合并CKD的2型糖尿病患者如何规范使用口服降糖药 (1)

2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药应用原则中国专家共识介绍 合并CKD的2型糖尿病患者如何规范使用口服降糖药物 目录 T2DM合并CKD患者降糖达标的困惑与挑战T2DM合并CKD患者用药不规范现状及危害T2DM合并CKD患者如何规范使用口服降糖药 对于T2DM患者 良好的血糖控制带来显著的肾脏获益 ADVANCECollaborativeGroup NEnglJMed 2008 358 24 2560 72 Ismail BeigiF etal Lancet 2010 376 9739 419 30 ADVANCE研究 ACCORD研究 强化降糖与标准降糖相比 但对于T2DM合并CKD患者 降糖达标过程中仍存在一些困惑与障碍 TuttleKR etal DiabetesCare 2014 37 10 2864 83 NationalKidneyFoundation AmJKidneyDis 2012 60 5 850 86 KDIGOCKDWorkGroup KidneyIntSuppl2013 3 1 1 150 中国医师协会内分泌代谢科医师分会 中国糖尿病杂志 2013 21 10 865 870 CKD患者低血糖风险增加的可能原因 降糖药物清除率下降肾脏糖原异生减少 主要原因1 2 厌食营养不良自主神经病变感染透析相关问题酸中毒影响肝葡萄糖输出 其他原因3 NationalKidneyFoundation AmJKidneyDis 2012 60 5 850 86 TuttleKR etal DiabetesCare 2014 37 10 2864 83 AlsahliM etal MayoClinProc 2014 89 11 1564 1571 无论是否合并糖尿病 CKD均是低血糖的危险因素 MoenMF etal ClinJAmSocNephrol 2009 4 6 1121 7 回顾性队列研究 纳入美国退伍军人医疗系统 VHA 2004年10月1日至2005年9月30日之间的243222例患者 共包括2040206次血糖检测值 CKD定义为GFR 60ml min 1 73m2 低血糖定义为 70mg dl 并分为三个界值组 50mg dl 2 78mmol L 50 59mg dl 2 78 3 28mmol L 60 69mg dl 3 33 3 83mmol L 评估合并或未合并CKD 合并或未合并糖尿病患者的低血糖发生率 CKD与重度低血糖可协同增加T2DM患者的死亡风险 KongAP etal BMCEndocrDisord 2014 14 48 对一项前瞻性观察研究 香港糖尿病注册研究的数据进行回顾性分析 该队列纳入8767例2型糖尿病 中位随访6 66年 评估CKD与重度低血糖 入组前12个月内因低血糖住院 对死亡风险是否具有协同作用 合并CKD的患者因低血糖住院率显著高于未合并CKD的患者 CKD与低血糖协同增加T2DM患者的死亡风险 对于合并CKD的DM患者 HbA1c并不能准确反映真实血糖水平 2014年ADA糖尿病肾病 DKD 共识 HbA1c在DKD患者中比在一般人群中更不准确 原因分析 红细胞生存时间随eGFR下降而缩短 导致HbA1c下降 主要原因 晚期DKD相关的贫血与铁 叶酸及红细胞生成素减少相关 这些均可影响HbA1c水平促红细胞生成素治疗可能导致血红蛋白浓度的快速变化 进一步降低HbA1c TuttleKR etal DiabetesCare 2014 37 10 2864 83 目前对于T2DM合并CKD患者的降糖目标值尚未达成统一 ADA DiabetesCare 2015 38 Supplement1 S1 S94 TuttleKR etal DiabetesCare 2014 37 10 2864 83 中国医师协会内分泌代谢科医师分会 中国糖尿病杂志 2013 21 10 865 870 中华医学会糖尿病学分会 中华糖尿病杂志 2014 6 7 447 498 KDIGOCKDWorkGroup KidneyIntSuppl2013 3 1 1 150 NationalKidneyFoundation AmJKidneyDis 2012 60 5 850 86 目前关于T2DM合并CKD患者HbA1c目标值无法统一的原因分析 CKD影响HbA1c的准确性 