阿尔茨海默病wk.doc

第二十三章 阿尔茨海默病目录：概述第一节 阿尔茨海默病(AD)历史回顾流行病学病因和发病机制诊断与早期识别诊断常用诊断量表的应用与评价早期识别MCI阿尔茨海默病治疗前景AD的症状治疗AD治疗的新策略评述第二节 轻度认知功能障碍（MCI）历史回顾临床分类、诊断现状神经心理学方面神经影像学方面分子生物学方面评述 痴呆（dementia）是一种获得性、进行性的全面持续的认知功能障碍，同时伴有情感、行为以及人格的改变。根据引起痴呆的病因可以将痴呆分为两大类，一种为神经变性病性痴呆，包括Alzheimers 病、路易体痴呆、Pick病和额颞叶痴呆；另一种为非变性病性痴呆，包括血管性痴呆、感染性痴呆、代谢或中毒性脑病和脑外伤性痴呆等。而Alzheimers 病老年人中最常见的痴呆。根据 2003年世界卫生组织报告，在60岁以上的所有患者中，痴呆治疗的经济负担已经超越脑卒中、心血管以及癌症等疾病，同时用于痴呆的直接治疗和间接治疗的经济负担已经引起了世界各国的关注。2005年Ferri等人通过研究发现，目前在全世界大约有2.4亿痴呆患者，而且每年可能新增4000多万痴呆患者，同时研究还表明，发展中国家的痴呆患者发病率要明显高于发达国家,几乎占到全球痴呆患者的60-70左右。据报道，我国60岁以上人群痴呆患病率为0.754.96。随着全球人口老龄化，患病率也明显上升，给病人的家庭和社会带来沉重的负担。第一节 阿尔茨海默病【历史回顾】Alzheimer在阿尔茨海默病（Alzheimers disease，AD）是一种病因不明的慢性进行性中枢神经系统变性病导致的痴呆，是痴呆中最常见的一种，主要以进行性的记忆障碍、认知功能障碍、人格改变以及语言障碍等神经精神症状为特征，病人日常生活，社交工作能力明显减退。病理特征：尽管人类认识痴呆已经由来已久，但是直到组织学、光学显微镜、神经解剖以及生物学其他领域的快速发展的1890年代，人们才可能对痴呆临床和组织改变进行系统的描述。1882年Blocq和Marinesco两人首次描述了新皮质老年斑（senile square，SP）和痴呆的关系。1907年Oskar Fisher的研究首次提出人类痴呆的严重性以及记忆的丧失的程度可能大脑的老年斑相关。同年精神病学家Aloi Alzheimer详细描述了一例患者的临床和死后的病理发现。此患者生前主要表现为原因不明的进行性认知功能丧失，死后尸解后发现其大脑的一些特殊区域出现大量的老年斑（SP）、神经元纤维缠结（NFT）等，他推测这些病理改变可能是导致患者进展性脑病的主要原因。1910年正式命名为阿尔茨海默病（Alzheimers disease, AD）,直到现在，老年斑（SP）、神经元纤维缠结（NFT）仍然被认为是AD的特征性病理改变。在此后几十年中，由于缺乏行之有效的客观临床评定工具以及对于痴呆临床现象的定义较模糊，痴呆的研究进展却很慢。在二次世界大战后的20年中，研究者关注的问题包括AD是不是一种正常的老年化的特例，以及早老性痴呆和老年性痴呆是不是同一种疾病AD。后来，Newton和Neuman等的研究认为早老性痴呆和老年性痴呆是同一种疾病。1963年Terry和Kidd两人分别利用电子显微镜观察到AD患者大脑皮质中的神经纤维缠结（NFT）是大分子的成对螺旋丝（paired helical filament，PHF）组成，为AD的分子生物学研究开创了新的研究领域。但直到在1968年，Blessed和Roth Dementia量表的编制应用才为痴呆的临床研究提供了客观诊断指标。在后来的十年中，研究者编制了很多AD行为评价量表，而且应用这些行为学量表得出AD的早期诊断与尸检的符合率较高，痴呆的行为学研究与分子生物学研究的结合极大的推动了此后关于痴呆的研究。在近20年来，随着分子生物学、神经影像技术、以及认知神经科学的发展，在脑科学时代的背景下，对AD的神经心理学、神经病理学、神经影像学及基因与分子生物学的研究不断深入，加深了对AD发病机制的认识，为AD的早期诊断和识别带来了希望，找到了一些AD治疗策略和可能的靶点，一些药物试验取得了结果。但AD发病机制中许多环节的研究仍有许多的问题有待解决，AD研究的真正突破要依靠跨学科间的通力协作。【流行病学】 Alzheimers 病是最常见和最重要的脑变性疾病，是痴呆中最常见的一种，占到所有痴呆患者5060。目前在世界范围内有超过1500万人罹患AD，65岁以上老年人中AD发病率以每年0.5的速度稳定增加，85岁以上的老年人则以每年8的速度增长，严重影响老年人的身心健康和生活质量，给病人造成深重的痛苦，给家庭和社会带来沉重的负担，已成为严重的社会问题，引起各国政府和医学界的普遍关注，美国每年用于AD的财政花费高达600亿美元。据美国的一项对1500例60岁以上的老年人的17个系列研究发现，中重度痴呆的平均发病率是4.8。AD的发病率随着年龄的增高而增加，年发病率在60岁前约为3/10万，60岁以后为125/10万；6069岁的老人患病率在300/10万，7079岁为患病率在3200/10万，80岁以上的老人患病率为10800/10万。