16第十六章__注射剂(二).ppt

第十六章注射剂 北京中医药大学中药学院中药制药系 北京中医药大学中药学院中药制药系 2 第五节注射剂的制备 生产流程 原 辅料注射用溶媒 配液 滤过 半成品质检空安瓿 检验 切割 圆口 洗涤 干燥 灌封 灭菌 质量检验 印字包装 成品 北京中医药大学中药学院中药制药系 3 一 生产环境要求 1 位置 2 布局 北京中医药大学中药学院中药制药系 4 一般生产区 灭菌 检漏 灯检 包装 控制区 10万级 容器洗瓶 烘干 贮存 中药提取物的精制 洁净区 1万级 局部100级 无菌原料结晶 干燥 过筛 混粉 分装 冻干 配液 滤过 灌封 北京中医药大学中药学院中药制药系 5 二 容器的选择与处理 一 种类 玻璃或塑料容器小剂量 安瓿1 2 5 10 20ml大剂量 输液瓶 盐水瓶 250 500 1000ml或塑料袋多剂量容器 橡胶塞玻璃瓶 北京中医药大学中药学院中药制药系 6 二 要求 硬质中性玻璃1 透明 2 稳定 3 耐热且低膨胀 4 耐压 5 熔点低 易熔封 6 无气泡 麻点 砂粒 北京中医药大学中药学院中药制药系 7 三 质检 1 物理检查 外观 清洁度 耐热压性能2 化学检查 耐酸 碱性 北京中医药大学中药学院中药制药系 8 四 切割与圆口 切割手工 大生产 圆口 北京中医药大学中药学院中药制药系 9 五 洗涤 1 先灌水蒸煮 水离子交换水稀酸水 0 1 0 5 或0 5 hac 目的 a 将灰尘及附着的砂粒等杂质经加热浸泡入水中而易洗涤 b 使玻璃表面的硅酸盐水解 使微量游离碱和金属离子溶于水中 北京中医药大学中药学院中药制药系 10 2 洗涤 甩水洗涤法 适于5ml以下安瓿 加压喷射气水洗涤法 适于大安瓿 按气 水 气 水 气顺序冲洗4 8次 北京中医药大学中药学院中药制药系 11 六 干燥与灭菌 干燥 120 140 2h以上 灭菌 180干热灭菌1 5h或200 干热灭菌45min 用于装无菌操作或低温灭菌药液的安瓿 干燥灭菌后应及时使用 北京中医药大学中药学院中药制药系 12 三 注射用半成品的制备 分类 有效成分注射剂有效部位注射剂复方 单方 提取物注射剂 北京中医药大学中药学院中药制药系 13 一 精制与纯化 1 水蒸气蒸馏法 适用 含 成分的药材 注意 a 为提高纯度可重蒸馏 b 挥发油饱和水溶液不澄清时 应 c 因药液不含或含少量电解质 偏低 应 北京中医药大学中药学院中药制药系 14 2 水醇法 水提醇沉法 北京中医药大学中药学院中药制药系 15 3 醇水法 醇提水沉法 适用 含粘液质 淀粉 蛋白质等杂质较多的块茎 块根类药材 北京中医药大学中药学院中药制药系 16 4 双提法 蒸馏法 水醇法5 透析法 优点 a 所得药液澄明度和稳定性均好 b 不经乙醇提取和纯化 缺点 费时 不适于大生产 6 超滤法 可用于分子分离 可用于除去鞣质 北京中医药大学中药学院中药制药系 17 二 除去药液中鞣质的方法 鞣质 多元酚衍生物 既溶于水又溶于醇 有较强还原性 除鞣目的 a 改善澄明度 b 避免局部组织硬结 疼痛 鞣质 蛋白质 鞣酸蛋白 北京中医药大学中药学院中药制药系 18 1 明胶沉淀法 明胶溶液浓度 2 5 用量 至不再产生沉淀为止 反应条件 ph4 5时最灵敏 完全 注意 可能会吸附黄酮 蒽醌类成分 方法 水提液 明胶溶液 过滤 滤液 浓缩 乙醇至75 静置 过滤 北京中医药大学中药学院中药制药系 19 2 改良明胶法 胶醇法 方法 水提浓缩液 明胶溶液 乙醇 过滤3 醇溶液调ph法 碱性醇沉法 原理 鞣质 碱生成盐 在高浓度乙醇中不溶 方法 水提浓缩液 乙醇至80 以上 静置 过滤 醇液 40 naoh溶液调ph8 