Allolaurinterol类倍半萜的分离合成及生物活性研究进展.pdf

化 工 进 展 C H E M IC A L IN D U ST R Y A N D E N G IN E E R IN G PR O G R ESS 2014 年第 33 卷增刊 1 A l l ol auri nterol 类倍半萜的分离合成及 生物活性研究进展 陈建新 刘腾 蛟 王瑾 瑾 赵 陆洋 索超 卢 爱党 河北 工业 大学 海洋科学 与工程学 院 天津 300130 摘 要 A l l ol auri nterol 类倍半 萜具 有 良好抗 菌 活性 显示 了广 泛 的应 用前 景 本 文 综 述 了 国 内外 近 几十 年 来 A l l ol auri nterol 类倍半 萜的分 离 合成及 生物 活性的研 究进展 并对其发展趋势和应用前景作 了展望 关 键 词 A l l ol auri nterol 抗 菌 活 性 分 离 合 成 R esearc h p ro g ress o f i so l a ti o n sy n th esi s an d b i oa c ti vi ti es o f A l l ol a u ri n terol sesq u i terp en es C H E N Ji anxi n L IU T engji ao W A N G Ji nji n Z H A O L uyang S U O Cao L U A i dang Sc hool of M ari ne Sc i enc e and E ngi neeri ng H ebei U ni versi ty of T ec hnol ogy T i anj i n 300 1 30 C hi na A bstrac t A l l ol au ri nterol sesqu i terp enes h ave exc el l en t and b road b i oac ti vi ti es T h i s rev i ew su m m ari zes th e researc h pro gress on th e i so l ati on an d syn th esi s m eth ods as w el l as b i ol og i c al ac ti vi ti es of A l l ol au ri n terol sesq ui terp enes i n rec en t years T h e devel op m ent ten den c y an d prosp ec t are al so p resented K ey w ord s A l l 0 1auri n terol anti fun gal ac ti vi ti es i so l ati on syn thesi s 海洋是人类物质资源的天然宝库 已知海洋生 物的物种总数 占地球生物 的 80 以上 1 萜类化 合物是海洋生物活性物质的重要组成部分 广泛分 布 于海洋 红树 植物 海 藻 珊瑚 海绵 等海 洋 生物 中 2 在 已发现的化合物 中包括萜类 甾体类 多 肽 聚醚 类 大环 内酯类 生物碱 多糖等化合 物 约 50 具有各种生物活性 超过 0 1 的化合物结 构新颖 活性 显 著 极 有 可 能开 发成 药口 近 年来 对天然 产 物 的提 取 分 离 精 制 方 法新 技 术 的发 展 为海洋 天然产物有效成 分 的分 离纯化 提供 了可 能l 4 因此 从海洋天然产物中寻找新型活性药物先导已 成为 当今研 究 的热 点 对 国内外 近几 十 年来 有关 海 洋藻类植物中 A l l ol auri nterol 及其衍生物的分离 合 成及生物活性研究进行总结 旨在 为国内同行系统 地了解该类化合物并推动其创新研究提供参考 1 A l l ol auri ntero1分 离及 生物 活性 A l l ol auri nterol 1 图 1 最 早 由 澳 大 利 亚 K azl auskas 小 组于 1976 年 从 澳 大 利 亚 南 海 岸 的红 藻 L aurenc i a f i l i f orm i s f heteroc l ada 中 分 离得 到 该小 组 通 过 乙 酰 化 制 备 出 A l l ol auri nterol ac etate 2 图 1 同时 还首 次 分 离得 到新 型 倍 半 萜类化合 物 F i l i form i n 3 图 1 和 F i l i form i nol 4 图1 并 证 实F i l i form i n 3 可 以 通 过 A l l ol auri nterol 1 在三 氟 乙酸催 化 下分 子 内加成 