从脑血流角度看氨氯地平的卒中获益

从脑血流角度看氨氯地平的卒中获益 2 主要内容 3 脑血流自动调节对维持脑血流恒定至关重要 脑组织几乎没有能量储备 需要血液循环连续不断地供应氧和葡萄糖全身血压的变化要求脑血管具有一定的维持脑血流相对稳定的能力 称为脑血流自动调节 1 PetersonEC etal IntJVascMed 2011 2011 8235252 GongXP etal ChineseJournalofClinicalRehabilitation 2006 10 30 118 121 4 高血压和卒中患者脑血流自动调节功能下降 100 200 血压正常 慢性高血压 高血压脑病风险增加 缺血风险增加 50 150 250 缺血性脑卒中患者自动调节功能丧失 自动调节丧失 脑血流 CBF VaronJ etal Chest 2000 118 1 214 27 MAP mmHg 5 缺血性卒中后脑血流自动调节功能下降与梗死面积增大和不良预后密切相关 方法1测量指标数值越小表明自动调节功能越差 研究入选45例大脑中动脉缺血性卒中患者 动态脑血流自动调节功能通过经颅多普勒与卒中后48h内和5 7天检测两侧大脑中动脉 通过低频相和相关性分析 Mx指数 两种指标评价 方法2测量指标数值越大表明自动调节功能越差 ReinhardM etal ActaNeurolScand 2012 125 3 156 62 6 卒中急性期血压快速下降显著增加不良预后风险 SandsetEC etal Stroke 2012 43 8 2108 14 来自SCAST研究组的另一项研究 比较卒中急性期SBP不同幅度下降对7天内不良事件终点和神经功能预后的影响 主要终点定义为卒中后7天内卒中再发 卒中进展 症状性低血压复合终点 7 脑血流自动调节功能在卒中后慢性期仍然下降 研究入组15例血压正常 20例高血压和15例卒中 卒中后18 3 4 5个月 患者 经颅多普勒超声检测脑动脉血流速度 BFV 通过Valsalva动作检测脑血流动态调节功能 指标为BP BFVphaseshift 指标数值越小表明自动调节功能越差 NovakV etal BiomedEngOnline 2004 3 1 39 2019 12 20 Valsalva动作 Valsalva动作 深吸气后屏气 再用力做呼气动作 临床意义 如患者发阵发性室上性心动过速 且患者血流动力学稳定 心功能与血压正常 可以在用药物治疗前 用物理方法尝试终止室上速 valsalva动作可以通过刺激迷走神经来终止室上速 valsalva动作 深吸气后屏气 再用力做呼气动作 呼气时对抗紧闭的会厌 临床意义 增加胸腔内压力 显著减少静脉回流 兴奋迷走神经 如 1 阵发性室上性心动过速 通过valsalva动作兴奋迷走神经终止室上速发作 2 肥厚梗阻型心肌病时 通过valsalva动作 减少回心血量使杂音增强 用来鉴别杂音 3 二尖瓣脱垂导致二尖瓣反流 通过valsalva动作使杂音增强 valsalva动作时间不可过长 不然会导致脑血流和冠脉血流的减少 9 中国高血压防治指南 在数周到数月将血压降至目标水平 中国高血压指南防治修订委员会 中华心血管病杂志 2011 39 7 579 616 2007ESH ESC指南强调卒中患者降压过快可导致灌注不足和脑损伤加重 ManciaG etal EurHeartJ 2007 28 12 1462 536 急性脑卒中患者脑血流自动调节功能受损 尤其是梗死或缺血区域 降压过快可导致灌注不足和脑损伤加重 11 JNC8建议 高血压患者在一个月内将血压降低至目标水平 降压治疗如治疗1个月仍未达目标血压 应增大初始药物剂量 或加用另一种药物 JamesPA etal JAMA 2013Dec18 doi 10 1001 jama 2013 284427 Epubaheadofprint 卒中后高血压患者须平稳降压 缺血性脑卒中患者以高血压和老年患者居多 脑血管自动调节功能差 对于血压的快速变化难以适应急速大幅度的降压易导致脑灌注不足 因此在降压治疗时应注重平稳 