过滤 北京中医药大学中药学院中药制药系 20 4 聚酰胺吸附法 原理 聚酰胺分子内的酰胺键 与酚类 酸类 醌类 硝基化合物等形成氢键而有吸附作用 鞣质为多元酚 与聚酰胺吸附紧密 不易洗脱 在水中最强 在有机溶剂中较弱 北京中医药大学中药学院中药制药系 21 四 配液与滤过 一 配液 1 投药量 有效成分或部位 百分浓度或限 幅 度总提取物 指标成分含量限 幅 度药材比量法 2 器具 用之前用新鲜注射用水荡洗或灭菌后备用 北京中医药大学中药学院中药制药系 22 3 方法 1 稀配法 原料 溶剂 所需浓度药液 2 浓配法 原料 部分溶剂 浓溶液 滤过 滤液 余溶剂 所需浓度药液 热处理冷藏法 原液加热至100 0 4 冷藏滤过 滤液 溶剂 所需浓度药液 北京中医药大学中药学院中药制药系 23 二 滤过 原则 先初滤 后精滤 北京中医药大学中药学院中药制药系 24 五 灌封 灭菌 质检 印字与包装 一 灌封 灌注药液 封口 灌完即封口拉封顶封注意 a 注入药液量应多于标示量 多多少参照药典规定 b 熔封应严密 顶端圆整 光滑 北京中医药大学中药学院中药制药系 25 二 灭菌与检漏 1 灌封后应及时灭菌安瓿多用流通蒸气灭菌1 5ml安瓿 100 30min10 20ml安瓿 100 45min2 检漏 用有色溶液 北京中医药大学中药学院中药制药系 26 三 质检 灌封前的半成品检查顶目 含量测定 鉴别试验 ph值 杂质检查 溶血及安全性试验灌封 灭菌 制成注射剂后检查项目 装量检查 澄明度检查 热原检查 无菌检查 北京中医药大学中药学院中药制药系 27 四 印字与包装 印字 包装 例清开灵注射液 处方 胆酸 水牛角 珍珠母 猪去氧胆酸 黄芩苷 金银花 栀子 板兰根 安宫牛黄丸处方 牛黄 犀角 珍珠 清热解毒 镇心止惊 利痰开窍 保肾水 安心体 补水救火 君药 冰片 郁金 麝香 雄黄 四香之品 避秽透邪 臣药 黄连 栀子 黄芩 泻心火 利三焦 佐药 朱砂 金箔 安神定惊 使药 人参 银花 薄荷 引药 清热解毒 镇静安神类 牛黄 犀角 珍珠 黄连 栀子 黄芩 银花芳香化浊 避秽开窍类 冰片 郁金 麝香 雄黄 薄荷 北京中医药大学中药学院中药制药系 30 第六节中药注射剂的质量控制 一 质量检查项目 一 杂质或异物检查1 澄明度检查2 ph值检查 同一品种ph差异范围不超过1 03 蛋白质检查4 鞣质检查5 重金属检查6 砷盐检查7 草酸盐检查8 钾离子检查9 树脂检查10 炽灼残渣 北京中医药大学中药学院中药制药系 31 二 安全性检查1 无菌检查2 热原检查3 刺激性检查4 过敏试验5 溶血试验 北京中医药大学中药学院中药制药系 32 三 所含成分的检测1 定性鉴别2 含量测定 总固体量有效成分或有效部位指标成分含量限度3 指纹图谱 二 中药注射剂的质量问题讨论 一 澄明度问题去除杂质热处理冷藏调节ph增溶超滤技术 北京中医药大学中药学院中药制药系 33 二 刺激性问题成分鞣质渗透压ph 北京中医药大学中药学院中药制药系 34 三 疗效问题 四 复方配伍问题 五 质量标准问题指纹图谱 北京中医药大学中药学院中药制药系 35 北京中医药大学中药学院中药制药系 36 第七节输液剂与血浆代用液 一 输液剂 一 定义 以静脉滴注方式输入人体内的大剂量注射液 俗称大输液 北京中医药大学中药学院中药制药系 37 二 特点 抢救危重或急症病人1 纠正体内水和电解质紊乱 2 恢复和维持血容量以防治休克 3 扩充血容量 稀释毒素 促使毒素排泄以抢救中毒患者 4 调节体液酸碱平衡 5 补充营养 热量和水分 北京中医药大学中药学院中药制药系 38 三 分类 1 电解质输液 用途 