多数研究资料显示65岁以上患病率约为5，85岁以上为20%，妇女的患病率约为男性的3倍。【病因和发病机制】 脑皮层细胞外的大量老年斑形成（SP）、以及细胞内神经纤维缠结（NFT）一直被认为是AD的最具特征的病理改变。Alzheimers 病的病因迄今不明，一般认为AD是复杂的异质性疾病，多种因素和机制可能均参与了AD病理生理改变的进程，如遗传因素、神经递质、免疫因素和环境因素等。病因发病机制学说主要包括神经递质学说、淀粉样蛋白学说、tau蛋白异常学说、炎症学说以及基因突变学说、神经血管学说等。1. 神经递质学说：AD患者海马和新皮质的胆碱能神经元递质功能障碍被认为是其记忆障碍及其他认知功能障碍的主要原因，。Meynert基底核是新皮质胆碱能纤维的主要来源，AD早期此区胆碱能神经元减少，是AD早期损害的部位，并出现明显得持续乙酰胆碱（acetylcholine，Ach）合成不足；乙酰胆碱转移酶（ChAT）减少也与痴呆的严重性、老年斑及神经原纤维缠结数量增多有关。此外，也累及非胆碱能递质，如5羟色胺、-氨基丁酸（GABA）、生长抑素及受体、去甲肾上腺素和谷氨酸受体减少，但这些改变为原发性或继发于神经细胞减少尚未确定。2、淀粉样肽（-Amyloid Peptide，A）假说：大脑皮层细胞外老年斑的形成是AD病理的主要特征。1980年代Master等发现AD患者脑的老年斑中主要成分是细胞外A沉积。A是分子量为4kd的3848个氨基酸组成的类淀粉样多肽。最初A假说认为，细胞外老年斑中A沉积具有神经毒性作用，启动了AD发病病理生理过程。之后不久研究发现，除了有大量的A细胞外沉积外，AD患者和不同年龄的小脑、大脑和脊髓神经元细胞内也有A。最近的一些研究证据表明，细胞内的A沉积才是AD病理生理改变的真正原因，包括导致蛋白的过度磷酸化、细胞内的神经纤维缠结、突触丧失和神经元死亡等。目前A假说仍然是AD病因机制研究的主流方向，但。A的前体是由21号染色体淀粉样蛋白前体（APP）基因编码的跨膜蛋白APP。APP广泛分布在生物膜中，具有促进细胞粘附和运动的功能。APP由蛋白水解酶，包括-、-、分泌酶，经由2条途径裂解。APP主要的裂解途径是非A生成途径：通过-分泌酶（ADAM9、10或17）作用，APP膜外段在位点裂解生成可溶性的APP的N端片断（s-APP）和含83个氨基酸C端片断(C83)，后者再由和-分泌酶生成P3，这条途径生成的s-APP具有神经营养的作用。APP的另外一条次要裂解途径是A生成途径：跨膜蛋白APP首先经-分泌酶（BACE1）在APP膜外段的位点裂解生成可溶性的APP的N端片断（s-APP）和含99个氨基酸C端片断(C99)，后者再由-分泌酶（由早老素1或2 （PS1/2）、Nicastrin、前咽缺陷蛋白1（anterior pharynx defective 1）以及PS增强子2（Pen-2）等4种活性蛋白组成的复合体）水解生成含有3042个氨基酸残基的A3042（其中多数是A40，10是更加疏水和容易形成丝状沉积物的A42）。APP的两条不同的裂解途径产生了具有截然相反的神经生物学效能的不同产物(s-APP、A)。研究证明，单体的A并无神经毒性，而寡聚体的A（细胞外的老年斑的主要成分是寡聚体的A42）具有神经毒性。目前已经发现APP、早老素1、早老素2 基因的突变可以促进A产生，产生常染色体显性遗传的AD病理改变。研究者通过调节-、-、分泌酶的功能，减少A的产生，阻止单体的A形成具有神经毒性作用的A寡聚体，这些都是AD的治疗靶点。一般认为细胞外的寡聚体A可以经过两种途径降解清除。一种是通过激活小胶质细胞吞噬A后降解，另外一种是由NEP和胰岛素降解酶（insulin-degrading enzyme，IDE）等特异性肽酶等降解，也有研究提示A也可由内皮素转换酶、纤溶酶和血管紧张素转换酶等降解。另外，A还可结合LPR和ApoE形成复合体穿过穿过血脑屏障，在体循环中清除。最近有研究探索通过A免疫疫苗治疗清除脑内A沉积。值得注意的是，最近研究的证据表明老年斑中细胞外的A与AD病理改变相关并不明显，而细胞内的A与AD的NFT和突触丧失等一系列病理生理过程有着密切的联系。细胞内的A可以由胞内细胞器膜中的APP经由类似A途径产生，也可以是细胞外的A结合7烟碱样乙酰胆碱受体、载脂蛋白受体相关蛋白（LRP）和ApoE结合转运到细胞内。最近研究提示A也可以通过结合NMDA受体由胞外转运到细胞内。细胞内A单体经过未明的机制装配形成寡聚体A，表现为促进tau蛋白过度磷酸化和NFT，引起细胞内Ca2+超载、线粒体功能紊乱，导致突触功能和LTP形成障碍等神经毒性作用。对这些机制的研究，同样为AD治疗提供了新的视角。3、tau蛋白异常学说：研究表明，AD患者的痴呆程度主要与神经原纤维缠结（NFT）数量呈正相关，而非A沉积总量。NFT的主要成分是异常过度磷酸化的微管相关tau蛋白聚集成对的螺旋细丝。tau蛋白是一种微管相关蛋白，具有促微管组装和维持微管的稳定功能。