制 得 1977 年 美 国 加 州 的 W ratten 小 组 在 红 藻 门 植物L aurenc i a subopposi ta 中分离得到 A l l ol auri nterol 1 并 指 出 A l l ol auri nterol 1 为 红 藻 类 植 物 抗 菌 的 活 性 成 分 l 6 1988 年 G hi sal berti 课 题 组 从 澳 大 利 亚 4 个 不 同 的 地 点 H am el i n B ay S ho al w ater B ay C ottesl oe B eac h 和Lanc el i n 收 集 到 的 红 藻 中 分 离 得 到 A l l o l au ri nterol 1 和F i l i form i n 3 199 1 年 U sm anghani 课 题组 首 次 从 巴基斯 坦 卡拉 奇海 基金项目 国家 自然科学基金 21302038 21276063 及河北 省 自 然科学基金 B 2013202237 项 目 第一作 者 陈 建 新 1969一 男 教 授 博 士 生 导 师 E m ai l c hjx2000 gm ai l c orn 联 系人 卢爱党 讲师 E m ai l ai dang l u 16 3 c orn 学兔兔 w w w x u e t u t u c o m 增 刊 1 陈建新等 A l l ol auri nterol 类倍半萜 的分离合成及生物活性研 究进展 B r A l l ol auri nterol 1 A l l ol auri nterol ac etate 2 B Fi l i form i n 3 Fi l i form i nol 4 0 H 图 1 A 1l o1auri nterol A l l o1auri nterol ac etate Fi l i form i n 和 F i l i form i nol 的结 构 岸 的 红 藻 门 杉 海 苔 科 植 物 巢 沙 菜 H yp nea pannosa J A g 中分 离 得 到 Fi l i form i n 3 和 F i l i fo rm i no l 4 Es i 997 年 德 国 K 6ni g 小 组 从 产 于 多 米 尼 加 岛 的钝 形 凹 顶 藻 L aurenc i a obtusa 中 分 离 到 A l l ol auri nterol 1 并 研 究 了 其 抑 菌 活 性 从 77 0g 冻 干 的 钝 形 凹顶 藻 中可 以分 离 到 336m g A l l ol auri nterol 1 生 物 活 性 测 试 分 别 采 用 4 种 真 菌 黑 粉 菌 属 U sti l ago vi ol ac ea 霉 菌 属 M yc otyp ha m i c rospora 散 囊 菌 属 E uroti um rep ens 镰 刀 菌属 F usari um ox ysp orum 2 种 细菌 巨大芽胞 杆 菌 B ac i l l us m egateri um 和大 肠 杆 菌 1 种 小球 藻 C hl orel l a f sc a 结 果 表 明 A l l ol auri nterol 1 具 有 抗真 菌 抗 革 兰 氏 阳性 菌 和抗 藻作 用 其 中对 巨大芽 胞杆 菌和 黑粉 菌属 作 用 最 为 显 著 对 前 者 的 M IC 为 4 g m L 对 照 药 苄 青 霉 素为 2 g m L 对 后 者 剂量 为 2 g m L 时没 有 出 现 抑 菌 圈 当 剂 量 为 39g m L 4 g m I 和 5ug m L 时产 生 的 抑 菌 圈 直 径 分 别 为 1ra m 2m m 和 3m m 对照药咪康唑 3 g m L 产生 的抑菌直径 为 15m m c 2001 年 新西兰 C opp 课题组首次从软体动物 海 兔 sea hare apl ysi a dac tyl om el a 中 分 离 到 A l l ol aU ri nterol 1 和 A l l ol auri n ter01 ac etate 2 同 时 研 究 了 化 合 物 的 抗 肿 瘤 和 抗 菌 活 性 A 1l ol auri nterol 1 对 肿 瘤 细 胞 系 P 388 和 BSC一 1 表现出中等的抑制活性 但表现出很好的抑制枯草 芽孢杆菌 B subti l i s 活性 抑菌 圈 10m m 剂 量 120 g m L A l l ol auri ntero ac etate 2 的抗 肿瘤和抗菌活性 明显下降u 2004 年 马 来 西 亚 的 V ai rappan 小 组 从 日本 和 马 来 西 亚 的 海 