血液净化的抗凝治疗.ppt

血液净化的抗凝治疗 郑州大学第五附属医院血液透析室卢永申 血液净化抗凝治疗的历史 Abel Rowntree和Turner于1913年开始研究HD 并使用水蛭素抗凝Mclean1916年发现肝素 随着肝素制剂的改进 Thalhimer首先成功地把肝素用于血液透析抗凝 60余年来 肝素仍是血透抗凝的主要药物Henny1983年首次报道急性血透中使用低分子量肝素抗凝 Lane等 1986年 和Ljungberg等 1987年 分别采用一次静脉注射低分子肝素抗凝 均取得满意透析效果 1961年Morita首次在血液透析中应用局部枸橼酸抗凝法 1982年Pinnick将该法应用于高危出血患者血透 取得了满意的临床效果 血液净化抗凝治疗的现状 7个血液净化中心的842例患者进行了流行病学调查分析解放军总医院孙雪峰教授等人发表于 中华医学杂志 2009年第9期 血液净化抗凝治疗的现状 凝血指标检测一般情况 血液净化抗凝治疗的现状 抗凝剂应用一般情况 血液净化抗凝治疗的现状 不同疾病抗凝剂应用情况 血液净化抗凝治疗的现状 调查结果1 被调查的7个血液净化中心 虽然都在使用抗凝剂 但没有一个中心定期检测患者的凝血指标 没有规范化进行凝血状态评估 2 进行透析的患者中46 为慢性肾炎患者 15 为糖尿病患者 9 为高血压患者 各类病种患者间抗凝剂用量却没有明显差别 3 有出血倾向和血栓病史的患者抗凝剂用量无显著差异 4 目前我国临床上血液透析的抗凝尚处于经验性阶段 没有个体化的监测 血液净化抗凝治疗的现状 调查结论1 目前临床上的血液透析抗凝治疗为经验性用药 缺乏必要的凝血监测 2 在抗凝剂的选择 使用剂量和使用方式上都存在一定的缺欠 3 需要加强抗凝治疗知识的普及 建立标准化和规范化的抗凝治疗方案 血液净化抗凝治疗的现状 血液净化标准操作规程 2010版 第三篇血液净化临床操作和标准操作规程第二章血液净化的抗凝治疗 血液净化抗凝治疗的含义 概念1 评估患者凝血状态2 个体化选择合适的抗凝剂和剂量3 定期监测 评估和调整目的1 维持血液在透析管路和透析器中的流动状态 保证血液净化的顺利实施2 避免体外循环凝血而引起的血液丢失3 预防因体外循环引起血液凝血活化所诱发的血栓栓塞性疾病4 防止体外循环过程中血液活化所诱发的炎症反应 提高血液净化的生物相容性5 保障血液净化的有效性和安全性 血液净化抗凝治疗流程 治疗前患者凝血状态评估抗凝剂的合理选择 种类和剂量 检测凝血状态并发症处理 治疗前患者凝血状态评估 出血性疾病发生的风险1 有无血友病等遗传性出血性疾病 2 是否长期使用华法林等抗凝血药物或抗血小板药物 3 既往存在消化道溃疡 肝硬化 痔疮等潜在出血风险的疾病 4 严重创伤或外科手术后24小时内 治疗前患者凝血状态评估 血栓栓塞性疾病发生的风险1 患有糖尿病 系统性红斑狼疮 系统性血管炎等伴有血管内皮细胞损伤的基础疾病 2 既往存在静脉血栓 脑血栓 动脉栓塞 心肌梗死等血栓栓塞性疾病 3 有效循环血容量不足 低血压 4 长期卧床 5 先天性抗凝血酶 缺乏或合并大量蛋白尿导致抗凝血酶 从尿中丢失过多 6 合并严重的创伤 外科手术 急性感染 治疗前患者出血状态评估 swartz分级 血液净化抗凝治疗流程 治疗前患者凝血状态评估抗凝剂的合理选择 种类和剂量 检测凝血状态并发症处理 抗凝剂的合理选择 种类和剂量 理想的抗凝剂的标准1 体外具有确切的抗凝活性2 半衰期短 透析后对体内凝血系统无影响3 不影响血小板的数量及质量 不招致严重出血4 