正常人脑组织内tau蛋白的磷酸化主要是丝氨酸和苏氨酸的残基被低水平磷酸化，这种正常水平的磷酸化是调节tau蛋白的微管结合和组装能力所必需，而过度的磷酸化则完全或部分地丧生了这种功能。在AD患者中，tau蛋白的磷酸化程度达到正常人的3-4倍。研究表明，过表达人类的Tau基因能够造成神经退行性改变，而共转染tau基因和糖原合酶激酶-3基因不仅加重了神经退行性改变地程度，而且出现了NFT样的神经元纤维缠结。目前AD患者tau蛋白中双螺旋丝共鉴定出37个磷酸化的位点，除了少部分位点都位于微管结合区内，大部分位点都位于微管结合区外，而大部分tau蛋白的位点在正常脑中根本不会被磷酸化修饰，但在AD患者的脑中却发现这些磷酸化位点则保持持续的磷酸化状态。而对于tau蛋白过度磷酸化是否就是导致AD患者NFT形成的主要或者唯一原因， 目前还还不是太清楚，因为在其他类型的痴呆患者（如帕金森病、pick病以及性性麻痹等）中也同样发生了tau蛋白的过度磷酸化和异常聚集。不过研究还表明，tau蛋白的过度磷酸化以及异常聚集时通常还伴有细胞毒性作用及细胞退行性改变，这些细胞毒性可能加速tau蛋白的聚集，从而与其他各种因素促进神经元纤维的缠结。虽然大量的研究证据提示tau蛋白参与了AD病理机制，但对于tau蛋白是如何参与了AD发病的详细机制目前还不是很清楚。最近，Fulga等的动物实验研究发现，tau蛋白过度表达能够诱导神经元肌动蛋白丝（neuronal actin filaments）重组和稳定性的改变，从而在果蝇和老鼠的大脑中产生了类似于AD患者大脑的病理改变。另外的研究发现，富含细胞骨架蛋白的平野样小体（HBLS）与AD等神经变性疾病的病理改变之间存在着因果关系。研究还发现细胞内A低浓度的集聚可以激活骨架蛋白形成HBLS，HBLS在轴索内阻止A和tau蛋白在细胞内的正常转运，促进细胞内NFT和细胞外的SP等病理改变，导致触突受损和功能障碍。研究证实细胞骨架、tau蛋白以及A之间是相互联系的，细胞内A寡聚体和过度磷酸化的tau蛋白可能通过细胞骨架蛋白actin的共同机制导致了神经触突的损伤。3、炎症学说：尽管A和tau蛋白被认为在AD的发病机制中起着核心作用，但研究却发现大脑中A沉积的程度与痴呆的进展和严重性却没有明显的正相关，而且对于tau蛋白怎样形成神经缘纤维缠结的机制还不是十分清楚。除了A的直接神经毒性作用，自1990年代以后研究者就注意到炎症因子在A导致AD发病中的作用。早期研究发现SP周围有大量的炎症因子和胶质细胞。大量的研究证据表明A40 and A42可以通过激活小胶质细胞与炎症有关的酶如iNOS、p38分裂素激活蛋白激酶（p38 MAPK）和环氧化酶2（COX-2），同时激活胶质细胞或星形细胞释放炎性因子（如白细胞介素1（IL-1）、化学因子及神经毒性物质，导致神经元损害，启动细胞凋亡。这些证据提示炎症反应参与了AD的实质性病理过程，Cagnin等最近研究还证实AD神经系统内源性的炎症过程是其发病的早期机制，炎性机制不但通过细胞因子、炎症相关的酶机制启动细胞死亡，还直接参与了A生成和tau蛋白的磷酸化过程。最近的研究表明抗炎治疗可以减少AD发病的危险性，支持炎症假说。4、神经血管学说：传统上关于AD的发病机制主要集中在神经细胞为中心的学说，而最近的研究发现神经血管功能异常可能对于AD的认知下降以及神经退行性改变起着重要的作用。正常人的脑毛细血管可以迅速的将血液中的氧和营养物质输送给神经细胞，同时清除有毒物质。如果大脑中血脑屏障中的毛细血管输送氧和营养物质功能异常以及清除有害物质的能力下降，就会导致神经元细胞的功能异常。研究证据表明，AD患者脑的内皮细胞膜功能降低， A清除能力下降，造成细胞外的A沉积，并引起局部的神经血管炎性反应，导致AD的发病。2005年，Zlokovic首次提出神经血管假说认为，血管的异常增生以及神经血管功能的衰退可能导致了神经血管的解耦联，血管的退化，脑的低灌注和神经的炎性反应，最后，出现血脑屏障的功能减退，从而导致神经外围环境的化学物质失平衡、A在通过血脑屏障清除率下降以及神经元的损伤或丢失。神经血管学说为治疗AD提供了一个新思路。5、遗传和基金突变 约10的AD患者有明确的家族史，尤其65岁以前发病患者。家族性AD（familial Alzheimers disease，FAD）为常染色体显性遗传，具有遗传异质性，某些家族21号染色体有淀粉样蛋白前体（APP）基因突变，有些家系FAD起病特别早，有较恶性病程，与14号染色体上跨膜蛋白早老素1（presenilin1，PS1）基因突变有关。另一种跨膜蛋白早老素2（presenilin2，PS2）突变也发现与家族性AD发病有关。同时，位于19号染色体上的载脂蛋白E4 ( APOE 4)等位基因可显著增加晚发FAD或60岁以上散发性AD的风险；其他蛋白如2巨球蛋白及其受体、低密度脂蛋白受体相关蛋白基因，也显著增加老年人AD的患病风险。6、胰岛素功能失调学说：长期以来，胰岛素的角色只是葡萄糖/能量代谢中的一种降糖素。