 2003 121 749 757 免疫学 分子生物学检查如何进行全面的器官功能损害评估 EBMT欧洲骨髓移植协作组诊断标准 2005 组织活检证明为浆细胞瘤或骨髓克隆性浆细胞 10 血清和 或尿液检查发现单克隆免疫球蛋白 M蛋白 一项或多项骨髓瘤相关组织器官损害 C 血清钙 2 75mmol L或高于正常上限 R 血肌酐 2mg dL A 血红蛋白 100g L或低于正常下限20g L以上 B 溶骨性破坏 严重的骨质疏松或病理性骨折 O 其它 高粘血症 淀粉样变 反复感染 细菌感染 2次 年 3 同时满足三项条件 优势 提出对新诊断MM患者更为全面的检查如瘤细胞的免疫学 细胞遗传学检查等 提出更为系统的骨髓瘤相关器官损害的评估 强调对血清M蛋白 20g L的怀疑MGUS的年轻患者应进行骨髓穿刺术及全身骨骼照片检查 AlastairSmithetal BrJHaematol 2005 132 410 451 出现器官损害才开始治疗 瘤细胞 M蛋白检测新方法2 不分泌型骨髓瘤的诊断未规定器官损害检测新方法 IMWG国际骨髓瘤工作组诊断标准 2014 组织活检证实为骨或髓外浆细胞瘤或骨髓中克隆性浆细胞 10 MM相关事件 至少一项骨髓瘤的生物学指标异常 1 骨髓中克隆性浆细胞 60 2 游离轻链检测 100或 0 01 3 MRI检查发现多于1处局灶性病灶 直径 5mm 4 血清钙 2 75mmol L 5 血肌酐 2mg dL 6 血红蛋白 100g L 7 X光照片 CT PET CT发现至少一处溶骨性破坏 4 MM满足第一项和第二项中之一条件 SMM同时满足以下二条件 1 M蛋白 IgG或IgA 30g L或尿轻链 500mg 24h克隆性浆细胞10 60 2 无骨髓瘤定义事件或淀粉样变CRAB SVincentRajkumaretal LancetOncol 2014 15 538 548 IMWG国际骨髓瘤工作组诊断标准 2014 的变化点 增加了三种MM相关事件 1 骨髓中克隆性浆细胞 60 2 游离轻链检测 100或 0 013 MRI检查发现多于1处局灶性病灶 直径 5mm 对肾功能判断采用Cr清除率等专业表达方式 SMMEvolutioninwhomandatwhatrate NEnglJMed2007 356 2582 2590 10 yforfirst5years 3 yfrom5 10years 1 ythereafter BMPC 60 withoutCRABisrarebuthasahighriskofprogression NEnglJMed2011 365 474 475Leukemia2013 27 947 53 Mayocliniccohort655SMMpatients21patients 3 2 60 plasmacellsMedianPFS7months95 progressionat24months Greezecohort96SMMpatients8patients 8 60 plasmacellsMedianPFS15months Leukemia2013 27 941 46 Leukemia2013 27 947 53 SerumFLCratiopredictriskofprogression FLCratio 100 FLCratio 100 Mayocliniccohort586SMMpatients90pts 15 4 involvedFLC uninvolvedFLC 1002 ytimetoprogression 79 5 ytimetoprogression 94 Greezecohort96SMMpatients7pts 7 3 involvedFLC uninvolvedFLC 10018 motimetoprogression 100 JClinOncol 2010Mar20 28 9 1606 10 1focallesioninMRIisassociatedwithahighprobabilityofprogression Germanycohort149SMMpatients22pts 15 1FLMediantimetoprogression 13mos Greezecohort63SMMpatients9pts 14 1FLmedianProgressiontoAMM 15monthsvs over5ys2 ytimetoprogressionfor 1FLgroup 69 