肿瘤个体化治疗靶向用药.ppt

主讲人 王学动山东北方基因科技有限公司国家人类基因组北方研究中心2015年11月25日临沂沂水 肿瘤个体化治疗及分子靶向用药检测 目录 一 肿瘤个体化医疗进展二 抗肿瘤药物介绍三 肿瘤药物靶向检测四 肿瘤疾病分类检测五 实验室介绍六 操作流程 低毒 低副作用 毒性较强 副作用明显 肿瘤治疗模式的历史演变 转化医学 分子诊断技术 2004年ASCO会议预测 5 10年后进入 个体化疗 时代 2009年ASCO响会议倡议 吹肿瘤个体化医疗的号角 2011年ASCO会议 肿瘤 个体化医疗 进入快车道 2013年ASCO第49届美国临床肿瘤学会年会候任主席SandraM Swain 如同人们在肺癌中所研究的那样 利用基因组信息 研究乳腺癌的整体突变模式 以决定哪些突变在肿瘤发生发展过程中起到决定作用 这也应该是乳腺癌研究的未来方向 2015年ASCO会议 主题 大数据 体现了在精准医疗大背景下 基于分子特征 基因分型 临床危险度分级等因素而细化的个体化治疗策略 局部治疗时代 化疗时代 个体化治疗时代 第一代 第二代 第三代 2015年诺贝尔化学奖 托马斯 林达尔 保罗 莫德里奇 阿齐兹 桑贾尔 三人获得了诺贝尔化学奖 以表彰他们在DNA修复的细胞机制方面的研究 获奖理由是 DNA修复的细胞机制研究 颁奖词中写到 三人在分子领域绘制出了细胞如何完成DNA修复及保护遗传信息 他们的工作为活细胞功能的认知提供了基础知识 研究成果在未来甚至可以为癌症治疗发展提供很大帮助 香港中文大学医学院TonyMok教授发起的IPASS研究 比较了吉非替尼单药与卡铂 紫杉醇双药化疗作为NSCLC一线治疗的疗效差异 结果显示 与卡铂 紫杉醇化疗相比 比携带EGFR突变的患者中 吉非替尼使其死亡危险降低52 P 0 001 有效率为71 2 而对于EGFR野生型患者 吉非替尼治疗则增加了死亡风险 HR 2 85 P 0 001 有效率仅为1 1 2011年ASCO大会主席GeorgeW Sledge教授指出 转化医学研究开启了肿瘤个体化诊疗的新纪元 一 肿瘤个体化医疗进展二 抗肿瘤药物介绍三 肿瘤药物靶向检测四 肿瘤疾病分类检测五 实验室介绍六 操作流程 部分抗肿瘤药物 铂类药物的检测氟尿嘧啶的检测 一 肿瘤个体化医疗进展二 抗肿瘤药物介绍三 肿瘤药物靶向检测四 肿瘤疾病分类检测五 实验室介绍六 操作流程 铂类药物的检测 主要治疗肿瘤疾病分类 非小细胞肺癌 结直肠癌 食管癌 肝癌 胰腺癌 卵巢癌 头颈癌 宫颈癌 前列腺癌 膀胱癌检测内容 mRNA表达水平 ERCC1 BRCA1基因多态性分析 XRCC1 GSTP1 MRP2 男性 XRCC1 GSTP1 MRP2 BRCA1 女性 适用标本 新鲜肿瘤组织 穿刺样本 蜡块 胸腹水 铂类药物检测基因 ERCC1 切除修复交叉互补基因1 ERCC1为核苷酸切除修复限速酶基因 作用于核酸损伤修复过程和细胞凋亡过程 ERCC1表达产物与DNA修复酶形成紧密二聚体 ERCC1 XPF 调节核酸切除修复过程 所有肿瘤细胞均有ERCC1表达 其表达量直接影响DNA修复的生理过程 临床证实ERCC1参与铂类药物化疗耐药发生 表达水平低的患者对铂类药物敏感 反之表达水平高的患者表现耐药 铂类药物检测基因 BRCA1 乳腺癌易感基因 首个发现的家族性乳腺癌易感基因 参与细胞DNA损伤应答 BRCA1与BRCA2促进DNA重组酶Rad51亚核装配 BRCA1能使经顺铂处理后细胞继续存活 乳腺癌BRCA1mRNA检测 铂类药物检测基因 XRCC1 X线交错互补修复基因1 XRCC1参与DNA损伤的碱基切除修复途径 参与顺铂或卡铂引起的DNA损伤修复过程 研究表明 XRCC1编码区Arg194Trp突变型患者化疗有效率高于野生型Arg Arg3倍 XRCC1编码区Arg399Gln位点Arg Arg基因型患者治疗有效率高于Arg Gln或Gln Gln2 7倍 同时携带突变型194突变型基因和399野生型患者 化疗效率进一步提高 吉非替尼 易瑞沙 厄洛替尼 特罗凯 药物检测 主要治疗肿瘤疾病分类 非小细胞肺癌 乳腺癌 胰腺癌 脑胶质瘤检测内容 非小细胞肺癌 EGFR Exon18 19 20 21 基因突变乳腺癌 EGFR Exon18 19 20 21 基因突变胰腺癌 EGFR Exon18 19 20 21 K ras B raf基因突变脑胶质瘤 EGFR