（应用化学专业论文）双手性离子对催化体系的设计合成及其不对称催化性能研究.pdf

浙江工业大学2 0 0 8 届应届硕士生毕业论文 双手性离子对催化体系的设计 合成及其不对称催化性能研究 摘要 本论文首先较全面地归纳和综述了脯氨酸类和硫脲类手性有机 小分子催化不对称反应的研究进展，在此基础上设计合成了一类新型 的手性胺，考查了其与外消旋羧酸形成离子对后对酸的手性识别性 能；然后根据a c d c 概念设计合成一系列硫脲羧酸，研究了其与手 性胺形成的双手性离子对催化体系在不对称m i c h a e l 加成和d i e l s a l d e r 反应中的协同催化性能。 从天然易得的氨基酸出发，经还原、溴化、硫醚化反应高收率高 选择性地得到新型手性胺一硫基咪唑类化合物，其结构通过n m r 、 i r 、m s 和x 射线单晶衍射分析确认。通过核磁共振波谱研究发现该 类化合物对外消旋酸具有良好的手性识别性能。 以异硫氰酸酯和氨基酸为原料一步合成手性硫脲羧酸，并对其结 构进行了n m r 、i r 和m s 表征。实验结果表明：( 1 ) 吡咯烷一 硫基咪唑与俾) 。硫脲酸形成的手性离子对催化体系在酮与硝基烯烃的 不对称m i c h a e l 反应中表现出了优异的催化活性和立体选择性。在室 浙江工业大学2 0 0 8 届应届硕士生毕业论文 温下只需添加5m 0 1 的催化剂量，反应经1 2 小时即可得到收率高达 9 6 、d r 大于9 8 2 、e e 值高达9 9 的m i c h a e l 加成产物。通过机理 分析认为，添加剂假) 硫脲酸在反应中不仅协同活化了反应而且通过 氢键作用和手性诱导激活了底物从而提高了反应的对映选择性。( 2 ) ( 固吡咯烷一硫基咪唑与僻) 硫脲酸形成的手性离子对催化体系同样 可以高效地催化环己烯酮与硝基烯烃的不对称d i e l s - - a l d e r 反应。添 加3 0m 0 1 的催化剂量，室温下经3 天得到了转化率最高为9 0 ， e e 值高达8 0 的环加成产物。 关键词：手性离子对，手性胺一硫基咪唑，手性硫脲羧酸，手性识别， 不对称m i c h a e l 反应，不对称d i e l s - - a l d e r 反应 浙江工业大学2 0 0 8 届应届硕士生毕业论文 ac a t a l y t i cs y s t e mo fd u a lc h i r a li o n p a i r ：i t sd e s i g n ，p r e p a r a t i o na n d p e r f o r m a n c ei na s y m m e t r i cr e a c t i o n s a b s t r a c t i n t h i sd i s s e r t a t i o n ，t h er e c e n ta d v a n c e si na s y m m e t r i cr e a c t i o n s c a t a l y z e db yc h i r a la m i n e sa n d t h i o u r e ad e r i v a t i v e sw e r es u m m a r i z e da n d r e v i e w e d t h e n ，an o v e lc l a s so f c h i r a la m i n e sw a ss t u d i e do nt h e i rd e s i g n ， p r e p a r a t i o na n dp r o p e r t i e si n c h i r a lr e c o g n i t i o n n e x t ，an o v e lt y p eo f c h i r a lt h i o u r e i d oa c i d sw a sa l s o d e s i g n e d a n d p r e p a r e d ，a n d t h e p e r f o r m a n c eo ft h ec a t a l y t i cs y s t e mc o n s i s t i n go ft h ed e s i g e n e dc h i t a l a m i n e sa n dc h i r a lt h i o u r e i d oa c i d sw a se x t e n s i v e l yi n v e s t i g a t e di nt h e a s y m m e t r i cm i c h a e la d d i t i o na n d d i e l s - a l d e rr e a c t i o n s f i r s t l y , t h en o v e lc h i r a l - - a m i n e - - t h i o i m i d a z o l e sw e r ep r e p a r e d f r o m n a t u r a la m i n oa c i d sw i t hf a i r l