使血压逐渐降至目标水平为宜中外高血压指南建议 慢性高血压患者在几周或一个月时间内将血压降低至目标水平 13 主要内容 14 基于高质量的循证证据 JNC8一线推荐的降压药物 JamesPA etal JAMA 2013Dec18 doi 10 1001 jama 2013 284427 Epubaheadofprint 氨氯地平真正分子长效半衰期长达35 50h 1 氨氯地平中文说明书2 MolPharmacol 1992 41 315 321 苯磺酸氨氯地平的分子侧链带正电荷 因此可在带负电荷的细胞膜脂质双分子层中缓慢移行 并缓慢地与钙通道受体结合与解离 16 ClinDrugInvest 1997 13 Suppl1 67 72 氨氯地平平稳控制清晨高血压效果优于硝苯地平控释片 开放 交叉对照研究 共40名轻中度高血压患者接受起始剂量氨氯地平5 10mg d或硝苯地平控释片30 60mg d 治疗期12周 应用24h动态血压监测评估两药降压效果治疗12周 氨氯地平较硝苯地平控释片更多降低清晨时段血压 氨氯地平 一项中国真实世界研究显示 氨氯地平清晨血压达标率高于硝苯地平和非洛地平 为探讨中国高血压患者清晨血压控制的现状 研究者收集了2187例早晨7点到10点于门诊就诊的高血压患者血压资料 结果发现 氨氯地平清晨血压达标率高于硝苯地平和非洛地平 汪宇鹏 等 中华心血管病杂志 2013 41 7 1 3 18 VALUE研究显示 氨氯地平降压更平稳显著降低清晨血压及最后4小时血压 PedersenOL etal JHypertens 2007 25 3 707 12 缬沙坦更好 氨氯地平更好 19 以氨氯地平为基础治疗方案长期平稳控制血压 1 Dahl fB etal Lancet 2005 366 9489 895 9062 RothwellPM etal LancetNeurol 2010 9 5 469 80 氨氯地平组更多降低血压2 7 1 9mmHg1 在ASCOT研究BPV分析中 随访过程氨氯地平 培哚普利组血压变异性较基线降低 阿替洛尔 利尿剂组血压变异性较基线增高 氨氯地平 培哚普利组血压变异性始终低于阿替洛尔 利尿剂组 并持续降低P 1x10 20 P 1x10 20 ASCOT BPV分析 20 降压治疗是否会影响脑血流呢 降压不影响脑血流再添新证 GouldB etal Stroke 2014Oct 45 10 2894 9 22 脑出血后降压治疗不会增加低灌注组织的体积 GouldB etal Stroke 2014Oct 45 10 2894 9 ICHADAPT研究事后分析 研究者将75例脑出血患者在症状发作后平均7 8h被随机分为目标收缩压 SBP 150mmHg组或 180mmHg组 并在随机分配后2h后进行CT灌注成像检查 计算低于缺血 18mL 100g min 和梗死 12mL 100g min 脑血流阈值组织的体积 P 0 78 P 0 62 n 37 n 38 n 37 n 38 氨氯地平平稳控制血压同时不引起脑血流量降低 ShimizuH etal JStrokeCerebrovascDis 2003 12 6 266 70 P 0 70 P 0 62 P 0 68 基线 氨氯地平治疗12周后N 20 脑血流变化 ml 100g脑组织 分钟 双侧大脑半球平均值 双侧大脑前动脉平均值 双侧大脑中动脉平均值 双侧大脑后动脉平均值 P 0 89 P 0 04 双侧小脑平均值 本研究共入选20例既往发生过缺血性卒中的高血压患者 接受氨氯地平2 5mg d或5mg d治疗12周 评估降压治疗对卒中患者脑血流的影响 24 对于腔隙性脑梗死的老年患者氨氯地平降压同时不引起脑血流量降低 血压 mmHg P 0 0001 P 0 0001 平均CBF mL 100g min P 0 062 P 0 045 N 20 ImaizumiT etal ClinDrugInvestig 2004 24 12 765 9 8 7 N 20 本研究共入选20例腔隙性脑梗死的老年患者 接受氨氯地平5mg