对体内脂代谢及其他物质代谢无影响抗凝仍是临床难题 抗凝剂的合理选择 种类和剂量 血液净化的抗凝剂1 肝素2 低分子肝素3 前列环素4 枸橼酸盐5 水蛭素 重组 6 丝氨酸蛋白酶抑制剂 甲磺酸萘莫司他 7 阿加曲班8 其他抗血小板药物 阿司匹林 非甾体类抗炎药 苯磺唑酮和噻氯匹定 抗凝剂的合理选择 种类 普通肝素适应症1 既往无肝素过敏史2 既往无肝素诱发的血小板减少症3 临床上没有出血性疾病的发生和风险4 临床上没有显著的脂代谢和骨代谢的异常5 血浆抗凝血酶 活性在50 以上 血小板计数 60 109 血浆部分凝血活酶时间 凝血酶原时间 国际标准化比值 D 双聚体正常或升高 抗凝剂的合理选择 种类 普通肝素药理学1 半衰期0 5 2 0小时 平均50分钟2 在体内与抗凝血酶 结合而发挥抗凝活性 可灭活凝血酶 凝血因子 a a a等3 病人个体差异 药物半衰期及生物效价较离散 抗凝作用主要取决于机体对肝素的反应性 药物的清除速率 肝素本身的活性 应用时剂量要个体化4 WBPTT ACT的延长时间与肝素剂量呈线性关系 抗凝剂的合理选择 种类 低分子肝素适应症1 既往无低分子肝素过敏史2 既往无肝素诱发的血小板减少症3 临床上没有活动性出血性疾病4 脂代谢和骨代谢的异常程度较重5 血浆抗凝血酶 活性在50 以上 血小板数量基本正常 血浆部分凝血活酶时间 凝血酶原时间和国际标准化比值轻度延长具有潜在出血风险 抗凝剂的合理选择 种类 低分子肝素药理学1 是从普通肝素中分离出来的分子量在4000 7000的肝素片断 当肝素分子量下降时 它表现为同抗凝血酶 AT 的亲和性增加 抗Xa因子 FXa 活性增强 而对抗凝血酶活性大大降低 不明显延长APTT和TT2 半衰期较长 2倍于普通肝素3 和普通肝素相比对血小板的激活减轻 肝素诱导的血小板减少症明显下降 抗凝剂的合理选择 种类 枸橼酸钠适应症1 临床上存在明确的活动性出血性疾病或明显的出血倾向 或血浆部分凝血活酶时间 凝血酶原时间和国际标准化比值明显延长2 无使用禁忌 严重肝功能障碍 低氧血症 动脉氧分压 60mmHg 和 或组织灌注不足 代谢性碱中毒 高钠血症 抗凝剂的合理选择 种类 阿加曲班适应症1 临床上存在明确的活动性出血性疾病或明显的出血倾向 或血浆部分凝血活酶时间 凝血酶原时间和国际标准化比值明显延长2 无使用禁忌 严重肝功能障碍 抗凝剂的合理选择 种类 前列环素抗凝法1 具有抑制血小板聚集 粘附的作用 对体内凝血系统影响较小 半衰期仅2分钟 可用于高危出血倾向及肝素不耐受的透析患者2 起始剂量5ng kg min 根据需要每20分钟增加剂量1ng kg min3 部分病人会出现血管扩张 剂量依赖性低血压 心动过缓等不良反应 且无中和制剂 限制了临床应用 抗凝剂的合理选择 种类 甲磺奈莫司他抗凝法1 是一种人工合成的小分子丝氨酸蛋白酶抑制剂 分子量539 可抑制胰蛋白酶 凝血酶 补体C3a C4a C5a等 并具有抗血小板聚集的作用2 体内半衰期仅23分钟 对血脂无影响 且不易引起出血3 一种很有希望的抗凝剂4 给药速度为0 5mg kg h5 不良反应为高钾和低血压 抗凝剂的合理选择 种类 基础抗凝1 对于以糖尿病肾病 高血压性肾损害等疾病为原发疾病 临床上心血管事件发生风险较大 而血小板数量正常或升高 血小板功能正常或亢进的患者 推荐每天给予抗血小板药物作为基础抗凝治疗 2 对于长期卧床具有血栓栓塞性疾病发生的风险 国际标准化比值较低 血浆D 双聚体水平升高 血浆抗凝血酶 活性在50 以上 推荐每天给予低分子肝素作为基础抗凝治疗 