yg o o do v e r a l ly i e l d s t h e i rs t r u c t u r e sw e r e d e t e r m i n e db yn m r ，i r , m sa n dx r a yd i f f r a c t i o na n a l y s i s 1 9 rn m r a n d1 hn m rm e a s u r e m e n t si n d i c a t e dt h a tt h e yh a dg o o de n a n t i o s e l e c t i v e r e c o g n i t i o np r o p e r t i e sf o rc a r b o x y l i ca c i d s i i i 浙江工业大学2 0 0 8 届应届硕士生毕业论文 s e c o n d l y , t h en o v e lc h i r a lt h i o u r e i d o a c i d sw e r er e a d i l yp r e p a r e d f r o mi s o t h i o c y a n a t e sa n da m i n oa c i d sb yo n es t e pa n dt h e i rs t r u c t u r e s w e r ec h a r a c t e r i z e db yn m r , i ra n dm s i n v e s t i g a t i o nr e s u l t sr e v e a l e d t h a t ：( 1 ) t h en o v e lo r g a n o c a t a l y t i cs y s t e mc o n s i s t i n go ft h ed e s i g n e d p y r r o l i d i n y l - t h i o i m i d a z o l ea n dc h i r a l t h i o u r e i d oa c i d sp r e s e n t e dg o o d a s y m m e t r i ci n d u c t i o np r o p e r t i e s i nt h ea s y m m e t r i cm i c h a e la d d i t i o n r e a c t i o n so fk e t o n e st on i t r o o l e f i n s i nt h ep r e s e n c eo f5m 0 1 o f t h e c a t a l y s t s ，m i c h a e la d d u c t sw e r ea f f o r d e dw i t hg o o dy i e l d s ( 9 6 ) ，h i 曲 d i a s t e r e o s e l e c t i v i t i e s ( u pt o9 8 2 ) a n de x c e l l e n te n a n t i o s e l e c t i v i t i e s ( u pt o 9 9 e e ) b a s e do n t h em e c h a n i s m ，a sa d d i t i v e st h i o u r e i d oa c i d sc o u l dn o t o n l ya c t i v a t ee n e r g e t i c a l l yt h er e a c t i o n ，b u ta l s oa s y m m e t r i c a l l yi n d u c e t h es u b s t r a t e st oe n h a n c et h ee n a n t i o s e l e c t i v i t i e st h r o u g hh y d r o g e n b o n d i n g s ( 2 ) t h i sn o v e lo r g a n o c a t a l y t i cs y s t e mo fd u a l - c h i r a l - i o n p a i r c o u l da l s oe f f e c t i v e l yc a t a l y z et h ea s y m m e t r i cd i e l s a l d e rr e a c t i o n so f c y c l o h e x e n o n ew i t hn i t r o o l e f i n st oa f f o r dt h ep r o d u c t sw i t hg o o dy i e l d s ( 9 0 ) a n de x c e l l e n te n a n t i o s e l e c t i v i t i e s ( 8 0 e e ) i nt h ep r e s e n c eo f3 0 m 0 1 o