而目前众多的研究表明，胰岛素是一种多功能的生物活性物质，具有细胞营养作用，对于神经细胞的信号转导起着重要作用。国外学者通过AD患者的研究发现AD患者的胰岛素增高，认为AD可能存在胰岛素功能障碍，并提出了“AD可能是3型糖尿病”的观点，提示胰岛素治疗可能会改善AD的症状。Monte等人早期的研究表明大脑中胰岛素以及相关的蛋白对于神经细胞的存活非常重要。而在AD患者的大脑中却发现胰岛素表达基因浓度的明显下降，提示胰岛素的浓度和疾病有着一定的联系。最近，Monte等研究报道了胰岛素缺乏诱导产生AD病理和临床改变的结果。试验以立体定向方法向大脑注射可以破坏胰岛细胞的链脲霉素（streptozotocin），1周后实验动物脑中胰岛素基因表达明显下降，2周后脑中胰岛素受体基因表达也在下降，同时大脑神经细胞死亡。并发现脑的APPmRNA表达增加，磷酸化的tau蛋白，Ach减少，4周后动物在行为学表现出记忆障碍(J Alzheimers Dis 2006; 9:1333)。另外，胰岛素降解酶（insulin-degrading enzyme，IDE）可以降解胰岛素也可清除A沉积，IDE的缺乏可以导致胰岛素的升高，也可能导致A的清除能力下降，参与AD的发病机制。目前这个学说争议较多，还没有达到共识。 6、环境因素：流行病学研究提示，AD的发生亦受环境因素影响，文化程度低、吸烟、脑外伤和重金属接触史、母亲怀孕时年龄小和一级亲属患Down综合症等可增加患病风险；长期使用雌激素和非甾体类抗炎药物可能对患病有保护作用。【诊断与早期识别】诊断病理仍然是确诊AD的唯一方法。目前，多数依照临床表现，神经心理学测试和神经影像学检查，对照AD的临床诊断标准，确立AD 的临床诊断。AD的诊断必须符合：1、临床症状符合痴呆的诊断标准；2、病情发展符合AD特有模式这两项基本要求。同时排除可引起痴呆的其他脑部和躯体疾病，再结合神经影像学、分子生物学及神经心理学的检查结果，才能明显提高AD的正确诊断率。AD的常用诊断标准 目前较多用于AD临床诊断的标准是美国精神病学会的精神障碍诊断和统计手册修订第VI版的诊断标准（DSM-VI）和美国国立神经病学、语言交流障碍和卒中老年性痴呆和相关疾病学会工作小组的诊断标准（NINCDS-ADRDA）。NINCDS-ADRDA将AD的诊断分为可能性大的AD，可能的AD和确定的AD三种情况。1、可能性大的AD，必须符合以下6项：经临床检查诊断为痴呆，并用神经心理测验证实；记忆及其他认知功能至少有两方面的缺损；认知功能进行性衰退；无意识障碍；多在4090岁起病；无引起记忆和认知障碍的其他躯体和脑部疾病。2、可能的AD，痴呆的临床表现符合“可能性大的AD”特征，但伴有足以导致痴呆的躯体和脑部疾病，虽认为不是痴呆的原因，但不能排除。3、确定的AD是指临床符合“可能性大的AD”的标准，病理证实AD诊断。经大量的病理资料证实，据此标准诊断的AD，其诊断符合率可达80100%。AD的研究性诊断标准 传统的AD诊断标准在AD的早期识别方面存在不足，最近，在NINCDS-ADRDA标准的基础上提出了AD的研究性诊断标准，有利于AD在早期的诊断，标准如下：一、 可能的AD：核心诊断标准加上一个或一个以上的支持标准。核心诊断标准：存在以下早期情景记忆损害的表现：1、 患者及其知情者提供的进行性记忆力减退病史，病程超过6个月2、 客观的记忆功能检查存在情景记忆损害包括自由回忆和再认。3、 在AD的早期或发展阶段情景记忆损害可单独或与其他认知功能改变同时存在支持标准：1、 MRI检查提示有内侧颞叶系统的萎缩2、 脑脊液的异常生物学改变：A含量的降低或tau蛋白或磷酸化的tau蛋白含量增加3、 PET等功能性脑功能成像示双侧颞顶叶低代谢，或新型的示踪剂显示AD的病理改变4、 直系亲属患者，遗传特征提示AD的常染色体显性遗传排除标准：病史：1、突然发病；2、早期出现步态异常、癫痫发作及行为的改变。临床特点：1、局灶的神经系统定位体症如偏瘫、偏身感觉障碍等；2、早期的锥体外系征。 其他有记忆及认知功能障碍的疾病：1、非AD型痴呆；2、重度的抑郁；3、脑血管病；4、中毒、代谢及变性性脑病；5、MRI检查提示内侧颞叶的感染及血管病。二、 确定的AD：1、 同时有符合AD临床诊断及组织病理学的证据2、 同时有符合AD临床诊断及基因的证据常用诊断量表的应用与评价认知评估对于阿尔茨海默病（Alzheimer 病，AD）的早期准确诊断、病情严重度判断、疗效评定这三方面具有重要意义。神经心理测验是诊断认知功能障碍的重要手段，量表即是针对每个认知领域编制标准化的检测方法，临床实践和研究中应用的量表种类较多，总的来说，根据其目的可以大致分为筛查、诊断及鉴别诊断和评价严重程度等几类。1、简易精神状态量表（Mini-Mental State Examination, MMSE）是目前应用最广泛的痴呆筛查量表，包括对定向能力（10分）、语言功能（8分），词语即刻回忆（3分）、结构模仿(1分)和计算能力(5分)的评估。简短、易操作，适用于老年人群，可作为大样本流行病学调查的筛查。