抗凝剂的合理选择 种类 欧洲透析抗凝指南指南5 2 无出血倾向患者的透析抗凝可采用普通肝素或低分子量肝素 证据水平 A级 与普通肝素比较 低分子肝素更安全 证据水平 A级 便于使用 证据水平 C级 且治疗效果相当 证据水平 A级 指南5 3 出血倾向患者的透析抗凝应避免全身肝素化抗凝 可使用无肝素治疗并定时生理盐水冲洗管路 滤器或采用局部枸橼酸抗凝 因增加透析后出血危险 不推荐局部肝素化抗凝 证据水平 A级 抗凝剂的合理选择 剂量 抗凝目标1 最小剂量2 HD正常运行3 不影响透析膜生物相容性4 不影响全身凝血系统5 避免出血并发症抗凝剂用量须个体化 抗凝剂的合理选择 剂量 普通肝素常规抗凝法 血液透析 1 首剂给予首剂肝素2000 3000IU 16 24mg 或0 3 0 5mg kg一次推注2 维持给药500 2000IU h 5 10mg h 由肝素泵持续注入 推荐 使WBPTT ACT较基础值延长80 如无条件持续给药 可间隔0 5 1 0小时给维持量3 透析结束前0 5 1小时停用肝素 抗凝剂的合理选择 剂量 普通肝素常规抗凝法 血液灌流 血浆置换 1 首剂给予首剂肝素0 5 1 0mg kg一次推注2 维持给药10 20mg h由肝素泵持续注入 推荐 如无条件持续给药 可间隔0 5 1 0小时给维持量3 透析结束前0 5小时停用肝素 抗凝剂的合理选择 剂量 普通肝素常规抗凝法 CRRT 1 前稀释 一般首剂量15 20mg 追加剂量5 10mg h 静脉注射或持续性静脉输注 常用 2 后稀释 一般首剂量20 30mg 追加剂量8 15mg h 静脉注射或持续性静脉输注 常用 3 治疗结束前30 60min停止追加 抗凝剂的合理选择 剂量 普通肝素边缘抗凝法 血液透析 首剂给予首剂肝素750IU 6mg 3 5分钟后重测ACT值 根据剂量 时间的线性关系追加合适剂量肝素 使ACT较基础值延长40 维持给药600IU h由肝素泵持续注入 推荐 使WBPTT ACT较基础值延长40 建议持续给药 透析结束前不需停药适用于存在中危出血倾向 如轻度血小板减少 活动性出血停止或术后3天以上者 抗凝剂的合理选择 剂量 普通肝素体外抗凝法 血液透析 1 透析开始后由肝素泵持续经动脉端输注肝素剂量 mg h 0 003 QB 60注 QB为血流量 ml min 2 用输液泵由静脉端持续输入中和量的鱼精蛋白 平均比例为1 1 必要时监测试管法凝血时 使维持在30分钟左右3 适用于活动性出血及高危出血倾向的患者4 透析结束后3 4小时发生肝素反跳 目前临床多用无肝素法替代之 抗凝剂的合理选择 剂量 低分子肝素抗凝法 血液透析 血液灌流 血浆吸附或血浆置换 一般给予60 80IU kg一次静脉注射 无需追加剂量低分子肝素抗凝法 CRRT 一般给予60 80IU kg一次静脉注射 每4 6小时给予30 40IU kg静脉注射 治疗时间越长 给予的追加剂量应逐渐减少 抗凝剂的合理选择 剂量 枸橼酸钠 以临床常用的一般给予4 枸橼酸钠为例 1 滤器前持续注入4 枸橼酸钠180ml h 控制滤器后的游离钙离子浓度0 25 0 35mmol L2 静脉端持续注入0 056mmol L氯化钙生理盐水 10 氯化钙80ml加入到1000ml生理盐水中 40ml h 控制患者体内游离钙离子浓度1 0 1 35mmol L3 也可采用枸橼酸置换液实施4 根据实际血流量 并依据游离钙离子的检测相应调整枸橼酸钠 或枸橼酸置换液 和氯化钙的输入速度5 透析液钙浓度6 大约1 3枸橼酸盐被透析 