ft h ec a t a l y s t s k e yw o r d s ：c h i r a l - i o n p a i r , c h i r a l a m i n e t h i o i m i d a z o l e ，c h i r a l t h i o u r e i d oa c i d ，c h i r a lr e c o g n i t i o n ，a s y m m e t r i cm i c h a e la d d i t i o n ， a s y m m e t r i cd i e l s a l d e rr e a c t i o n i v 浙江工业大学学位论文原创性声明 本人郑重声明：所提交的学位论文是本人在导师的指导下，独立进行研究工 作所取得的研究成果。除文中已经加以标注引用的内容外，本论文不包含其他个 人或集体已经发表或撰写过的研究成果，也不含为获得浙江工业大学或其它教育 机构的学位证书而使用过的材料。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均 已在文中以明确方式标明。本人承担本声明的法律责任。 作者签名：日期：年月 日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保 留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借 阅。本人授权浙江工业大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库 进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。 本学位论文属于 1 、保密口，在年解密后适用本授权书。 2 、不保密口。 ( 请在以上相应方框内打“) 作者签名： 导师签名： 日期：年月日 日期：年月日 浙江工业大学2 0 0 8 届应届硕士生毕业论文 1 1 手性 第一章文献综述和课题设想 手性是物质三维空间的不对称性，是自然界的本质属性之一，也是一切生 命的基础。手性是普遍存在的，不但宏观世界的物质普遍存在手性，从微观角度 来看，很多物质的分子也具有像“左手和右手一样的两种不同形态。而在生物 世界中，生命现象同样有赖于手性的存在和手性的识别。许多具有生理活性的化 合物都是具有光学活性的化合物。如蛋白质、核酸、多糖( 如淀粉、纤维素等) 等生命物质都是手性的，并且其组成部分如氨基酸、核苷酸及单糖等也都是手性 的，它们在生命体内几乎都是以单一构型存在的。 虽然手性化合物的对映体在结构上很相似，物理性质也基本相同，但在生物 体内却可能表现出截然相反的作用。由于生物体的酶和细胞表面受体是手性的， 因此，外消旋药物的各对映体可能表现不同的药理活性。例如，在6 0 年代，外 消旋的沙利度胺曾是有力的镇静剂和止吐药，但经进一步研究表明，其一异构 体具有强烈的致畸性。 因此，获得对映纯的化合物对于化学的、生物学的或药学的应用目的是必要 的。获得光学活性化合物的方法很多，常见的有：拆分；天然产物的修饰； 生物转化；化学计量的不对称合成；不对称催化等方法。早期，手性化合 物往往是通过合成，在最后阶段对相应的外消旋混合物进行拆分来获得。显然， 这是一种浪费的方法，而且要得到光学活性的物质，也需要多做大量的工作。而 不对称催化反应则是获得光学纯化合物的最理想的方法，它仅使用少量的手性催 化剂便可获得大量的手性产物，因此，其在众多方法中最有经济效益，同时也最 具挑战性。其中催化剂的选择至关重要，其活性和效率是今后不对称催化剂研究 中需要解决的关键问题之一，而实现催化剂的高效率、高选择性是实现不对称催 化反应的实用性与工业化的关键。 浙江工业大学2 0 0 8 届戍届硕士生毕业论文 1 2 有机小分子催化概述 1 9 7 1 年，k a g a n 等以酒石酸为原料成功合成了手性双磷配体d i o p ，拉开了 不对称催化反应研究的帷幕【l 】。之后，各种各样的手性催化剂随之而生。在手 性催化剂的发展过程中，主要有三类：金属有机络合物催化剂；酶催化剂和有 机小分子催化剂。手性金属有机络合物催化剂在近3 0 年获得了巨大的发展，约 有至少5 0 以上的有机合成是用金属有机试剂或催化剂来完成的。但与自然界 的酶催化相比，它催化效率较低，所使用的部分重金属昂贵，甚至有的手性配 体比金属还贵重，易导致环境污染，而且成本过高；同时，要合成具有类似酶 结构的化合物，用于不对称催化以及工业化，大多也会因成本较高而不具有现 实意义。而酶作为催化剂由于其高反应活性和高度的立体选择性一直是人们梦 寐以求的目标。人们已经用酶制备了某些手性药物和手性中间体，且已经应用 在了许多反应中。但酶的作用过于专一，仅针对有限的底物，选择性难以调节， 稳定性差，且价格也比较贵，因此其应用也受到了限制。为了能够达到和酶相 似的催化效果，化学家们开始寻求新的催化剂。这时，不含有金属的有机小分 子催化剂由于其具有高催化活性、高对映选择性等优点已经崭露头角。