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恩替卡韦在血液疾病合并HBV感染患者中的应用 主要内容 血液疾病合并HBV感染的现状和抗病毒治疗策略恩替卡韦在HBV再激活预防性治疗中的应用恩替卡韦在发生HBV再激活患者中的治疗作用总结 主要内容 血液疾病合并HBV感染的现状和抗病毒治疗策略恩替卡韦在HBV再激活预防性治疗中的应用恩替卡韦在发生HBV再激活患者中的治疗作用总结 血液疾病患者HBsAg阳性率中国血液疾病患者的HBsAg阳性率约为10 1 非霍奇金淋巴瘤 NHL 患者阳性率尤其高 12 30 B细胞NHL患者的HBsAg阳性率 30 显著高于T细胞NHL患者 20 和其他肿瘤患者 15 2 血液疾病合并HBV现症感染的流行病学 HBsAg阳性率 1 中华流行病学杂志 1996 2 74 762 Cancer 2007 109 1360 1364 血液疾病合并HBV既往感染的相关问题 3 中华血液学杂志 2013 34 11 988 993 血液疾病患者中HBsAg阴性 抗HBc阳性的比例为27 左右 弥漫大B细胞淋巴瘤 DLBCL 患者中HBsAg阴性 抗HBc阳性的比例为20 44 HBsAg是HBV现症感染的标志 那抗HBc对于患者有什么意义呢 抗HBc是HBV既往感染的标志 仅抗HBc阳性 而HBsAg阴性 HBVDNA不可测的患者 在免疫抑制治疗期间仍可能发生HBV再激活 血液疾病患者中合并HBV既往感染的比例是多少 HBV再激活的定义 3 中华血液学杂志 2013 34 11 988 993 各指南中的定义不同 2013年中国淋巴瘤合并HBV感染患者管理专家共识中的定义为 HBsAg阳性患者 符合下列任一条件者可定义为HBV再激活 血清HBVDNA由不可测变为可测或超过基线水平 1log10 HBeAg阴性患者血清HBeAg转阳 HBsAg阴性 抗HBc阳性患者 符合下列任一条件者可定义为HBV再激活 血清HBsAg转阳 血清HBVDNA由不可测变为可测 HBV再激活的发生率 影响因素和对预后的影响 3 中华血液学杂志 2013 34 11 988 993 发生率 60 的肿瘤患者在接受化疗时会发生HBV再激活中国HBsAg阳性淋巴瘤患者接受化疗时的再激活率为21 60 肿瘤类型 最常见于接受化疗的淋巴瘤患者和造血干细胞移植后接受免疫抑制治疗的患者 治疗方案 蒽环类 类固醇类 阿仑单抗和利妥昔单抗等宿主因素病毒学因素 治疗前血清HBV载量 HBeAg 抗HBs状态 ALT水平及肝内共价闭合环状DNA cccDNA 等 增加患者的肝炎发病率及相关病死率导致针对淋巴瘤的有效治疗延迟 中断或提前终止总生存率降低 影响因素 对预后的影响 2013年中国淋巴瘤合并HBV感染患者管理专家共识对于基线HBVDNA 2000IU mL和 或 预期疗程 12个月的患者 有条件者应尽可能选用高效 低耐药的抗病毒药物 如恩替卡韦 对于高危人群 如接受免疫化疗 造血干细胞移植或伴有肝硬化的患者 抗病毒治疗应至少持续12个月 对于接受利妥昔单抗维持治疗的患者 则应维持抗病毒治疗 中国专家共识对淋巴瘤合并HBV感染患者的推荐意见 3 中华血液学杂志 2013 34 11 988 993 主要内容 血液疾病合并HBV感染的现状和抗病毒治疗策略恩替卡韦在HBV再激活预防性治疗中的应用恩替卡韦在发生HBV再激活患者中的治疗作用总结 4 JClinOncol 2013Aug1 31 22 2765 72 研究方法 HBV再激活 定义为连续两次测定 相隔 2周 HBV病毒载量升至2000IU mL HBsAg血清学阳转 定义为HBsAg阴性的患者再次出现HBsAg CD20阳性非霍奇金淋巴瘤患者 血清HBsAg 抗HBc 抗HBs ALT 2 ULN胆红素 2mg dL R CHOP方案化疗 6周期 ETV预防性用药组 n 41 对照组 n 39 第一个周期化疗前1周至化疗完成后3个月时 给予ETV0 5mg d治疗 不进行预防性用药 如果患者发生HBV再激活和HBsAg阳转 开始ETV0 5mg d治疗 如果HBV载量 2000IU mL且血清ALT 