洋 红 藻 中分 离 到 A l l ol auri nterol 1 并研究了其抗 22 种人体病原菌的活性 如表 1 中数据所示 A l l ol auri nterol 1 表现出了广谱 的杀菌活性 尤其值得一提的是其对人体耐药性菌 株仍然表现出很好的抑制活性 为创制作用机制独 特 的新 型广谱 杀菌 剂提 供 了新先 导L1引 2008 年 巴西 T ei xei ra 课题组从 红藻 门植 物 L aurenc i a c ad uc i ram ul osa 中 分 离 得 到 F i l i form i n 3 引 2009 年 澳大利 亚 D i as 课题组从澳大利亚南 海 岸 的红 藻 L aurenc i a fi l i form i s f heteroc l ada 中分 离 得 到 A l l ol auri nterol 1 F i l i form i n 3 和 F i l i form i nol 4 该 小组 首次 研 究 了 F i l i form i n 3 的单 晶结 构 表 1 A l l ol auri nterol 1 抑制 22 种人体 病原茵的活性 菌株 最低抑菌 菌株 最低抑菌 浓度 ug m L 浓度 g m L 一 S 口 0f0ff 5 au reus 209PJC 1 3 1 3 E nteroc oc c u s ec a l i s SR 1004 6 25 S n户 0c Dc c 5 au reus Sm i th 3 13 E nteroc oc c us 厂 nec al i s A T C C 51299 V an B 0 6 25 S n p y 0fDfc s a ureus SR 313 I M R S A 3 13 E nteroc oc c us ec al i s SR 7914 V an A 6 25 S 口 Z0c 0c c aureus S R 3626 H M R S A 3 13 E nteroc oc c us faec al i s SR 7917 V an A 6 25 Sfnp Z0 fc s aureus S R 3637 H MR S A 3 13 Esc heri c h i a c ol i NIH JJC 一 2 50 S f p 0 c c s epi d em i d i s A T C C 14990 6 25 K l ebsi el l a p neum oni ae SR 1 50 S tn p h to c o c c t s h a e m ol y ti c u s A T C C 2 9 9 7 0 6 2 5 Mor g a n e l l a m o rg a n i i S R 9 5 0 Streptoc oc c us p yogenes C 一 203 l 56 E nterobac ter c l oac a e A T C C 1 3047 50 S trep toc oc c us p neum oni a e T ype 1 1 66 Serra ti a m a rc esc ens A T C C 13880 50 Streptoc oc c us p neum oni ae SR 16675 P R S P 3 13 P seudom ona s a erug i nosa A T C C 25 619 5O Streptoc oc c us m i ti s SR 16376 3 13 Morax el l a c ata rrha l i s SR 11341 1 56 M ethi c il l i n resi stan t S A ureu s P eni c i l l i n resi stan t S pneum oni ae V anc om y c i n resi stant strai n V C M V anc om yc i n 学兔兔 w w w x u e t u t u c o m 化 工 进 展 2014 年第 33 卷 2010 年 中国科学 院上海生命科学研究 院药 物研究所郭跃伟课题组对采 自中国东海的红藻 冈村 凹顶 藻 L aurenc i a okam urai的化 学 成 分进 行 研 究 分离得 到 Fi l i form i n 3 2012 年 中国科 学 院 烟 台海 岸 带 研 究 所 的季 乃 云 课 题 组 从 中 国 荣 成 半 岛 的 红 藻 L aurenc i a okam urai中分 离到 Fi l i form i n 3 抑 菌 活 性测 试 发 现 F i l i form i n 3 具 有很 好 的抗 菌 活性 30肚 g 浓 度 下 抑 菌 圈E sc