尽管在 3 0 年前，w i e c h e r te ta 1 、h a j o s 以及p a r r i s h 就已经合成了具有对映选择性的有机 小分子催化剂【z j ，但一直不为人们所重视。直到近几年有机小分子催化剂才获 得了快速发展并成为人们关注的重点，主要是因为在近3 0 年中人们把注意力集 中在研究金属有机络合物催化的不对称反应中，也正是金属有机络合物催化的 发展，需要设计更多的配体和催化体系，给有机小分子催化的发展提供了机遇。 而且，有机小分子催化反应又有其显著的优点：如具有模拟生物酶的催化特点， 同时具有结构、性能稳定，操作简便，催化剂价廉、易得、环境友善等。 有机小分子催化剂是指纯粹的有机分子，主要由碳、氢、氧、氮、硫和磷等 元素组成。相比较过渡金属配合物中的有机配体来说，有机小分子催化剂的催化 活性就是低分子量的有机分子本身而不需要过渡金属和其他金属。根据有机小分 子催化剂的结构类型【3 】，大致可以分为七种类型( f i g u r e1 1 ) ： ( 1 ) 脯氨酸及其衍生物b ) ；( 2 ) 铵盐( c ) 、唑盐类催化剂( d ) ； ( 3 ) 氮氧化物催化剂( e ) ；( 4 ) 有机磷催化剂( f ) ； ( 5 ) 醇、酚型催化剂( 曲；( 6 ) 硫脲类催化剂( h ) 。 2 浙江工业大学2 0 0 8 届应届硕士生毕业论文 ( 7 ) 过氧化酮催化氧化剂( i ) 。 厂 n 、c o o h h r e ) ：。h i 洲e 的印吣 f i g u r el 1 o r g a n o c a t a l y s t s 除了以上几类有机小分子催化剂之外，随着时间的推移，新结构类型的催化 剂将不断涌现，新催化反应的应用也将不断的被发掘。尽管有些反应机理不十分 清楚，但有机小分子催化剂已在不对称合成中得到应用，尤其是在形成碳一碳键 的不对称反应中显示出潜在的应用前景。 在很多情况下有机小分子催化剂可以被看作是非金属酶的最小形式，因此酶 催化反应的机理和模型同样被用于有机分子催化反应中。二者对化学反应的加速 取决于有机分子间的典型相互作用。一个普遍的区别在于在催化循环过程中催化 剂和底物之间的结合有两种不同的形式，及形成共价加合物，或者非键作用，如 氢键、离子对等。关于手性有机小分子催化剂的催化机理，人们认为，与通常单 纯以质子酸中心起主导作用的有机羧酸类、苯磺酸类的有机催化剂不同，它是通 过分子中所含的n 、p 等富电子中心与反应物通过氢键等分子间弱作用力形成活 化中间体，同时利用本身的结构因素来控制产物的立体选择性。具体来说主要有 两种形式：第一种能被普遍接受的是通过手性胺生成烯胺或亚胺中间体的机理。 3 铲 h 唾 时 ， 一d ( 一n父一一嘤 浙江工业大学2 0 0 8 届应届硕士生毕业论文 醛酮与手性胺生成烯胺或亚胺的亲核体，可以对c = o ，c = n ，c = c 或n c = c 进行 加成。由于脯氨酸较早被用于二级胺催化的a l d o l 反应，因此有人提出与醛形成 烯胺的过渡态机理嗍( s c h e m e1 1 ) 。大多数的脯氨酸衍生物均通过此机理催化 反应。 a l d o lp r o d q c 。h n 。“ h 。g c 。h 裂火u y r 员广 a l d o la c c e p t o r l - p r o l i n e u 八 义删o i d o n o r 趿n l , , u u m h m n k s c h e m e1 - 1p r o l i n e c a t a l y z e da l d o lr e a c t i o n 第二种是j a c o b s e n 在综述中提出的通过氢键作用的氢键供体机理，这对许多 有机小分子催化反应的发生有很好的解释1 5 j ，而且更接近于大多数酶催化反应的 模式。有机小分子催化反应体系中，亲电试剂由于氢键作用降低了其电子密度， 实现了亲电试剂的活化，因此更易被亲核试剂进攻。 尽管在化学发展的开始阶段有机分子就作为催化剂应用于化学反应中，但将 有机分子应用于对映选择性的催化反应，是在最近几年里才蓬勃发展起来的。总 之，不对称有机小分子催化在最近几年里已经逐渐成为强有力的、应用广泛的第 三类催化不对称合成的方法。通过先进的分析技术，与理论化学、计算化学的相 互合作，其前景性和开拓性都大大提高了，其发展的步伐更是时刻不停，每过一 个短暂的时期就会有新的重大发现得以报道。不管是出于对新兴领域的研究兴趣 还是对这个领域潜在的巨大价值的认知，有机催化在最近几年吸引了人们越来越 多的关注【6 1 ，“有机催化的黄金年代已经来临。 4 浙江工业大学2 0 0 8 届应届硕士生毕业论文 1 3 脯氨酸类有机小分子催化不对称反应研究进展 在有机小分子催化剂的研究中，脯氨酸无疑是最具有代表性的。自从2 0 0 0 年b a r b a si i i 和l i s t 报道了脯氨酸可直接高立体选择性地催化醛酮分子间的a l d o l 反应后【_ 7 1 ，脯氨酸及其衍生物引起了化学领域的极大关注和研究热情。由于吡咯 烷片段具有仲胺结构，较高的p k a 使其易与羰基进行亲核反应，形成烯胺或亚 胺盐的互变异构，烯胺可进行亲电加成反应，亦可通过亚胺的亲核加成得到产物 ( s c h e m e1 2 ) 。 