MMSE的缺点是易受教育程度的影响，文化程度较高的老年人可能有假阴性，文化程度低的可能有假阳性。最近有证据提示MMSE不适用于对AD药物治疗效果评价的监测。另外，MMSE对额叶病变引起的认知功能障碍不够敏感，不能用于不同病因的鉴别诊断。2、阿尔茨海默病评估量表（ADAS，Rosen 等1984 年编制）内容包括认知行为（ADAS-cog）与非认知行为量表。认知行为量表包括定向、语言、结构、观念的运用、词语即刻回忆与词语再认，共12 题，满分70 分。非认知量表包括恐惧、抑郁、分心、不合作、妄想、幻觉、步态、运动增加、震颤、食欲改变等10 项，每项5 分，共50 分，针对AD 神经精神症状的量表。ADAS-cog 覆盖了NINCDS-ADRDA 和美国精神疾病诊断统计手册修订第四版（DSM-IV）有关痴呆诊断标准要求检测的主要认知领域，包括记忆障碍、失语、失用、失认，是目前应用最广泛的抗痴呆药物临床试验的疗效评价工具。通常将改善4 分作为治疗显效的判断标准。但ADAS-cog 不适合极轻度和极重度的患者；亦不能用于不同痴呆病因，如AD 与血管性痴呆（VD）的鉴别诊断；ADAS-cog测评时会受教育程度的影响。3、严重损害量表（SIB，由Saxton 等1990 年编制）：本量表用于测评严重痴呆患者的认知和行为特征，包括定向、记忆、语言、运用、注意、视知觉、结构、呼名回应和社会交往等9 个因子。共57 题，总分133 分，其中语言分56分。重测信度0.87，施测者之间信度0.99。对MSE 05 分组与611 分组间的区分度高，对分611 分组、12 17分组与大于17 分组间的区分度低。可用于药物疗效评价，也可作为痴呆患者长期随访的评定工具。4、临床痴呆评定量表（Clinical Dementia Rating, CDR）CDR最初由美国Hughes等1982年制定，其目的是为临床提供一个简便工具，从与患者和亲属的交谈中获得信息，并提炼完成对痴呆易4受损功能的完好程度做出评价。包括记忆力、定向力、判断和解决问题的能力、社会交往、家庭生活及业余爱好，生活自理能力等部分。它可用来描述痴呆的严重程度，也可用于痴呆的诊断，是AD临床和科研中广泛运用的量表。CDR=0.5，CDR=1，CDR=2，CDR=3分别提示可疑痴呆，轻度痴呆，中度痴呆，重度痴呆。5、日常生活能力量表（Activity of Daily Living, ADL）ADL共由20项组成，包括与躯体生活自理相关的6个方面（上厕所、进食、穿衣、梳洗、行走和洗澡）和与使用工具的能力相关的8个方面（打电话、购物、散步、做家务、洗衣、使用交通工具、服药和自理财物）。该量表评分为4级：（1）自己可以做；（2）有些困难；（3）需要帮助；（4）无法完成。评定的结果总分26分为完全正常，26分提示有不同程度的功能下降，单项1分为正常，24分为功能下降，凡2项或以上3分，或总分22分提示有明显功能障碍。ADL简便易行，信度和效度较好，有助于老年性痴呆的诊断。其缺点是易年龄、视力、听力或肢体运动障碍等受多种因素影响。6、Hachinski缺血量表（Hachinski Ischemic Scale, HIS）由Hachinski于1975年编制，多用于AD和VD的鉴别诊断。HIS由13个项目组成，全部累计总分为18分。评分越高，VD的可能性越大；得分在4分以下者属老年性痴呆，7分以上属血管性痴呆。该量表操作简单易掌握，对痴呆的病因诊断是可靠的，有助于除外具有血管性因素的患者。但HIS对识别单纯的VD和非VD的效果较好，但难以鉴别AD和其他病因、混合病因所致的痴呆。7、汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Scale, HAMD）由Hamilton于1960年编制，是临床上评定抑郁状态时应用得最为普遍的量表。主要用于AD的鉴别诊断，HAMD大部分项目采用0-4分的5级评分法（0：无；1：可疑或轻微；2：轻度 3：中度 4：重度），HAMD总分能较好地反映病情严重程度，其变化可以反映病情演变。一般认为总分7分为正常，717分为可能有抑郁症，总分在1724分时可确诊抑郁症，总分24分时为严重抑郁症。 8、临床总体印象-变化量表（Clinical Global Impression of Change Scale, CGI-C）CGI-C是Guy于1976年编制，反映临床医生对病情变化的总体印象，该量表目前已经广泛用于临床和抗痴呆药物试验。由医生和患者对疾病变化的总体情况进行评定（改善或恶化），采用8级记分法（07分），根据该患者病情与最初情况的比较：0：未评 1：显著进步 2：进步 3：稍进步 4：无变化 5：稍恶化 6：恶化 7：严重恶化。该量表简单、易操作，大量临床研究证实：可被CGIC检出的改变都具有明显的临床意义。但其对微小变化的检出能力非常有限。总之，全面的神经心理学测验是测查痴呆的有力工具，其不仅具简便、易行、省时和易于推广等优点，还有可数量化的优势，这些优点决定了痴呆量表在痴呆诊断中的重要应用前景。