2 3被迅速代谢 抗凝剂的合理选择 剂量 枸橼酸盐抗凝注意事项1 严重肝功损害的病人要慎重对待2 低氧血症时其代谢速度减慢3 每1mmol枸橼酸经代谢可产生3mmol碳酸氢根 如此大量的碱基有可能导致代谢性碱中毒4 唇周 四肢麻木或心电监护监测心率减慢及QT间期延长 应减慢或暂停枸橼酸输液泵 可推注10 葡萄糖酸钙或5 氯化钙10 20ml 抗凝剂的合理选择 剂量 阿加曲班 血液透析 血液滤过 一般首剂量250 g kg 追加剂量2 g kg min 或2 g kg min 持续滤器前输注阿加曲班 CRRT 给予1 2 g kg min 持续滤器前输注血液净化治疗结束前20 30分钟停止追加 抗凝剂的合理选择 剂量 阿加曲班药理学1 阿加曲班是化学合成药物 是精氨酸的衍生物 分子量527道尔顿 是一种直接凝血酶抑制剂2 起效快 半衰期段 停药后抗凝效果可以快速逆转 抗凝剂的合理选择 剂量 阿加曲班特点1 直接灭活凝血酶 因子IIa 的活性 对凝血酶的产没有直接作用 其作用不依赖于抗凝血酶2 不但灭活液相凝血酶 还能够灭活与纤维蛋白血栓结合了的凝血酶3 阻断凝血瀑布的正反馈 间接抑制凝血酶的产生4 治疗剂量对血小板功能无影响 不导致血小板减少症5 具有良好的剂量 反应关系 效果和安全性可以预测6 与APTT 小剂量 或ACT 大剂量 相关性良好 抗凝剂的合理选择 剂量 阿加曲班与肝素 低分子肝素比较 抗凝剂的合理选择 剂量 日本1996年批准应用于血液透析抗凝血酶缺乏或者减低病人 抗凝剂的合理选择 剂量 无抗凝剂血液净化1 血液净化实施前给予4mg dL的肝素生理盐水预冲 保留20min后 再给予生理盐水500ml冲洗2 血液净化治疗过程严密监视静脉压 跨膜压 每30 60min 给予100 200ml生理盐水冲洗管路和滤器 观察透析器凝血情况 防止小血凝块粘附在透析膜上3 高血流量透析 保证血流量250ml min以上4 透析过程中不应输血或输注脂肪乳等高渗 高粘性的液体 超滤率不可过大5 适用于活动性出血 重度血小板减少和其他因素无法应用肝素的病人 抗凝剂的合理选择 剂量 无抗凝剂血液净化注意事项1 尽量选用生物相容性较好的合成膜 如聚砜膜 聚丙烯晴膜 AN69 等2 低蛋白血症患者 透析过程中滴注白蛋白有助于凝血的预防3 亦有人采用吸附法无肝素透析 用25000IU L肝素盐水浸泡管路 然后进行无肝素透析 期间不用盐水冲洗4 心衰 严重水钠潴留 肺水肿等需大超滤量及血流动力学不稳定的患者不适合此法 其他抗凝方法 膜吸附法和特殊材料膜透析器1 血仿膜肝素吸附法2 特殊材料膜 聚乙烯 乙烯醇共聚物膜肝素聚合在聚丙烯腈 聚乙烯亚胺膜 血液净化抗凝治疗流程 治疗前患者凝血状态评估抗凝剂的合理选择 种类和剂量 检测凝血状态并发症处理 检测凝血状态 血液净化前和结束后凝血状态的监测1 血液净化前凝血状态的监测主要是为了评估患者基础凝血状态 指导血液净化过程中抗凝剂的种类和剂量选择2 血液净化结束后凝血状态的监测主要是了解患者血液净化结束后体内凝血状态是否恢复正常以及是否具有出血倾向3 评估全身凝血状态4 从血液净化管路动脉端采集样本 检测凝血状态 血液净化过程中凝血状态的监测1 血液净化过程中凝血状态的监测主要是为了评估患者血液净化过程中体外循环是否达到充分抗凝 患者体内凝血状态受到抗凝剂影响的程度以及是否易于出血 2 评估体外循环管路中的凝血状态和患者全身的凝血状态 3 血液净化过程中凝血状态的监测 需要同时采集血液净化管路动 静脉端血样进行凝血指标的检测 