h n + h + r 凡r 2 二r f 心 二三磊赢玉：二澡积n 5 删哟 呲 e e (厂艮 + 芷 爵r凡r 浙江工业大学2 0 0 8 届应届硕士生毕业论文 黜i c i hh n n nh 曰 ( 、n h k n o 汁 o o 卧 h no t m s 铲一 厂-、( n - x c o o h h 踮o h o 驴 h s u b s t i t u t e d p r o i i n e h q 9 c 洲 h 铲锚h 矿囝：b ， 队 h b r f i g u r e1 - 2 p r o l i n ed e r i v e dc a t a l y s t s 下面将对近年来脯氨酸及其衍生的小分子催化剂活化催化的四类反应进行 简单的介绍。 1 3 1 不对称a l d o l 反应 不对称a l d o l 反应被认为是最有用的碳一碳键形成反应之一，是在现代催化 合成上最重要的课题之一，广泛地应用于许多复杂天然或非天然有机化合物的合 成中【l 引。不对称催化的a l d o l 反应可以以高收率、优秀的区域选择性、对映选择 性和非对映选择性提供非常广泛的具有两个手性中心的p 一羟基酮骨架。产物夕 一羟基羰基化合物有着比较宽的应用并在药物合成中起着重要作用。近年来随着 不对称a l d o l 反应研究的不断深入，该反应的应用范围也随之不断地扩大。 龚流柱等【1 9 】报道了由脯氨酸和p 氨基醇合成的酰胺可以高效地催化丙酮和 芳香醛以及脂肪醛的羟醛缩合反应( e q 1 ) 。对于丙酮和硝基苯甲醛的反应，在 室温下，丙酮为溶剂，可得到8 9 的产率，e e 值为6 9 。在- - 2 5 下，虽然 6 例 移h 是h s ， 浙江工业大学2 0 0 8 届应届硕士生毕业论文 产率有所下降( 6 6 ) ，但e e 值可以提高到9 3 。而与脂肪醛反应能达到高于9 9 的e e 值。这说明该催化剂与脯氨酸相比，具有更高的活性和更好的对映选择性。 作者还通过理论计算对其过渡态进行研究，说明了它所催化的a l d o l 反应具有的 高度对映选择性原因：该催化剂在上述反应过程所形成的过渡态与脯氨酸催化的 过渡态基本一致，所不同的是催化剂中的氨基和羟基都可与醛形成氢键，理论计 算表明羟基形成的氢键较短，起了主要作用。 铲筠 r c h o ( 2 0 m 0 1 ) - 2 5 他们【2 0 】还报道了一种能催化水溶性醛( 如三氯乙醛) 与酮a l d o l 反应的催 化剂( 2 两一四氮唑基一5 一吡咯烷( e q 2 ) 。产物得到了8 5 的产率和8 4 的e e 值。当催化剂用量为5m 0 1 ，并加入1 0 0t 0 0 1 水时，反应的产率为8 5 ，e e 值为8 4 ，而无水条件下，经过6 0h ，反应基本不发生。更为有趣的是作者还发 现当含水量超过1 0 0m 0 1 增加至2 0 0m 0 1 或5 0 0m 0 1 时，产物的e e 值也随之 增加( 9 2 e e 或9 4 e e ) 。 队 hh n n ( 5 m 0 1 ) h z o - c h 3 c n o o h c c l 3 u o 。h o o rl | c 1 3 c - - - o h c 1 3 c 夕 ( 2 ) b e r k e s s e l 等【2 u 根据苯磺酰胺基团在药物化学中被称为羧酸基的生物等价 ( b i o - i s o s t e r ) ，合成了吡咯烷基苯磺酰胺催化剂，并得到较好的催化效果，在5 m 0 1 的催化量，反应可以达到9 8 的e e 值( e q 3 ) 。并且此类催化剂的磺酰胺基 团具有很好的可调节性，可以通过改变苯环上的取代基来改变催化剂的电子效应 和空间效应，调节反应的对映选择性。 7 。八 。凸 浙江工业大学2 0 0 8 届应届硕士生毕业论文 火+ y n q 人+ o 弋一户n 0 2 队i j 一扣 h 。 d m s o ，n 2 4h oo h 人飞慨 ( 3 ) l 司时，作者还通过x 射线结构分析，得出此羟醛缩合反应可能的过渡态： n r ，铽箨 内 o ：占：o r 最近，w a n g 等人口2 1 使用吡咯烷磺酰胺在水中催化脂肪酮和芳香醛的不对称 a l d o l 反应( e q 4 ) 。在1 0m 0 1 的催化剂量下，反应在0 * c 下产物得到了2 0 - 1 的d r 值和高达9 8 的e e 值。而且该催化剂的一个新的特征就是通过氟的固相萃 取可以将催化剂从反应混合液中提取出来从而进行循环使用( 多达7 次) 但又不 降低催化剂的量和活性。 o 上l h r 1 - 、+h r 2 o 1 3 2 不对称m a n n i c h 反应 队呲4 f 。 h ( 1 0 m 0 1 ) o c h 2 0 oo 掣d u p t 0 9 8 e e d r 2 0 ：1 ( 4 ) 一直以来，m a n n i c h 反应都是合成含氮化合物的最为常用的反应之一。 人 们对m a n n i c h 反应的兴趣在于，m a n n i c h 反应产物( 又p q m a n n i c h 碱) 不仅在药 物、农药、染料、调料、涂料、炸药等方面有着广泛的用途，而且是有机化学中 合成天然生物活性分子的重要中间体。