补充体内水分和电解质调节酸碱平衡如 氯化钠注射液 北京中医药大学中药学院中药制药系 39 2 营养输液 用途 补充供给机体热量 蛋白质和人体必需的脂肪酸和水分等如 葡萄糖注射液 氨基酸输液 脂肪乳剂输液 甘露醇注射液 北京中医药大学中药学院中药制药系 40 3 胶体输液 血浆代用液 用途 增加血容量维持血压如 右旋糖酐注射液 碳氟代血浆 北京中医药大学中药学院中药制药系 41 四 质量要求 1 ph 4 92 渗透压 等渗或偏高渗3 澄明 无菌 无热原4 无毒5 不得添加任何抑菌剂 北京中医药大学中药学院中药制药系 42 五 制法 1 原辅料 质量要求严格常加入活性炭除热原 色素 胶体微粒等杂质助滤剂 北京中医药大学中药学院中药制药系 43 2 配液 1 浓配法 适用原料质量虽符合标准 但其溶液有时澄明度差者 2 稀配法 原料质量好 成品澄明度合格率较高的产品 北京中医药大学中药学院中药制药系 44 3 滤过 与安瓿剂基本相同 北京中医药大学中药学院中药制药系 45 4 灌封 灌注药液 加隔离薄膜 塞入橡胶塞 轧压铝盖灌装室要求无菌 可采用 技术 洁净区要求控制在 级 北京中医药大学中药学院中药制药系 46 5 灭菌 热压灭菌115 c 68 7kpa 30min109 c45min111 c30min 北京中医药大学中药学院中药制药系 47 6 质检与包装 质检 澄明度 热原 含测 ph 检漏 无菌包装 质量问题 1 澄明度问题产生问题的原因 原料与附加剂输液容器与附件生产工艺及操作贮存过程医院输液操作及静脉滴注装置 北京中医药大学中药学院中药制药系 48 北京中医药大学中药学院中药制药系 49 澄明度与微粒检查 输液澄明度按 中国药典 2005年版 规定的方法 用目检视 应符合卫生部关于澄明度检查判断标准的规定 为提高输液的质量 药典规定了注射液中不溶性微粒的检查法 除另有规定外 每1ml中含10 m以上的微料不得超过20粒 含25 m以上的微粒不得超过2粒 北京中医药大学中药学院中药制药系 50 检查方法 将药物溶液用微孔滤膜过滤 然后在显微镜下测定微粒的大小和数目 具体方法参看药典 采用库尔特计数仪 国产的zwy 4型注射液微粒分析仪以及dwj 1型大输液微粒计数器也可用于此项检查 2 染菌3 热原反应4 配伍变化 北京中医药大学中药学院中药制药系 51 北京中医药大学中药学院中药制药系 52 二 血浆代用液 血扩张剂 1 定义 指与血浆等渗而无毒的 用以代替来源受到限制的人血浆的胶体溶液 北京中医药大学中药学院中药制药系 53 2 用途 静脉注射代血浆暂时维持血压或增加血容量 用于因出血 烫伤 外伤引起的休克或失血之症 不能代替全血 北京中医药大学中药学院中药制药系 54 3 质量要求 1 与血浆等渗 2 无毒无蓄积 不产生发热 抗原性 过敏性或其他反应 3 在血中维持时间长 半衰期5 7小时 无利尿作用 4 在血中停留期内对内脏和血液功能无不良影响 不防碍红细胞的携氧功能 血型分类和不干扰血液凝固 北京中医药大学中药学院中药制药系 55 5 ph6 8 电解质不得超标 钾 6mmol l 钠 156mmol l 钙 3mmol l 镁 1 5mmol l 无机磷 1 4mmol l 氯离子 110mmol l 6 无菌 无热原 7 性质稳定 价廉易得 北京中医药大学中药学院中药制药系 56 4 种类 多糖类 右旋糖酐 淀粉衍生物 缩合葡萄糖蛋白质类 变性明胶 氧化明胶 聚明胶合成高分子化合物类 聚乙烯吡咯烷酮 pvp 氧乙烯 聚丙烯二醇缩合物 北京中医药大学中药学院中药制药系 57 右旋糖酐输液 血浆代用品 处方 右旋糖酐60g氯化钠9g注射用水加至1000ml 制法 