heri c hi a c ol i 14m m 5 n 户 Z0c ofc au reus 12m m 6 2 A l l ol auri ntero1及其衍 生物 的合成 2 1 士 一 A l l ol auri nterol 1 的 合成 目前 为止 有关 A 11ol auri nterol 1 的研究 主 要集 中在 分离 方 面 仅 有 美 国华 盛 顿 州 立 大 学 的 0 八0 P tO H 8 3 O 27 2 步 6 R onal d 课 题 组 在 1982 年 报 道 的 一 例 关 于 一 A 1l ol auri nterol 的 全 合 成 研 究 sc hem e 1 该 小 组 由 3一 甲氧 甲氧 基 甲苯 5 出发 经 邻 位 金 属 化 后与 酮 加 成 得 氯 代 物 6 碱 性 条 件 下 关 环 得 7 再 经氯 化 甲基 化成 功将 醇 羟 基转 化 为 甲基 得 8 二 氧 化铂催 化氢 化得 化合 物 9 强碱 条件 下 脱 氢 开环 得 10 叔 丁基 二 甲基 硅 保 护 羟 基 得 l l 硼 氢化 氧 化 引入 羟基 得 12 PC C 氧 化 得 酮 13 溴 化 得 14 溴化物 14 经常规 的 W i tti g 反应并不能引入双键 经条件优化 他们发现 在 C H B r Z n T i C 1 条件 下 14 以 84 的 收率转 化 为 15 最 后经 脱保 护得 到 外消旋体 A l l ol auri nterol 见图 2 该路线经 13 步 以 0 03 9 6的总 收率 得 到 一 A l l ol auri nterol 苛 刻的反应条件和极低的反应收率限制了其在研究中 的 应用 K O H M eO H I I v O 5O T B D 8 C l H 9 6 9 10 11 B r 1 O B D M St 80 B r 0 B D M S l 3 14 图 2 B r 7 2 C H M gB r 86 2步 B H T H F BDMS 甫 8 6 l 5 A l l ol auri ntero1 1 的合成路线 2 2 士 一 A l l ol auri nterol ac etate 2 的合成 从 一 A l l ol auri nterol 1 出 发 在 D A B C O 作 用下 将 一 A l l ol auri nterol 1 中 酚 羟 基进 行 酯 化 合 成类 似物 4 一 A l l ol auri nterol ac etate 2 具体 见 图 3 2 3 士 一 Fi l i form i n 3 的合 成 一 A 1l oIauri nterol 1 在 三 氟 乙酸 催 化 作 用下 发 生 分 子 内 的 加 成 得 到 一 F i l i form i n 3 具 体见 图 4 B r 8 P C C B D M S 9 4 OH Ac 2O D A B C 0 B r A l l ol aurinterol ac etate 2 图 3 A l l ol auri nterol ac etate 2 的合成 学兔兔 w w w x u e t u t u c o m 增刊 1 陈建新等 A l l ol auri nterol 类倍半萜 的分离合成及 生物 活性研究进展 241 C F C O O H B 图 4 F i l i form i n 3 的合 成 Fi l l form i n 3 2 4 士 一 Fi l i form i nol 4 的合 成 1 9 9 7 年 韩 国 Y oo 课 题 组 报 道 了 一 3 0 20 M g B r 1 7 0 Me 1 C uB r M e2S T H F 0 C oxon e N aH C O 0 H ac etone H O 回流 6 0 结论 与展望 2 C H I HM PA T H F 0 C 5 0 Fi l i form i nol 4 的全合 成 1 该 小组 由 3一 甲基环 戊一 2一 烯 酮 出发 与格 式 试 剂 17 发 生 加 成 反 应然 后 在 H M PA 作用 下对 酮 的 a 位 进行 甲基化 得 l 8 化 合物 18a 经 T ebbe 试剂使羰基亚甲基化可以得到化 合 物 19 19 在 N aSE t 的 D M F 溶 液 中 回流 即 可 实 现 酚 羟 基 甲 醚 键 的 断 裂 得 到 20 化 合 物 20 在 oxone 作 用下烯 烃 发生 环氧 化 环 氧化 产物 21 自 发 的 发 生 环 氧 开 环 反 应 得 22 再 经 溴 化 得 到 一 Fi l i form i nol 4 具体 见 图 5 C CP2Ti 删e OMe Cl