近几年，不同类的催化剂如金属和有机催 化剂都已成功实现了不对称m a n n i c h 反应 2 3 1 。而在有机催化反应中，由于三脯氨 酸及其衍生物作为有机小分子催化剂的一个重要的优点是可以使用没有修饰的 浙江工业大学2 0 0 8 届应届硕士生毕业论文 酮作为供体，这一点在合成上非常有吸引力，因此脯氨酸及其衍生物催化的不 对称m a n n i c h 反应逐渐体现出起巨大的优势而成为研究热点。 l e y 等t 2 4 】发现脯氨酸的四氮唑衍生物对m a n i l i c h 反应有着不错的催化效果， 而且给出了其过渡态的可能过程。该反应在较短的时间内，可以得到较好e e 值， 甚至有些为e e 值大于9 9 的光学纯m a n n i c h 产物，其d r 值达至_ t jt 1 5 ( e q 5 ) 。 掣i ， hh n - n ( 5 m 0 1 ) u p t 0 9 9 * , e e d r = 9 5 5 ( 5 ) b a r b a si i i 小组同样使用脯氨酸的四氮唑衍生物催化不对称m a n n i c h 反应。 他们使用保护的氨基酮( 叠氮酮和苯二甲酰亚氨酮) 作为酮组分，反应同样得到 了高达9 9 的e e 值( e q 6 ) 。这些保护基控制了反应的区域选择性从而使反应得 到高对映选择性的产物。这类反应可以在环境友好的条件下进行而不需要惰性气 氛或干燥溶剂从而给这类化合物的合成提供了更有效的途径。 r + 甲m p r n h 2 3 0 m 0 1 s o l v e n t n p g = o o oh n ，p m p 八一r n 3 0h n - p m p | i 三 r 如、p g ( 6 ) c 6 r d o v a 和i b r a h e m t 2 印使用t m s 保护的二苯基吡咯烷基甲醇高对映选择性地直 接催化不对称m a r m i c h 反应( e q 7 ) 。反应产物不仅在常规溶剂中得：至ut 1 9 ：1 的d r 和高达9 8 的e e 值，而且在水中同样得至u 9 0 - - 9 9 的e e 值。从而证明了该催化 剂的高效性和适用性。 e t o ，h 洲e + r h2 c 入 ( 1 0m 0 1 ) s o l v e n t r t 9 哟2 c v h ( 7 ) o 复 m 。 。n 浙江工业大学2 0 0 8 届应届硕士生毕业论文 b a r b a si i i 小组【2 刀以羟基脯氨酸为原料，经过一系列反应合成手性催化剂， 成功地将其应用于反式不对称m a n n i c h 反应。催化剂只需1 5m o l 的量，产 品的收率即可达到9 2 ，e e 值最高可达9 9 ( e q 8 ) 。同时他们还通过实验证明 该催化剂催化得到的产物为反式，而脯氨酸催化则得到顺式产物，并从催化机理 给与了解释( s c h e m e1 3 ) 。 节洲e + e t 0 2 c x l h h 勖 on h p m p h 人人c 0 2 e t r w 、h 9 c 。h s y n - s e l e c i i v e e 1 0 2 c 入少h 良( 8 ) on h p m p h v c 啦日 r o o h s c h e m e1 - 3t h em e c h a n i s m so fp r o l i n ea n d5 - m e t h y l - 3 - p r o l i n ec a t a l y z e dm a n n i c h r e a c t i o n s l o o 止 h i r 哪 qm h o产r 器 钵叶 吾l l 、 9 小1 浙江工业大学2 0 0 8 届应届硕士生毕业论文 最近，该小组【2 8 】在以上催化剂的基础上合成了更多的3 一取代的吡咯烷催化 剂，并详细讨论了它们在m a n n i c h 反应中的应用，都得到了高对映选择性的 m a n n i c h 产物。同样与上面一样，产物的构型与l 一脯氨酸催化得到的产物构型 相反，为反式产物。 b l a n c h e t 掣2 9 】在吡咯烷的3 位上引进了三氟甲磺酰胺合成了新的具有顺式选 择性的催化剂。该催化剂不仅可以高效地催化环酮的m a n n i c h 反应，而且对链状 的脂肪酮也具有高效的催化活性( e q 9 ) 。通过反应他们证明了催化剂的三氟甲 磺酰胺官能团得到高对映选择性的产物的关键。 1 2 3 不对称d i e l s a l d e r 反应 n h t f j 2 0 ：1 e eu p t o9 9 ( 9 ) 不对称d i e l s a l d e r 反应是构筑六元环最重要的方法，同时也是形成新的碳 一碳键的重要方法。由于它在合成上的重要应用，一直受到广泛的研究。这个反 应理论上最多可以形成四个新的手性中心，且反应通常以同面一同面方式成环， 有很强的立体选择性。若反应中引入适当的手性环境( 手性底物或催化剂) ，则 可得到高对映选择性产物。