100U L 立即开始ETV治疗而无需等待HBsAg阳转 研究1 乙肝已控制的淋巴瘤患者使用恩替卡韦预防利妥昔单抗相关HBV再激活的随机对照研究 1 1随机分组 R CHOP 利妥昔单抗 环磷酰胺 多柔比星 长春新碱 强的松联合方案 ETV 恩替卡韦 ALT 丙氨酸氨基转移酶 ULN 正常上限 4 JClinOncol 2013Aug1 31 22 2765 72 与对照组相比 ETV预防性用药组HBV再激活和HBsAg阳转的发生率明显降低 主要结果1 研究1 乙肝已控制的淋巴瘤患者使用恩替卡韦预防利妥昔单抗相关HBV再激活的随机对照研究 多变量分析显示 仅 使用恩替卡韦 一项因素与HBV再激活低风险有相关性趋势 HR 0 123 P 0 05 n 41 n 39 P 0 027 P 0 052 n 41 n 39 在基线时HBVDNA检测不出的患者中 对照组有5例患者 20 8 ETV预防性用药组有1例患者 3 8 发生HBV再激活 提示淋巴瘤治疗开始前HBVDNA检测不出的患者仍可能发生HBV再激活 4 JClinOncol 2013Aug1 31 22 2765 72 主要结果2 研究1 乙肝已控制的淋巴瘤患者使用恩替卡韦预防利妥昔单抗相关HBV再激活的随机对照研究 n 26 n 24 乙肝已控制的淋巴瘤患者化疗前使用恩替卡韦可有效预防利妥昔单抗相关HBV再激活淋巴瘤治疗开始前HBVDNA检测不出的患者仍可能发生HBV再激活 乙肝已控制的淋巴瘤患者使用恩替卡韦预防利妥昔单抗相关HBV再激活的随机对照研究 4 JClinOncol 2013Aug1 31 22 2765 72 结论 研究1 B细胞淋巴瘤患者中的利妥昔单抗相关HBV再激活 亚洲淋巴瘤研究组的分析结果 5 EurJCancer 2013Nov 49 16 3486 96 研究2 研究方法 DLBCL 弥漫大B细胞淋巴瘤R CHOP 利妥昔单抗 环磷酰胺 多柔比星 长春新碱和强的松联合方案R CVP 利妥昔单抗 环磷酰胺 长春新碱和强的松联合方案 B细胞淋巴瘤患者中的利妥昔单抗相关HBV再激活 亚洲淋巴瘤研究组的分析结果 5 EurJCancer 2013Nov 49 16 3486 96 研究2 主要结果1 回顾性研究 n 162 n 178 回顾性研究显示 与未接受预防性抗病毒治疗的患者相比 接受预防性抗病毒治疗的患者HBV再激活率显著降低 B细胞淋巴瘤患者中的利妥昔单抗相关HBV再激活 亚洲淋巴瘤研究组的分析结果 5 EurJCancer 2013Nov 49 16 3486 96 研究2 主要结果2 前瞻性研究 n 16 n 28 横断面研究显示 接受恩替卡韦预防性抗病毒治疗的患者HBV再激活率显著低于接受拉米夫定预防性抗病毒治疗的患者 P 0 032 大型研究数据显示 B细胞淋巴瘤患者中的利妥昔单抗相关HBV再激活发生率较高 抗病毒治疗可降低发生风险 恩替卡韦对HBV再激活的预防作用强于拉米夫定 5 EurJCancer 2013Nov 49 16 3486 96 研究2 结论 B细胞淋巴瘤患者中的利妥昔单抗相关HBV再激活 亚洲淋巴瘤研究组的分析结果 恩替卡韦和拉米夫定对淋巴瘤患者化疗相关HBV再激活预防效果的对比研究 6 JViralHepat 2011Dec 18 12 877 83 研究3 研究方法 肝炎定义为谷氨酸氨基转移酶 ALT 较基线时升高3倍且高于参考范围 58U L 或ALT绝对值较基线时升高100U L HBV再激活定义为HBVDNA较基线时升高10倍或绝对值 105拷贝 mL HBV肝炎定义为化疗期间或结束后6个月内发生的肝炎伴HBV再激活 先于或与肝炎同时发生 且无其他肝炎病毒感染或全身疾病证据 恩替卡韦和拉米夫定对淋巴瘤患者化疗相关HBV再激活预防效果的对比研究 6 JViralHepat 2011Dec 18 12 877 83 研究3 基线特征 两组患者基线特征无统计学差异 6 JViralHepat 2011Dec 18 12 877 83 恩替卡韦和拉米夫定对淋巴瘤患者化疗相关HBV再激活预防效果的对比研究 研究3 主要结果1 P 0 024 与拉米夫定组相比 恩替卡韦组HBV肝炎发生率显著降低 