将注射用水加热至沸腾 加入处方量右旋糖酐配成12 15 的溶液 加1 5 活性炭 保持微沸1 2小时 加压过滤脱炭 加注射出用水至1000ml 然后加入氯化钠 调整ph至4 4 4 9 再加0 05 活性炭搅拌 加热至70 80 过滤至药液澄明后灌装 热压灭菌112 30分钟即得 北京中医药大学中药学院中药制药系 58 第八节粉针剂及其他注射剂 一 粉针剂 1 定义 注射用无菌粉末的简称 2 适用范围 a 对热不稳定的药物 b 在水溶液中易分解失效的药物 如 抗生素 酶 生化制品 北京中医药大学中药学院中药制药系 59 3 生产条件 无菌室4 制法 1 无菌粉末直接分装法 2 无菌水溶液冷冻干燥法 分装好药液的安瓿或小瓶 预冻 升华干燥 再干燥例 双黄连粉针剂 冷冻干燥中可能出现的问题制品含水量高喷瓶产品外观萎缩或成团块 北京中医药大学中药学院中药制药系 60 北京中医药大学中药学院中药制药系 61 二 混悬液型注射剂 药物颗粒大小一般注射剂 15 m 15 20 m者 10 静脉注射剂 2 m以下占99 以上 北京中医药大学中药学院中药制药系 62 三 乳浊液型注射剂 适用 药物为难溶于水的挥发油 植物油或溶于脂肪油中的脂溶性药物 粒径 1 10 m 北京中医药大学中药学院中药制药系 63 分类 w o型及普通o w型 肌内或组织注射 1 m的o w或w o w型 静脉注射作用 补给能量靶向分布 北京中医药大学中药学院中药制药系 64 静脉注射用脂肪乳剂 处方 精制大豆油 油相 150g精制大豆磷脂15g注射用甘油25g注射用水加至1000ml 制法 称取精制大豆磷脂15g 置高速组织捣碎机内 加甘油25g与注射用水400ml在氮气流下搅拌成均匀的磷脂分散液 倾入二步乳匀机的贮液瓶内 加精制豆油 在氮气流下高压乳化至油粒直径达到1 m以下时 经乳匀机出口输至盛器内 在液面有氮气流下 用4号垂熔玻璃漏斗减压滤过 分装于输液瓶中 充氮轧盖 先经水浴预热至90 左右 再热压灭菌121 15分钟 浸入热水中 缓慢冲入冷水逐渐冷却 在4 10 下贮存 切不可结冰 否则油滴变大 北京中医药大学中药学院中药制药系 65 注 1 输入静脉乳后可产生恶心呕吐 胃肠痛 发热 寒战等急性反应以及轻度贫血 肝脾肿大 胃肠障碍等慢性副反应 应注意观察 输入时应缓慢 冬季时应预先温热本品 慢性反应往往是由于长期给药致血脂过高所致 故连续使用时须经常进行生物学检查 2 乳剂短时间内可与等渗糖液 氨基酸液配伍 但在滴注过程中不能任意添加其他药物 尤其禁忌与电解质溶液和血浆代用液等配伍 以免破坏乳剂 造成危害 北京中医药大学中药学院中药制药系 66 第九节眼用溶液剂 一 定义 直接用于眼部的外用液体药剂 给药方式 滴洗注射 北京中医药大学中药学院中药制药系 67 二 分类 1 滴眼剂 用途 杀菌 消炎 收敛 缩瞳 麻醉等2 洗眼剂 灭菌水溶液用途 冲洗或清洁 北京中医药大学中药学院中药制药系 68 三 吸收途径及影响因素 1 吸收途径 角膜结膜2 影响因素 药物及制剂 脂溶性与解离度 表面张力 黏度 刺激性机体 眼睑缝隙流失 外周血管消除 北京中医药大学中药学院中药制药系 69 四 质量要求 1 ph 6 8无不适感 可承受5 9 2 渗透压 应与泪液等渗 相当于0 6 1 5 nacl溶液 北京中医药大学中药学院中药制药系 70 3 无菌 无眼外伤 无致病菌 绿脓杆菌和金色葡萄球菌 酌加抑菌剂 有眼外伤或术后 严格无菌 且无抑菌剂 北京中医药大学中药学院中药制药系 71 4 澄明度 粒径 50 m 15 m者 90 5 粘度 使药物在眼中停留时间长 北京中医药大学中药学院中药制药系 72 五 附加剂 1 p