早先的不对称d i e l s a l d e r 反应主要是以金属催化剂 为主，因此在很长一段时间内，有机催化的d a 反应都不为人所知。自从 m a c m i l l a n d 、组报道了亚胺离子活化的高对映选择性的不对称有机催化d a 反应 后【3 0 l ，脯氨酸衍生物催化剂才逐渐发展起来。 b a r b a si i i 小纠3 1 1 使用脯氨酸和1 ( 2 吡烷基甲基) p t t 咯烷催化a ，p 不饱和 酮和二烯亲核物的不对称d i e l s - a l d e r 反应，产物得到了好的收率( 高达8 7 ) 和中等对映选择性( 3 8 e e ) ( e q 1 0 ) 。该研究第一次证明了使用胺催化的口， 夕，不饱和酮和二烯亲核物的直接d i e l s a l d e r 反应得到了环己酮衍生物。通过机 理研究他们认为在胺催化时，生成的烯胺与硝基烯烃二烯反应从而得到产物 ( e q 1 1 ) 。 h v i r 啷 o产 浙江工业大学2 0 0 8 届应届硕士生毕业论文 八oi + r 2 飞 r 1 耻h0 。，铲h n 0 2 s o l v e n tr r 2 、 、n 0 2 r r 。、n ，r r 1 n 0 2 n 0 2( 1 0 ) r i r r 1 n 0 2 ( 1 1 ) j q b g e n s e n 等1 3 2 1 合成了一种新型的吡咯烷类催化剂来催化脂肪醛和烯酮的不 对称h e t e r o - d i e l s - a l d e r 反应( e q 1 2 ) 。在1 0m o l 的催化剂量下，反应产物得到 了9 3 的收率和高达9 2 的e e 值。这是首次将烯胺中间体作为烯烃来进行的不对 称环加成反应。 + r 2 m e c h 2 c 1 2 最近，c 6 d o v a 等人【3 3 1 研究了简单的二胺催化剂在添加2 ，4 一二硝基苯磺酸的 情况下催化的口，夕不饱和环酮和硝基烯烃的不对称d i e l s - a l d e r 反应( e q 1 3 ) 。反 应以较高收率( 7 9 ) 得到了d r 值高达2 5 ：1 和e e 值为8 6 的环加成产物。该研 究证明了此反应可以简单的合成含四个手性中心的功能化双环化合物。 1 2 r 、i ：，v 飞 垒 r 一 ， = n h 一 一工 。 y=、： o ) ：r良 浙江工业大学2 0 0 8 届应届硕士生毕业论文 一 j 一 0 2 n 耻u h3 0m o i 气，o h 叫- a 一- n 0 2) h a y a s h i j 、组删发现二芳基脯氨醇硅氧基乙基醚结合三氟乙酸能够高效地催 化口，夕不饱和醛和二烯的不对称d i e l s - a l d e r 反应( e q 1 4 ) 。得到的主产物为有 e x o 构型，e e 值最高达到了9 7 。有趣的是，实验发现将催化剂经过适当的改性 成为二芳基脯氨醇后，在不对称d i e l s - a l d e r 反应它不仅可以作为l e w i s 酸催化剂 而目还可以作为有机催化剂。 p 洲o + q 1 2 4 不对称m i c h a e l 加成反应 2 0 t 0 0 1 t f a 呲冷+ 阶出 8 x o e n d o 9 7 e e ( e x o )( 1 4 ) m i c h a e l 反应是一类通过适当的活泼亲核试剂对口，p - 不饱和羰基化合物的 共轭加成而形成新的碳一碳键、同时生成夕一取代的羰基化合物的重要有机合成 反应。2 0 年来，各国有机化学家已作了巨大的努力以发展可用于m i c h a e l 加成反 应的有效手性催化体系，并获得一大批可用于不同形式1 ，4 一加成的高对映选 择性催化剂。可以说，不对称m i c h a e l 加成反应研究已成为催化不对称反应研究 中十分活跃且成果卓著的领域。近年来脯氨酸及其衍生物已成功的应用于催化不 对称m i c h a e l 反应中，并为其提供了另外两种高效的催化途径：其一是促伊不饱 和羰基化合物与手性仲胺可逆缩合生成促肛不饱和亚胺正离子受体，亲核试剂对 1 3 。炱 浙江工业大学2 0 0 8 届应届硕士生毕业论文 x o + r - 科r 。菸 襄4 一鞯一菸+ n u 一 u r 3 掣r 4 + + r 掣n u 卜r 1 h n r 扯酽+ u r 当4 - r 孓三+ 心。 r 2 - j - r 1n h r 2 上r ，r 屹。 p e r i c a s 等人【3 6 1 发展了一种高效的聚苯乙烯负载的吡咯烷催化剂并将其应用 在酮和硝基烯烃的不对称m i c h a e l j l 成反应( e q 1 5 ) 。该反应以水作为溶剂，在l o m o l 的催化剂量下加成产物转化率达到了9 9 ，e e 值更是高达9 9 。该小组通 过使用1 ，2 ，3 一三唑环将吡咯烷部分嫁接在了聚苯乙烯骨架上，从而使得催化 剂具有高的催化活性和对映选择性。 1 4 浙江工业大学2 0 0 8 届应届硕士生毕业论文 p h 沁n 0 2 o 吖 h d i m e p e g ( 1 0m 0 1 ) h 2 0 r t n 0 2 ( 1 5 ) h e a d l e y d 、组【3 刀合成了一种新的吡咯烷磺酰胺催化剂并成功应用在了环酮和 硝基烯烃的不对称m i c h a e l j i l 成反应( e q 1 6 ) 。