Exon18 19 20 21 基因突变适用标本 新鲜肿瘤组织 穿刺样本 蜡块 吉非替尼 厄洛替尼药物检测基因 EGFR 表皮生长因子受体 EGFR属受体络氨酸激酶家族 通过激活络氨酸激酶 将信号传导至胞内 EGFR在调节肿瘤细胞生长 修复和转移中起重要作用 EGFR是肿瘤靶向药物作用的重要对象 EGFR络氨酸激酶突变是吉非替尼 厄洛替尼靶向用药的前提 西妥昔单抗 爱必妥 药物检测 主要治疗肿瘤疾病分类 结直肠癌 非小细胞肺癌 食管癌 头颈癌 胃肠道肿瘤检测内容 基因突变 K ras B rafmRNA表达水平 EGFR适用标本 新鲜肿瘤组织 穿刺样本 蜡块 西妥昔单抗药物检测基因 K ras K ras基因属Ras基因家族 正常时能调控细胞生长路径 异常时 导致细胞持续生长 K ras蛋白是EGFR信号传导中关键下游调节因子 研究发现 K ras基因突变使结直肠癌患者对西妥昔单抗治疗产生耐药性 K ras信号通路 K ras常发生密码子12 13 61的突变 其中以12号密码子GGT GTT最常见 NCCN2010年临床指南中推荐 在接受西妥昔单抗治疗前 进行KRAS基因突变检测 可确定患者是否适合接受靶向治疗 结直肠癌K ras突变检测 西妥昔单抗药物检测基因 B raf B raf基因为EGFR信号通路中位于K ras下游的基因 编码MAPK通路中丝氨酸苏氨酸蛋白激酶 参与细胞周期调控 肿瘤靶向用药基因检测 检测FDA已批准的常规7种靶向药物相关多个基因的突变位点 指导临床靶向用药 基因检测能精准地为患者选择疗效最佳的药物 基因检测 指导肿瘤个体化用药 基因检测 基因检测 肺癌药物及靶标乳腺癌药物及靶标 一 肿瘤个体化医疗进展二 抗肿瘤药物介绍三 肿瘤药物靶向检测 肿瘤疾病分类检测 实验室介绍六 操作流程 肺癌药物靶标检测方案 乳腺癌药物靶标检测方案 结直肠癌药物靶标检测方案 肝癌药物靶标检测方案 食管癌药物靶标检测方案 胰腺癌药物靶标检测方案 卵巢癌药物靶标检测方案 宫颈癌药物靶标检测方案 脑胶质瘤药物靶标检测方案 头颈癌靶标检测方案 肾癌药物靶标检测方案 前列腺癌药物靶标检测方案 胃肠道肿瘤药物靶标检测方案 膀胱癌药物靶标检测方案 一 肿瘤个体化医疗进展二 抗肿瘤药物介绍三 肿瘤药物靶向检测 肿瘤疾病分类检测五 实验室介绍六 操作流程 国家人类基因组北方研究中心是1998年10月由国家科技部批准 在北京诺赛基因组研究中心的基础上成立的 中心由北京生物技术和新医药产业促进中心与北京博大科技投资开发有限公司投资 军事医学科学院 中国科学院遗传研究所 中国医学科学院 北京大学等单位参与组建 作为国家级研究基地 中心除承担国家生命科学和基因组重大科研任务外 还担负组织 协调和指导我国北方地区人类基因组研究的重任 国家人类基因组北方研究中心 中心已获得很多具有自主知识产权和良好的科学信誉 1 参与完成了国际人类基因组计划1 人类基因组测序任务 2 病源及重要功能微生物基因组的研究 完成了对虾白斑杆状病毒 痢疾杆菌福氏2A志贺氏301株 黄单孢菌等基因组测序 3 遗传资源收集工作 已收集了用于心脏健康研究的遗传资源标本2万份 有关老年痴呆症 高血压 4 在国际上第一个鉴定了遗传性乳光牙本质致病基因 5 生物信息学研究及数据库建立 建立了人胎肝 高血压 心肌肥厚 人胎脑 人睾丸等组织基因表达谱数据库 并取得了一批国际水平的研究成果 6 在 NatureGenetics FASEBJ GenomeResearch JBC JMolMed Genomics InternationalImmunology 等国际知名期刊上发表了200多篇研究成果 总影响因子696 559 7 申请发明专利67件 授权30件 含5件国际专利 8 荣获国家自然科学奖 两次 国家科技进步奖 两次 中华医学科技奖 八次 北京市科技进步奖 两次 9 北方中心拥有总资产1 7亿元 总面积5000m2 员工120名及合作研究人员90名 10 涵盖基因组学 蛋白质组学 基因功能与药物开发 以及临床遗传资源管理与应用的四大系列技术平台 中心配备有多套高端实验设备 可以提供常规Sanger测序与DNA合成 STR分析 荧光定量PCR分析及SNP筛查与鉴定 Solexa高通量测序 质谱 高效液相色谱分析 蛋白质表达纯化 腺病毒载体构建等多种基因组学与蛋白组学技术服务 中心在与中国医学科学院 中国协和医科大学 北京大学 中国科学院 军事医学科学院