6 JViralHepat 2011Dec 18 12 877 83 恩替卡韦和拉米夫定对淋巴瘤患者化疗相关HBV再激活预防效果的对比研究 研究3 主要结果2 P 0 042 与拉米夫定组相比 恩替卡韦组淋巴瘤化疗的停药率显著降低 在接受化疗的淋巴瘤患者中 与拉米夫定相比 恩替卡韦能更有效地预防HBV肝炎 降低淋巴瘤化疗停药率 对于晚期淋巴瘤患者 应当首先考虑选择恩替卡韦作为预防用药 恩替卡韦和拉米夫定对淋巴瘤患者化疗相关HBV再激活预防效果的对比研究 6 JViralHepat 2011Dec 18 12 877 83 研究3 结论 恩替卡韦和拉米夫定在血液疾病患者中的HBV再激活预防效果 7 LiverInt 2013Mar2 doi 10 1111 liv 12154 研究4 研究方法 恩替卡韦和拉米夫定在血液疾病患者中的HBV再激活预防效果 7 LiverInt 2013Mar2 doi 10 1111 liv 12154 研究4 共纳入40例患者 其中恩替卡韦组26例 65 拉米夫定组14例 35 两组患者的疾病构成如下 疾病诊断 拉米夫定组和恩替卡韦组分别有6例和2例患者的基线HBVDNA可检出 其中拉米夫定组出现1例疑似因耐药引起的HBV再激活 该患者后改用恩替卡韦治疗 拉米夫定组和恩替卡韦组分别有3例和22例患者的基线HBVDNA检测不出 其中恩替卡韦组1例患者擅自提前停药 停药2年后发生HBV再激活 后继续开始恩替卡韦治疗 研究4 7 LiverInt 2013Mar2 doi 10 1111 liv 12154 主要结果 恩替卡韦和拉米夫定在血液疾病患者中的HBV再激活预防效果 该例特发性血小板减少性紫癜患者基线时HBVDNA和ALT升高 经过强的松龙和拉米夫定100mg d治疗1年后 HBVDNA降至检测不到水平 但1年后发生病毒学突破 HBVDNA升至97pg mL ALT升至159IU mL伴明显黄疸症状 肝活检示乙肝相关肝硬化 该患者随后换用恩替卡韦治疗 因当时无法进行YMDD突变检测 故疑诊拉米夫定耐药是基于临床依据 在接受化疗和免疫治疗的血液疾病患者中 恩替卡韦和拉米夫定能有效预防HBV再激活 在基线HBVDNA可检出的患者中 由于拉米夫定发生耐药的风险较高 应优先应用恩替卡韦 研究4 7 LiverInt 2013Mar2 doi 10 1111 liv 12154 结论 恩替卡韦和拉米夫定在血液疾病患者中的HBV再激活预防效果 小结 主要内容 血液疾病合并HBV感染的现状和抗病毒治疗策略恩替卡韦在HBV再激活预防性治疗中的应用恩替卡韦在发生HBV再激活患者中的治疗作用总结 恩替卡韦在利妥昔单抗治疗后发生HBV再激活患者中的治疗效果 Matsue等2010年发表于Cancer杂志的一项研究显示 连续纳入260例CD20阳性的B细胞淋巴瘤患者 结果有5例抗HBc阳性患者 8 9 发生HBV再激活 HBsAg阳转 均应用恩替卡韦成功治疗 8 Cancer 2010Oct15 116 20 4769 76 发生HBV再激活患者的基线特征和治疗结局 DLBCL 弥漫大B细胞淋巴瘤 FL 滤泡性淋巴瘤 IVL 血管内淋巴组织增生病 CLL 慢性淋巴细胞白血病 R CHOP 利妥昔单抗 环磷酰胺 多柔比星 长春新碱 强的松联合方案 R ESHAP 利妥昔单抗依托泊苷 阿糖胞苷 顺铂 甲基强的松龙联合方案 all BMT 异基因骨髓移植 研究5 9 AnnOncol 2009Dec 20 12 2013 7 Fukushima等2009年发表于AnnalsofOncology杂志的一项研究显示 48例HBsAg阴性 抗HBc阳性的恶性淋巴瘤患者中 2例患者 4 1 发生HBV再激活 给予恩替卡韦治疗可有效降低HBVDNA水平并改善肝功能 发生HBV再激活患者的特征和治疗结局 恩替卡韦在发生HBV再激活的恶性淋巴瘤患者中的治疗效果 DLBCL 弥漫大B细胞淋巴瘤 AML 急性髓细胞白血病 R CHOP 利妥昔单抗 环磷酰胺 多柔比星 长春新碱 强的松联合方案 GVHD 移植物抗宿主反应 THP COP THP阿霉素 环磷酰胺 长春新碱和强的松龙联合方案 研究6 小