在室温下，反应很快就转化为加成 产物，收率达到了9 3 ，d r 值和e e 值分别高达9 9 1 和9 9 。 + a r - n 0 2 f 3 f 3 p r o h 4 d r t oa r 且天n 0 2 ! x ( 1 6 ) 最近，m a 等人3 8 1 使用二苯基脯氨醇甲基硅氧醚催化脂肪醛和硝基丙烯酸脂 的不对称m i c h a e l 加成反应( e q 1 7 ) 。由于二苯基脯氨醇甲基硅氧醚优秀的不对 称诱导能力，在苯甲酸的存在下，底物与催化剂在水中很快形成了烯胺并快速转 化为了高对映选择性( e e 值高达9 9 ) 的产物。 h 弋+ 。2 c n 。2 h p r b e n z o i ca c i d h 2 0 ，r t o c 0 2 m e h 儿人) n 0 2 n p r( 1 7 ) 近几年，随着功能化离子液体概念的深入，人们逐渐将越来越多的目光投向 了有机催化与离子液体的交叉领域。l u o 等【3 9 1 研究人员首次报到了以功能离子液 体脯氨酸咪唑四氟硼酸盐作为有机催化剂催化不对称m i c h a e l 反应，取得了令人 满意的结果，m i c h a e l 产物e e 值最高可达9 9 ，收率可达1 0 0 ( e q 1 8 ) 。从过 渡态模型，我们可以看出离子液体咪唑部分有效地屏蔽了烯胺双键的盯面，使 得该反应能够高立体选择性地进行，此外咪唑部分具有很高的极性和离子性，这 对反应过渡态的稳定起到了至关重要的作用。 1 5 。 h 。 浙江工业大学2 0 0 8 届应届硕士生毕业论文 眇囝b h ( 1 5m 0 1 ) t f a ( 5m o w o ) b f 4 u oa r n 0 2 ( 1 8 ) l u o 等加】进一步通过阴离子交换方法合成了表面活性剂类型的有机催化剂， 试验证实该催化剂在水中能有效地催化环己酮与反式硝基烯烃的m i c h a e l 加成反 应，e e 值最高可达9 7 ，收率可达9 9 ( e q 1 9 ) 。随着反应的进行m i c h a e l 产物 便逐渐地沉积、析出，这使得后处理变得异常简单，进而避免了有机溶剂的使用。 a r j 弋n 0 2 n 瓮x 一 眇鼢b j h 2 0 r t n 0 2 洲2 s 。s， 最近，我们课题组【4 l 】设计合成了一种吡咯烷一异喹啉离子液体，同时以离 子液体b m i b f 4 为溶剂研究了该功能化离子液体催化剂在环己酮和硝基烯烃的 不对称m i c h a e l 加成反应的催化性能( e q 2 0 ) 。通过单晶结构分析表明，该催化 剂的异喹啉基团可以有效地屏蔽烯胺的研面，使其只能从m 面进攻硝基烯烃， 从而得到了高对映选择性的加成产物( 9 9 e e ) 。而溶剂离子液体可以为离子型 过渡态提供离子环境从而稳定了过渡态。同时该离子液体体系可以重复使用四次 而不降低产物的收率和对映选择性。 p h 声n 0 2 队 h b r ( 2 0m o i ) b m i b f 4 n 1 4 硫脲类有机小分子催化不对称反应研究进展 n 0 2 ( 2 0 ) 在过去几年里，人们对有机催化剂的兴趣已经大大增加，这不仅仅由于“有 1 6 慨 。 。 。 浙江工业大学2 0 0 8 届应届硕士生毕业论文 机催化 这个全新的概念，更重要的是，它在许多有机催化反应中具有高催化活 性和高对映选择性。有机催化反应已经成为构建复杂分子骨架的有力工具。与手 性金属催化的反应相比，有机催化反应不仅可以在更“紧的过渡态下进行，也 可以在更“松”的过渡态下进行。前者的有机催化剂包括可以与共价键试剂作用 的化合物；后者的催化剂则通过氢键或者离子对的相互作用来达到高对映选择 性。近年来，氢键在不对称有机催化的反应中作为活化亲电试剂的作用的巨大优 势已经被人们所认知。很多的有机催化剂都已经证明是有效的氢键供体。而其中 硫脲( 脲) 催化剂无疑是典型代表。硫脲( 脲) 类催化剂是一类有特色的有机催 化剂，这类手性催化剂具有酸、碱双重性质，易于从异硫氰酸酯的偶联反应制备， 其结构又可以通过取代基的变化来调控。如f i g u r e1 - 4 所示，硫脲( 脲) 的结构 中含有两个可以构成双齿氢键的n h 部分，它们可以与亲电试剂形成氢键，降低 了其电子密度，从而激活反应底物，提高其亲电性，因此更易被亲核试剂进攻。 跟单个氢键比较起来，键能跟定向性都有明显提高。一般能够被双氢键供体活化 的亲电试剂包括醛、酮、酯、亚胺衍生物、硝基化合物等。由于硫脲这些独特的 性质，在最近几年来，各种各样的手性硫脲化合物如雨后春笋般出现，而且已经 应用于各种不对称有机反应( 如m i c h a e l ，m a n n i c h ，h e n r y ) 中。 s r i - n j j - n ，r 2 hh 不 r 3 x r 4 f i g u r e1 - 4 t h es 缸1 l c n 】r eo ft h i o u r e aa n dt h