UpdatedCriteriaforMM SLIMisbad S sixty bonemarrowplasmacells clonal of60 LI light serumFreeliteratioof 100or 0 01 M MRI 1focalonMIRstudiesAlmostallofpatientswithSLIMprogresstoaMMintwoyears Earlyinterventionaltherapywithnewdrugswouldbenefit IMWG国际骨髓瘤工作组诊断标准 2014 组织活检证实为骨或髓外浆细胞瘤或骨髓中克隆性浆细胞 10 MM相关事件 至少一项骨髓瘤的生物学指标异常 4 血清钙 2 75mmol L 5 血肌酐 2mg dL 6 血红蛋白 100g L 7 X光照片 CT PET CT发现至少一处溶骨性破坏 4 MM满足第一项和第二项中之一条件 SMM同时满足以下二条件 SVincentRajkumaretal LancetOncol 2014 15 538 548 1 骨髓中克隆性浆细胞 60 2 游离轻链检测 100或 0 01 3 MRI检查发现多于1处局灶性病灶 直径 5mm 内容 MM的诊断及进展MM的疗效监测MM疗效评判进展 多发性骨髓瘤治疗的发展历程与疗效变迁 年代疗效标准ChronicLeukemiaandMyelomaTaskForceDirectmanifestations M蛋白下降50 SouthwestCancerChemotherapyStudyGroupObjectiveresponse M蛋白下降75 或小于25g LEuropeanGroupforBloodandMarrowTransplantationCompleteresponse 免疫固定电泳转阴InternationalMyelomaWorkingGroupstringentCR 游离轻链比例正常 免疫组化 免疫荧光未提示异常浆细胞20112014IMWG 年代治疗方案马法兰MP1983HD Tx1984VAD1996ASCT CC1999沙利度胺2004硼替佐米2005来那度胺移植 蛋白酶体抑制剂免疫调节剂 单克隆抗体 20 70年代的疗效标准 98年首个统一的EBMT标准 1 首个统一的疗效标准 使MM的疗效具有可比性 对RCT的开展具有非常重要的意义2 CR的定义较严谨 规定必须采用IF的方法来确定M蛋白是否完全消失3 细化了疗效 提出了确切的可量化的PR MR NC PD等疗效标准4 国际上应用长达7年之久的标准 2006年IMWG疗效标准 增加sCR 满足临床上评价新药治疗后获得更深层次缓解的需求 在sCR标准中明确骨髓没有克隆性的浆细胞2 将一部分疗效较好的患者从原有PR中区分开来 提出VGPR 包括了nCR 的定义 这部分患者的预后更接近于CR3 CR和其他非CR患者一样采用相同的PD标准 使CR患者的PFS评估更准确4 明确定义了 不可准确测量病变 血M蛋白 10g L 尿M蛋白 200mg 24小时 FLC 100mg L 对于血尿M蛋白不可准确测量的情况 采用FLC方法 对于FLC也不可准确测量的情况 才采用骨髓浆细胞比例来量化疗效 从而使低M蛋白水平的患者 包括寡分泌和不分泌型 也可得到准确的疗效评估 5 明确定义各种研究终点 OS PFS TTP DOR DFS IMWG疗效标准的改进 新药 移植 2011年IMWG专家共识 1 新引入免疫学CR以及分子学CR 评估更深层次的缓解2 sCR指出需采用2 或4色流式细胞术和 或免疫组化来明确骨髓中是否存在克隆性浆细胞3 补充对于 不可准确测量血尿M蛋白 的患者应用FLC评估CR VGPR的定义4 重新纳入MR 但仅应用于难治复发的患者5 PD的定义中 以 最低缓解数值 代替 基线值 作为比较的基础值 减少判读差异6 除了评估CR以及评估不分泌型患者外 那些即使应用FLC不能准确测量疾病的患者也不需要进行BM检查 IMWG疗效标准的改进 新药 移植 2014年IMWG专家共识 与2011年IMWG标准相比 变化不大对PD的定义增加一条 如基线M蛋白水平 50g L则不需要M蛋白增加25 仅需增加10g L就应该判断为PD该新增定义针对那些高肿瘤负荷的患者 应尽早开始新的治疗而不应一味等待M蛋白上升至25 以IWWG疗效标准 2014 为基础 分子学CR MCR 免疫学CR ICR 严格意义的完全缓解 sCR 完全缓解 CR 非常好的部分缓解 