两者结合才能全面地判断血液透析过程中的凝血状态 检测凝血状态 循环血路眼观检查若出现血液呈深暗色 透析器出现黑色线条 滴壶和静脉空气捕捉器有泡沫及透析器动脉端出现血块等情况 均提示体外循环可能发生凝血循环血路压力测定透析机动脉压和静脉压变化可反映体外循环凝血部位 泵后动脉压增高 静脉压降低 说明两测压口之间的血路有凝血 泵后动脉压和静脉压均增高 说明静脉测压口回心血路有凝血 泵后压急剧升高 静脉压轻度升高 说明循环血路广泛凝血 检测凝血状态 透析器凝血程度0级无凝血或数条纤维凝血 级部分凝血或成束纤维凝血 级严重凝血或半数以上纤维凝血 级透析器静脉压明显增高或需要更换透析器 检测凝血状态 不同抗凝剂的检测指标1 以肝素作为抗凝剂时 推荐采用活化凝血时间 ACT 进行监测 也可采用部份凝血活酶时间 APTT 进行监测 理想的状态应为血液净化过程中 从血液净化管路静脉端采集的样本的ACT APTT维持于治疗前的1 5 2 5倍 治疗结束后从血液净化管路动脉端采集的样本ACT APTT基本恢复治疗前水平 2 以低分子肝素作为抗凝剂时 可采用抗凝血因子 a活性进行监测 建议无出血倾向的患者抗凝血因子 a活性维持在500 1000U L 伴有出血倾向的血液透析患者维持在200 400U L 但抗凝血因子 a活性不能即时检测 临床指导作用有限 检测凝血状态 不同抗凝剂的检测指标3 以枸橼酸钠作为抗凝剂时 应监测滤器后和患者体内游离钙离子浓度 也可监测活化凝血时间 ACT 或部份凝血活酶时间 APTT 从血液净化管路静脉端采集的样本的ACT或APTT维持于治疗前的1 5 2 5倍 而治疗过程中和结束后从血液净化管路动脉端采集的样本ACT或APTT应与治疗前无明显变化 4 以阿加曲班作为抗凝剂时 可采用部份凝血活酶时间 APTT 进行监测 从血液净化管路静脉端采集的样本的APTT维持于治疗前的1 5 2 5倍 而治疗过程中和结束后从血液净化管路动脉端采集的样本APTT应与治疗前无明显变化 检测凝血状态 监测时机1 对于第一次进行血液净化的患者 推荐进行血液净化治疗前 治疗过程中和结束后的全面凝血状态监测 以确立合适的抗凝剂种类和剂量 2 对于某个患者来说 每次血液净化过程的凝血状态差别不大 因此一旦确定患者的抗凝药物种类和剂量 则无需每次血液净化过程都监测凝血状态 仅需要定期 1 3个月 评估 检测凝血状态 常用检测项目目标值 血液净化抗凝治疗流程 治疗前患者凝血状态评估抗凝剂的合理选择 种类和剂量 检测凝血状态并发症处理 抗凝治疗并发症处理 抗凝不足引起的并发症 透析器和管路凝血 透析过程中或结束后发生血栓栓塞性疾病1 常见原因 1 因患者存在出血倾向而没有应用抗凝剂 2 透析过程中抗凝剂剂量不足 3 患者先天性或因大量蛋白尿引起的抗凝血酶 不足或缺乏 而选择普通肝素或低分子肝素作为抗凝药物 抗凝治疗并发症处理 抗凝不足引起的并发症 透析器和管路凝血 透析过程中或结束后发生血栓栓塞性疾病2 预防与处理 1 对于合并出血或出血高危风险的患者 尽可能选择枸橼酸钠或阿加曲班作为抗凝药物 采用无抗凝剂时应加强滤器和管路的监测 加强生理盐水的冲洗 2 应在血液净化实施前对患者的凝血状态充分评估 检测血浆抗凝血酶 的活性等 并在监测血液净化治疗过程中的凝血状态变化的基础上 确立个体化的抗凝治疗方案 3 发生滤器凝血后应及时更换滤器 出现血栓栓塞性并发症的患者应给予适当的抗凝 促纤溶治疗 抗凝治疗并发症处理 抗凝不当引起的并发症 出血1 常见原因 1 抗凝剂剂量使用过大 2 合并出血性疾