神经心理学测验不仅可帮助临床医师筛查AD,同时有助于实现对AD的早期诊断和鉴别诊断，借助全面神经心理学测验实现早期诊断AD，已成为当今研究的热点。但是，神经心理学测量反映的只是认知功能障碍的程度、类型，因此它并不能代替常规的体格检查和生化、影像学检查。将神经心理学测量与神经生化学及神经影像学检查有机地结合起来，才能我们更全面地了解AD患者的情况。阿尔茨海默病早期识别 虽然大量研究揭示了AD基因、病理、生化等生物学基础，但目前AD仍然缺乏有效的治疗方法，研究者试图寻找AD早期识别标记(marker)预测AD发生，为AD的早期干预创造时机。近年来的研究提示，一些生物学、认知行为学、脑结构成像以及功能成像、脑电生理等方面的改变可能成为AD的早期识别标记。一、阿尔茨海默病早期识别的生物学标识早期AD的生物学标志对AD的早期诊断和治疗具有重要意义，目前已从AD患者的脑脊液或血液中发现一些具鉴别诊断意义的生化指标，如tau蛋白、淀粉样蛋白(A)、载脂蛋白E(ApoE), A前体蛋白(APP)、早老素(PS-1, PS-2)等。1、tau 蛋白 异常磷酸化的tau蛋白是AD患者脑神经元NFT中成对螺旋丝(PHF)的主要成分。采用免疫印迹定量测定，发现AD患者CSF tau蛋白总量则显著高于同龄正常人（5倍），且增加的tau蛋白中以异常过度磷酸化为主，而正常tau蛋白含量明显降低。有研究认为tau蛋白的监测是诊断AD的一个可靠生物标识，其灵敏度达85.2%，特异度达85%。2、A和A前体蛋白（APP） AD的特征性病理变化是A沉积形成SP。目前认为，AD早期A沉积增加，CSF中A42增加；中、晚期AD的CSF中A大量沉积为SP，而脑脊液中A42含量显著下降。因此，通过测定A水平可监测AD进展情况并观察药物疗效。最近-分泌酶的异常可能预测AD的发生。CSF中tau蛋白的显著增加、淀粉样蛋白(A42)降低等生物学标志物对AD的早期诊断有重要参考意义，研究表明联合脑脊液中tau蛋白、磷酸化tau蛋白、淀粉样蛋白(A)等水平可使AD诊断的敏感性达95%，特异性达83%。二、阿尔茨海默病早期识别的行为学标识AD主要表现为持续进行性的记忆衰退和其他高级认知功能的相继丧失，行为学的改变及其发生的时间次序，是临床诊断AD的重要线索。1、记忆障碍 记忆障碍几乎是所有AD患者最早出现的最主要的特征。情景记忆的受损一直被认为是AD早期的突出改变，可由California词汇学习测验(CVLT)、韦氏成人记忆量表(WMS-R)等评定。CVLT延迟记忆、WMS的图片即刻回忆成绩是AD记忆损害最有意义的预测因子。记忆有多个亚成分，AD的起病隐袭，在明显的记忆障碍出现前，某些记忆的亚成分损害可能已有改变。研究提示情景记忆中的源记忆、有关名人面孔的语义记忆以及基于事件的前瞻性记忆（EBPM）在aMCI改变显著，可能成为aMCI的转变为AD的预测指标。2、执行功能 执行功能是指个体在实现某一特定目标时采取灵活优化方式，来计划、始动、排序、监控目标指向性行为的认知加工过程。执行功能负责对认知操作进行协调和控制，对认知活动影响广泛。研究表明，儿童到青春期之间执行功能得到发展，在老年化过程中又逐渐衰退，一生中发展呈倒U形。AD患者的执行功能衰退是其智能衰退的主要认知神经机制之一，在尚未达到痴呆水平的MCI阶段也可发现执行功能损害，执行功能检查将有助于AD的早期诊断。Wisconsin卡片分类测验、Stroop测验、词语流畅性测验等执行功能的测查工具可有助于AD的早期诊断。3、注意障碍 注意是指心理努力的集中和聚焦，是一种有选择性、转移性和可分解性的集中。是很多高级认知功能的基础。国外研究提示，AD患者早期即出现注意障碍，认为注意是继记忆以后AD患者第二个受损的认知功能。4、视空间功能 早期AD患者在视空间作业中即表现为不能临摹立体图。5、计算障碍 计算障碍在早期AD即可表现。7、嗅觉障碍 有研究提示早期AD的嗅觉障碍突出，但在嗅觉障碍也可见与帕金森氏病等其他神经变性疾病，不具有特异性。总之，行为的定量测量一直在AD的诊断和研究中占有核心的地位，对各项认知功能的精确测量和研究有助于AD的早期诊断和鉴别诊断。通过系统的纵向研究，结合生物学指标，建立敏感的认知神经心理学早期识别指标，是目前早期诊断AD研究的迫切任务。三、阿尔茨海默病早期识别的神经影像学标识1、CT和 MRI CT/MRI可显示早期AD患者海马和内嗅区皮质的体积萎缩。研究表明，内嗅区皮质的体积改变可能较海马萎缩更早并且对预测MCI向AD的转变有重要意义。2、PET 能在痴呆症状和结构改变之前即能显示早期AD边缘系统的（海马、内侧丘脑、乳头体、后叩带回）代谢下降，其对轻度痴呆者诊断的灵敏度和特异度分别达到84%和93%。研究表明，颞顶叶的低代谢可预测MCI向AD转化的可能。近来，一种新的PET示踪剂（18FFDDNP）能与在体脑中的A结合，在A沉积较多区域有显著积聚，在活体中显示AD中的老年斑（SP）中的A，观察不同阶段活体脑中A含量的改变，初步研究提示AD、MCI和正常老人间逐渐降低，这种方法比MRI对海马体积的测量，以及简单的FDG-PET发现的颞叶低代谢对AD的预测价值更大。