VGPR 部分缓解 PR 微小缓解 MR 疾病稳定 SD 疾病进展 PD sCR CR CR 血清和尿免疫固定电泳阴性 软组织浆细胞瘤消失 骨髓中浆细胞 5 在对仅依靠血清游离轻链水平作为可测量病变的患者 除了满足CR的标准还要求FLC的比率恢复正常 0 26 1 65 sCR 满足CR标准的基础上要求FLC比率正常以及经免疫组化或2色到4色的流式细胞术检测证实骨髓中无克隆性浆细胞 CR sCR 免疫表型CR ImmunophenotypicCR ICR 满足sCR标准的基础上要求经多参数流式细胞术 至少4色 检测106个骨髓细胞证实无表型异常的浆细胞 克隆性 分子学CR MolecularCR MCR 在CR基础上要求等位基因特异性寡核苷酸杂交PCR ASO PCR 检测阴性 敏感度为10 5 VGPR 蛋白电泳检测不出M蛋白 但血清和尿免疫固定电泳阳性 或血清M蛋白降低 90 且尿M蛋白90 PR 1 血清M蛋白减少 50 24h尿M蛋白减少 90 或降至 200mg 24h 2 如果血清和尿中M蛋白无法检测 要求受累FLC与未非受累FLC之间的差值缩小 50 以替代M蛋白标准 3 如果血清和尿中M蛋白以及血清FLC都不可测定 并基线骨髓浆细胞比例 30 时 则要求骨髓内浆细胞数目减少 50 以替代M蛋白标准 4 除了上述标准外 如果基线存在软组织浆细胞瘤 则要求浆细胞瘤缩小 50 如做影像学检查 则应无新的骨质病变或原有骨质病变进展的证据 MR SD MR 血清M蛋白减少25 49 24h尿轻链减少50 89 如果基线存在软组织浆细胞瘤 则要求浆细胞瘤缩小25 49 溶骨性病变的数量和大小没有增加 可允许压缩性骨折的发生 SD 不符合CR VGPR PR及PD标准 如做影像学检查 则应无新的骨质病变或原有骨质病变进展的证据 PD 至少符合以下一项 以下所有数据均与获得的最低数值相比 1 血清M蛋白升高 25 升高绝对值需 5g L 如果基线血清M蛋白 50g L M蛋白增加 10g L即可 2 尿M蛋白升高 25 升高绝对值须 200mg 24h 3 如果血清和尿M蛋白无法检出 血清受累FLC与非受累FLC之间的差值增加 25 增加绝对值须 100mg L 4 如果血清和尿中M蛋白以及血清FLC都不可测定 则要求骨髓浆细胞比例升高 25 增加绝对值 10 5 现存骨病变或软组织浆细胞瘤增大 25 或出现新的溶骨性病变或软组织浆细胞瘤 6 出现仅与浆细胞异常增殖相关的高钙血症 在开始新的治疗前必须进行连续两次的疗效评估 拟移植病人疗效监测 注 诱导治疗期间 每疗程后复查M蛋白定量 非移植病人疗效监测 诱导治疗 注 诱导治疗期间 每疗程后复查M蛋白定量 继续4疗程 共8疗程 MM患者疗效监测时间及监测指标 内容 MM的诊断及进展MM的疗效监测MM疗效评判进展 追求CR以上的疗效 MRD监测的启示 MRI判断疗效 目前尚无标准局灶性病变f CR focalcompleteremission FL全部消失 f PR focalpartialremission FL数量减少 50 f SD focalstabledisease FL数量减少 50 或无变化 f PD focalprogressivedisease FL数量增多 弥散性浸润病变d CR diffusecompleteremission 弥散性浸润完全消失 d PR diffusepartialremission 减少到一定程度但与正常骨髓相比仍可以检测d SD diffusestabledisease 弥散性浸润稳定d PD diffuseprogressivedisease 弥散性浸润增加 1 UsmaniSZ etal Blood 2013 121 10 1819 232 HillengassJ etal Haematologica 2012 97 11 1757 1760 用MRI监测MRD 用MRI监测MRD优缺点 PET CT判断疗效 目前尚无标准A PET CR是指原先高的SUV转阴 PET PR是指原先增高的SUV值减少20 以上 但未完全转阴 如增加50 以上的局部病变或新出现的损害或新的髓外病变出现 认为是疾病复发或进展 B 但由于正常机体组织本身存在一定程度的代谢 即本底 理论上认为只要原先增高的SUV回到正常组织的代谢水平 本底 即可认为达CR 而不是要求一定转阴 ZamagniE etal Blood2013122 abstract1936CaersJ e