使得该人群的特定目标值难以确定1目前关于糖尿病合并CKD患者血糖控制的推荐主要基于减少白蛋白尿发生或进展的证据 而白蛋白尿与临床终点通常并不一致2目前缺少前瞻性RCT研究评估血糖控制水平对CKD3 5期患者临床预后的影响2虽然在一些 非全部 观察性研究中HbA1c7 9 预示更好的生存 住院和CVD结局 但这种相关性尚未得到前瞻性RCT研究的验证2 ADA DiabetesCare 2015 38 Supplement1 S1 S94 NationalKidneyFoundation AmJKidneyDis 2012 60 5 850 86 对于DM合并CKD患者HbA1c与全因死亡呈U型关系 ShurrawS etal ArchInternMed 2011 171 21 1920 7 RamirezSP etal DiabetesCare 2012 35 12 2527 32 TuttleKR etal DiabetesCare 2014 37 10 2864 83 糖尿病合并CKD3 4期患者 HbA1c与全因死亡风险呈U型关系 糖尿病合并透析患者 HbA1c与全因死亡风险呈U型关系 小结 低血糖是T2DM合并CKD患者降糖达标过程中最重要的障碍 应针对低血糖的可能原因采取必要的应对措施对于合并CKD的DM患者 HbA1c并不能准确反映真实血糖水平 临床上需结合自我血糖监测结果进行治疗决策对于T2DM合并CKD患者的降糖目标值尚未达成统一 通常推荐HbA1c 7 8 目录 T2DM合并CKD患者降糖达标的困惑与挑战T2DM合并CKD患者用药不规范现状及危害T2DM合并CKD患者如何规范使用口服降糖药 多数口服降糖药主要经肾脏排泄 参见FDA 美国食品药物管理局 EMEA 欧洲药物评审局 SFDA 中国食品药品监督管理局 批准的产品说明书 阿卡波糖在胃肠道经肠道细菌及消化酶代谢 部分代谢产物 约34 被吸收并经尿液排泄 CKD患者应规范使用经肾脏排泄的药物 以避免肾脏或全身毒性 ManydrugsandinvestigativepharmaceuticalsarerenallyexcretedandtheirdosagemayneedtobereducedinpatientswithCKDinordertoavoidtoxicity ErrorsindrugdosingarecommoninpatientswithCKDandmaybeassociatedwithtoxicitytothekidney resultinginAKI orsystemictoxicity resultinginthreatstopatientsafety 2012年KDIGOCKD临床实践指南 许多药物和研究的药剂经肾脏排泄 在CKD患者中可能需减少剂量以避免毒性 药物剂量错误在CKD患者中很常见 可能会导致肾脏毒性 引发急性肾损伤 或全身毒性 从而威胁患者安全性 KDIGOCKDWorkGroup KidneyIntSuppl2013 3 1 1 150 对于合并CKD的T2DM患者 应根据药物排泄情况考虑是否减量或停用 KDIGOCKDWorkGroup KidneyIntSuppl2013 3 1 1 150 TuttleKR etal DiabetesCare 2014 37 10 2864 83 目前多数的T2DM合并CKD患者的降糖药物使用并不规范 二甲双胍使用比例 OREDIA研究 法国横断面研究 纳入3704例病程 1年 采用药物治疗的T2DM患者 评估真实世界中T2DM合并CKD患者用药的规范程度 本研究仅25 4 的CKD4 5期患者及33 8 的CKD3期患者减量 停用SU 本研究有78 7 的CKD4 5期患者未停用双胍 70 6 的CKD3期患者未减量 eGFR ml min 1 73m2 PenfornisA etal VascHealthRiskManag 2014 10 341 352 磺脲类药物使用比例 eGFR ml min 1 73m2 相当比例的中重度肾功能不全的T2DM患者未规范使用二甲双胍 患者比例 OREDIA研究 法国横断面研究 纳入3704例病程 1年 采用药物治疗的T2DM患者 评估真实世界中T2DM合并CKD患者用药的规范程度 eGFR ml min 1 73m2 PenfornisA etal VascHealthRiskManag 2014 10 341 352 重度肾功能不全的患者 GFR 30 二甲双胍的平均日使用剂量为2g 与中度肾功能不全及肾功能正常的患者相同 降糖达标率降低30 OR0 