3、fMRI 对轻度AD患者的fMRI 研究发现，AD患者在学习和回忆的任务时额叶和颞叶的激活减少。还有研究ApoE4等位基因携带者的内侧颞叶（MTL）区域fMRI激活明显减少，并且左MTL激活体积与2年以后的记忆成绩的下降显著相关。说明在出现记忆成绩下降的临床症状之前，ApoE4等位基因携带者记忆任务下的MTL激活就有显著改变，提示fMRI研究发现的记忆激活的MTL减少，可能早期预期AD。最近，有fMRI研究提示早期AD患者的后扣带回与锲前叶之间的功能连接较正常者显著减弱，提示利用fMRI研究不同脑区之间的功能连接的异常，可能为AD 早期识别提供了独特的视角。四、阿尔茨海默病早期识别的神经电生理学标识最近有些研究发现，MCI、轻度AD患者EEG不同频率段脑波的同步化活动（synchronization）出现异常，提示EEG观察脑波的同步化可以预测从MCI到AD的转化。还有研究认为EEG和MRI等影像学在AD的早期诊断中有互补的作用，二者结合更有利于AD的早期识别。MCI概念、意义和进展【阿尔茨海默病治疗前景展望】应该说，除了症状治疗以外，AD至今尚无有效的特殊治疗方法。最近，AD早期识别的研究取得了一些成果，AD的早期诊断、早期干预已经成为可能，这为AD的药物治疗取得疗效带来希望。随着对AD发病机制研究的不断深入，针对发病机制不同靶点的新的治疗思路不断出现。一些药物完成了临床试验，得到了一些询证医学的证据。AD的症状治疗：1、记忆和认知障碍的治疗：1）、AchE抑制剂：胆碱能神经元死亡以及突触功能障碍可能是AD各种病理机制引起记忆障碍的最终通路，增加突触中Ach可以改善记忆和认知功能，AchE抑制剂是增加突触Ach的最常用策略。最近几年，Tacrine, donepezil, galantamine，rivastigmine等AchE抑制剂在临床上均获得应用。现有的的循证医学证据表明，这些药物对早期或轻度的AD可以起到短暂的延缓记忆和认知功能进一步衰退的临床效果。AchE抑制剂治疗靶点处于AD的末端发病机制，其对AD远期疗效尚无证实。2)、谷氨酸NMDA受体抑制剂：正常条件下兴奋性氨基酸结合NMDA受体，启动细胞内信号转导通路，引起长时相的Ca2内流，对LTP形成和学习记忆有着重要意义。在AD等异常的情况下，谷氨酸等兴奋性氨基酸释放增多，NMDA受体长期低水平兴奋，从而导致细胞内Ca2超载，启动级联反应导致细胞死亡。Memantine是NMDA受体抑制剂，部分性非竞争性结合NMDA受体，阻断兴奋性氨基酸NMDA受体启动的细胞毒性进程，但对NMDA受体生理兴奋产生谷学习记忆相关的LTP无影响。临床上Memantine被推荐应用在中、重度AD长期应用，但现有的循证医学证据尚足以证实其对AD临床的有效性。其他对记忆障碍可能有益的药物治疗包括：2、其他症状学治疗：由于AD患者常常伴有抑郁、焦虑、睡眠障碍以及兴奋或攻击行为等精神症状，及时给予抗精神病药物治疗，可能是有益的。如抗抑郁药氟西汀、帕罗西汀等，抗精神病药物氯氮平、利培酮、奥氮平等AD的精神症状治疗是有益的。AD治疗的新策略：1、抗A治疗：SP是AD的主要病理特征之一，A学说认为细胞内A的形成和异常沉积是AD发病的主要原因之一，因此很多治疗试图通过减少A达到对AD的治疗目标。1）调节分泌酶活性减少A生成：APP经过-、-、-分泌酶，A和非A两种途径裂解。其中A途径经过-、-分泌酶产生A142具有神经毒性作用，而非A途径经过-、-分泌酶产生s-APP具有神经营养作用。调节分泌酶的活性减少A142生成。目前这方面治疗主要通过基因治疗实现。研究表明BACE1（-分泌酶）基因敲除小鼠脑中A142生成减少，另外也有研究试图抑制-分泌酶活性减少A142生成，例如试验证明-分泌酶复合体中的PS-1基因敲除后，动物脑中A沉积减少，最近也有研究通过-分泌酶复合体中的nacastrin调节-分泌酶活性减少A产生，其他的-分泌酶抑制剂也有研究。补充叶酸和VitB12改变同型半胱氨酸S腺苷蛋氨酸平衡，通过启动子甲基化的改变，使BACE1和PS-1表达减少，削弱APP的A途径，从而发挥对AD的治疗作用。研究提示PKC激活药物Bryostatin可以上调-分泌酶活性，促进APP经非A途径裂解成可溶性的s-APP片断，以减少A的生成。2）减少A细胞内集聚，研究表明细胞内的A是AD病理生理的最重要环节，A可以直接由细胞内产生，细胞外A也可结合载脂蛋白受体相关蛋白和ApoE经过NMDA受体等转运到细胞内发挥毒性作用。Tatin降血脂治疗的同时，可能通过抑制A细胞内转运发挥对AD的治疗作用。另外，也有试验采用防止A聚集成寡聚体的治疗策略取得效果，合成一种不具有抗原性的5残基多肽(iAb5p)，可以穿过血脑屏障，进入脑中阻止A聚集形成寡聚体，阻止A发挥神经毒性作用。另外，金属鳌合剂氯碘喹(clioquinol，PBT-1)也可减少A沉积。3）增加A清除：A主要通过胶质细胞吞噬，以及各种多肽酶（NEP和IDE）裂解清除。