T H F 0 C 8 l 2 1 图 5 Fi l i form i nol 4 的合成 综 上所 述 通过 对 倍 半 萜 A l l ol auri nterol 及 其 衍生物的提取分离及活性方面的综述 不难看 出倍 半萜 A l l ol auri nterol 不仅对多种菌种有很好 的抗菌 活性 而且还有抗肿瘤 抗藻作用 然而 该类杀 菌剂合成路线还不成熟 目前报道的合成路线长 总 的收率 比较 低 这就 限制 了对 其 生物 活性 更 深入 系统 的研 究 相 信不久 的将来 操 作简单 成本 低 收率高的合成路线将会出现 参 考 文 献 L13 Stal ey A I R i nehart K I S pec tom yc i ns new an ti b a c te ri al c o m p o u n d s p ro d u c e d b y S trep to m y e es spec tabi l i s Isol ati on struc tures and bi osynthesi s J J A nti bi ot T oky o 1 994 47 12 1425 l 433 E23 付青姐 李 明春 海洋萜 类化合 物及其生 物活性 研究进展 J 中国海洋药物杂 志 2009 28 6 52 58 3 王长 云 耿美玉 管华 诗 海洋药 物研究进 展与发展 趋势 EJ 中国新药杂质 2005 14 3 278 282 g43 谭天伟 天然产物分离新技术l J 化工进展 2003 22 7 5 6 E7 8 9 IO 11 B r A c O H 回流 O H 65 B 1 9 O M e N aSE t DM F 120 C 5 1 Fi l i form i nol 4 o H 6 6 5 6 6 8 Kazl au skas R M urphy P T Qui nn R J et a1 New Laurene deri vati ves from Laurenc i a fi li form i s J A ust J C h em 1 9 7 6 2 9 2 5 3 3 25 3 9 W ratten S J F aul kner D J M etabol i tes of th e red al ga Laurenc i a sub opposi ta J J O rg C hem 1977 42 3 3 4 3 3 3 4 9 C apon R J Ghi sal berti E I M ori T A et a1 s esqui terpen es from Laurenc i a SP P J J N at P rod 19 8 8 5 1 1 3 0 2 1 3 0 4 A faq H usai n S Sh am ed M U sm angh an i K et a1 B ro m i n ated ses q u i terp e n e m e tab ol i tes o f H y p n e a p a n n o sa G i garti nal es R hodophyta 刀 A pp 1 P hy c o1 1 9 9 1 3 1 1 1 1 1 3 K 6 n i g G M Wri g h t A D S es qu i terp e n e c o n ten t o f th e anti bac teri al d i c hl orom ethane extrac t of the m ari ne red al ga L aurenc i a obtusae 刀 P l anta M ed 1997 63 186 1 8 7 王宗伟 摘译 A l l ol auri nterol 钝形 凹顶藻中具有抗菌作用 的倍半萜成 分l J 中国海洋药物 l 997 3 36 36 A p p l eto n D R B a b c o c k R C C o p p B R N o v e l tr yp to p h a n d e ri ve d d i p e p ti d es a n d b i o a c ti v e m e ta b o l i tes fro m 学兔兔 w w w x u e t u t u c o m 242 化 工 进 展 2014 年第 33 卷 12 13 14 the sea h are A p l ysi a d ac ty l om el a J T etra hed ron 200 1 5 7 1 0 1 8 1 10 1 8 9 V ai rap p an C S K aw a m o to T M i w a H et a1 P o ten t an ti b a c