7 95 CI0 57 0 85 重度低血糖风险增加24 HR1 24 95 CI1 03 1 49 T2DM合并CKD患者不遵循指南规范用药的危害 重度低血糖增多 降糖达标率降低 ChenSY etal EndocrPract 2014 20 3 221 31 分析2005 2010年美国全国医疗保险数据库纳入CKD3 5期T2DM患者评估了美国常见的口服降糖药58 患者用药遵循美国肾脏协会2007年指南42 患者用药未遵循美国肾脏协会2007年指南 使用指南禁用的口服降糖药 指南建议调整剂量而未调整研究结果 与遵循指南组相比 未遵循指南组 T2DM2型糖尿病CKD慢性肾脏病 每年住院风险降低13 p 0 05 低血糖风险降低28 p 0 05 T2DM合并CKD患者遵循指南规范用药的获益 显著减少低血糖和住院风险 提高降糖达标率 ChenSy etal CurrMedResOpinion 2012 28 4 493 501 长达12个月的回顾性队列研究 n 6058评估了美国常见的口服降糖药一组遵循美国肾脏协会2007年指南一组不遵循美国肾脏协会2007年指南 使用指南禁用的口服降糖药 指南建议调整剂量而未调整研究结果 与不遵循指南组相比 遵循指南组 降糖达标率增加64 p 0 05 小结 T2DM患者合并CKD时应规范使用经肾脏排泄的降糖药物 以避免肾脏或全身毒性目前多数的T2DM合并CKD患者的降糖药物使用并不规范T2DM合并CKD患者如未规范使用降糖药 可显著增加重度低血糖风险 降低达标率 而规范用药则可减少低血糖和住院率 提高达标率 T2DM合并CKD患者规范使用口服降糖药物至关重要 目录 T2DM合并CKD患者降糖达标的困惑与挑战T2DM合并CKD患者用药不规范现状及危害T2DM合并CKD患者如何规范使用口服降糖药 2013年CDS指南 应关注降糖药的肾脏安全性 综合调控目标应根据患者的年龄 病程 预期寿命 并发症或合并症病情严重程度综合考虑对大多数成年T2DM患者 合理的HbA1c控制目标为 7 在糖尿病肾病的早期阶段通过严格控制血糖和血压 可防止或延缓糖尿病肾病的发展伴有CKD的糖尿病患者应用口服降糖药治疗时 应注意其肾脏安全性 中华医学会糖尿病学分会 中华糖尿病杂志 2014 6 7 447 498 注 深蓝箭头表示无需减量浅色箭头表示减量虚线箭头表示用药经验有限 中国专家共识 二甲双胍在慢性肾脏病患者的应用 二甲双胍 GFR 60 无需调整剂量GFR45 59 减量GFR 45 停用 SirtoriCR etal PharmacolRes 1994 30 3 187 228 HamiltonCA etal JRenCare 2012 38Suppl1 59 66 VasishtKP etal DiabetesObesMetab 2010 12 12 1079 83 GFR单位 mL min 1 73m2 中国专家共识 磺脲类在慢性肾脏病患者的应用 注 深蓝箭头表示无需减量浅色箭头表示减量虚线箭头表示用药经验有限 注 深蓝箭头表示无需减量浅色箭头表示减量虚线箭头表示用药经验有限 中国专家共识 格列奈类在慢性肾脏病患者的应用 那格列奈GFR 45 无需调整剂量GFR15 44 减量GFR 15 禁用 瑞格列奈CKD患者可以使用 无需调整剂量 GFR单位 mL min 1 73m2 注 深蓝箭头表示无需减量浅色箭头表示减量虚线箭头表示用药经验有限 中国专家共识 噻唑烷二酮类在慢性肾脏病患者的应用 可导致多种不良反应1 心衰 骨折 膀胱癌2010年 罗格列酮被欧洲药监局 美国食品药物管理局及中国药监部门勒令禁止或限制在2型糖尿病的患者中使用吡格列酮 GFR 45 无需调整剂量GFR 45 证据有限 谨慎使用 1 HamiltonCA etal JRenCare 2012 38Suppl1 59 66 GFR单位 mL min 1 73m2 注 深蓝箭头表示无需减量浅色箭头表示减量虚线箭头表示用药经验有限 中国专家共识 糖苷酶抑制剂在慢性肾脏病患者的应用 阿卡波糖的生物利用度为34 其代谢产物经肾清除 糖苷酶抑制剂在肾损害患者体内潴留 FDA建议在血肌酐 2mg dL的患者禁用阿卡波糖 GFR 30 无需调整剂量GFR 30 禁用 伏格列波糖 GFR 30 无需调整剂量GFR 30 禁用 GFR单位 mL min 1 73m2 中国专家共识DPP 4抑制剂在慢性肾脏病患者的应用 中国专家共识 瑞格列奈是唯一在T2DM合并CKD患者可全程应用的口服降糖药 T2DM2型糖尿病CKD慢性