A的免疫治疗的机制是通过主动（A疫苗）和被动免疫，获得A抗体，A抗体结合A后激活胶质细胞，清除A。动物实验证明A免疫治疗可以降低A负荷、明显减少淀粉样斑块、增强患者的学习和记忆能力。2000年开始的A142疫苗（AN1792）的人类临床试验取得一些临床效果，但因极少数病例出现了脑膜炎明显的副作用，2002年终止了II期临床试验，前临床还未进行应用。另外，通过增加NEP和IDE活性也可加速A裂解。迄今已经发现很多抗A治疗靶点，在动物试验中，基因治疗和功能蛋白治疗的研究观察到了明确的抗抗A效果，为AD的治疗带来了希望，但距离临床应用仍相差甚远。2、抗tau蛋白治疗：细胞内tau蛋白的过度磷酸化形成NFT，是AD重要的病理特征。过度磷酸化Tau蛋白与A一起启动系列的细胞毒性反应，是AD发病的重要机制。抗NFT策略已经提出了很多作用环节和靶点，包括抑制Tau蛋白磷酸化、促进Tau蛋白脱磷酸化、阻止Tau蛋白聚集，促进Tau蛋白解聚、加速Tau蛋白的清除、抑制Tau蛋白下游的作用等。其中通过抑制多种蛋白激酶（如CDK5 and GSK-3）达到抑制Tau蛋白磷酸化研究较多，但这些尚都处于实验室研究阶段。3、抗炎治疗：免疫或炎症反应与AD的发病密切相关，A在脑内沉积可激活小胶质细胞，释放大量的炎症因子，引起炎症反应，最终导致神经细胞变性而出现痴呆症状。流行病学研究发现，服用至少两年非甾体消炎药物的患者，其患AD的风险相对减少，因而人们开始尝试用消炎药物治疗AD,包括阿司匹林、吲哚美辛等，这些药物可通过抑制与老年斑形成的炎症反应，延缓AD 的发病，由于上述药物治疗AD的剂量较大，常出现严重的胃肠道不反应限制了其临床的应用，而且国内外对于消炎药治疗AD的疗效仍有争议。6、雌激素类药：有关AD的雌激素疗法争议颇多。虽然有研究表明，雌激素替代疗法不仅对AD的治疗有效，而且能预防AD发病及推迟发病年龄。尽管动物试验表明雌激素有益于神经元功能，但有临床研究显示，雌激素对AD记忆障碍的改善不明确，也有乳腺癌、子宫内膜癌、脑卒中等不良反应，故对雌激素防治AD的效果还需要再评价。5、他汀类药：研究提示，高胆固醇血症也是AD发病的危险因素之一，胆固醇参与A的形成和聚集的调节，因而在AD的发生过程中起着重要作用。他汀类药物通过降低胆固醇水平，使A的合成和聚集受到抑制，可能起到推迟AD的发生和延缓AD进程的作用。但他汀类同A与胆固醇之间的作用机制、其临床疗效以及老年人使用的安全性，尚需进一步研究和验证。随着对AD发病的分子机制的了解不断加深，AD的治疗策略由原来的对症治疗逐渐发展为针对病因的治疗由原来以中枢胆碱能神经为靶点的药物研究发展为针对APP、PS1、PS2等AD发病的相关基因、炎性因子、A等多靶点研究。由于AD患者大脑有多种神经系统障碍，病理变化错综复杂，因此，只针对某一个靶点的药物治疗很难取得满意的临床疗效。而且中晚期的AD，老年斑、NFT及神经细胞变性、脱落等多种病理改变已经形成，用药物完全逆转上述改变比较困难，因而对于AD早期诊断和早期的药物治疗显得尤为重要。【评述】参考文献： 1 Alzheimer, A. Uber eine eigenatrige Erkraukung der Hirwrinde. Allegmeine Zeitscbrift fur Psycbiatrie, 1907,64:146-148.2 Roberson E, Mucke L. 100 years and counting: prospects for defeating Alzheimers disease. Science 2006;314:781 4.3 Brookmeyer R, Johnson E et.al. Forecasting the global burden of Alzheimers disease. Alzheimers & Dementia 3 (2007) 1861914 Albert MS,Cognitive and neurobiologic markers of early Alzheimer disease. Proc Natl Acad Sci U S A, 1996,93 :13547-13555 Maylor EA, Smith G, Della Sala S, et al. Prospective and retrospective memory in normal aging and dementia: an experimental study. Mem Cognit, 2002, 30:871-884. 6 Huppert FA, Johnson T, Nickson J. High prevalence of prospective memory impairment in the elderly and in early-stage dementia:Findings from a population-based study. Appl Cog Psychol, 2000, 14: 6381.7 Huppert F