d治疗 评估氨氯地平治疗7周后的降压疗效和对脑血流量 CBF 的影响 25 氨氯地平降低高血压患者脑血管阻力 改善脑动脉血流充盈 A ohm B sec C P 0 001vs治疗前 P 0 001vs治疗前 P 0 001vs治疗前 指标A反映脑血流 指标B反映脑大动脉张力 指标C反映脑小血管张力和血管阻力 AlizadeIG etal AnadoluKardiyolDerg 2001 1 1 14 6 本研究共入选37例原发性高血压患者和10例健康受试者 其中高血压患者给予氨氯地平5 10mg d治疗 运用脑电血流图记述其脑血流的变化 评估降压治疗对高血压患者脑血流的影响 26 主要内容 27 ALLHAT研究 以络活喜 为基础治疗方案长期控制血压带来更多心脑获益 降低比例 33357名55岁以上患者 SBP 140mmHg或DBP 90mmHg或正接受降压治疗 伴有一个或以上的其他心脏危险因素 如动脉粥样硬化或2型糖尿病 平均随访4 9年 LeenenFH etal Hypertension 2006 48 3 374 84 P 0 047 P 0 003 28 1 MesserliFH etal Hypertension 2006 48 359 3612 GuidanceforIndustryHypertensionIndication DrugLabelingforCardiovascularOutcomeClaims http www fda gov Drugs GuidanceComplianceRegulatoryInformation Guidances default html 入选ALLHAT ASCOT CAMELOT VALUE PREVENT等多项临床研究进行荟萃分析 共入选82674名心脑血管高风险患者 比较氨氯地平与其他类降压药物对卒中的预防作用结果显示 氨氯地平显著减少卒中发生风险 荟萃分析显示 氨氯地平平稳控制血压 卒中发生风险降低1 2 小结 1 脑血流自动调节对维持脑血流恒定至关重要 2 卒中患者脑血管自动调节功能差 急速大幅度降压易导致脑灌注不足 因此降压须平稳和缓 3 氨氯地平平稳控制血压 同时不影响脑血流 显著减少卒中 30 络活喜 简明处方 商品名 络活喜通用名 苯磺酸氨氯地平片剂型 片剂包装规格 铝塑水泡眼包装 5mg 7片 盒 14片 盒 28片 盒 10mg 30片 盒 聚乙烯瓶包装 10mg 500片 瓶活性成分 苯磺酸氨氯地平适应症 1 高血压2 冠心病 慢性稳定性心绞痛 血管痉挛性心绞痛及经血管造影证实的冠心病 用法用量 成人通常本品治疗高血压的起始剂量为5mg 每日一次 最大剂量为10mg 每日一次 身材小 虚弱 老年 或伴肝功能不全患者 起始剂量为2 5mg 每日一次 此剂量也可为本品联合其它抗高血压药物治疗的剂量 治疗慢性稳定性或血管痉挛性心绞痛的推荐剂量是5 10mg 每日一次 老年及肝功能不全的患者建议使用较低剂量治疗 大多数患者的有效剂量为10mg 每日一次 治疗冠心病的推荐剂量为5 10mg 每日一次 在临床研究中 大多数患者需要10mg 日的剂量 禁忌症 对氨氯地平过敏的病人禁用本品 警告 无 药物相互作用 可能存在相互作用的药物有 辛伐他汀 CYO3A4抑制剂 CYP3A4诱导剂 环孢霉素 药物过量 严重过量可能导致外周血管过度扩张伴有显著的低血压以及反射性心动过速 人体研究中 本品有意过量应用的资料有限 如果有超大量服药 应积极进行心肺监测 由于本品与血浆蛋白结合率高 所以透析治疗是无益的 不良反应 患者对本品能很好耐受 副反应主要为头痛 水肿 其他副作用包括疲劳 恶心 潮红和头晕 注意事项 1 低血压症状性低血压可能发生 特别是在严重的主动脉狭窄患者中 因本品的扩血管作用是逐渐产生的 服用本品后发生急性低血压的情况罕有报道 2 心绞痛加重或心肌梗死极少数患者 特别是伴有严重冠状动脉阻塞性疾病的患者 在开始使用苯磺酸氨氯地平治疗或增加剂量时 可出现心绞痛恶化或发生急性心肌梗死 3 肝功能受损病人的使用因本品通过肝脏大量代谢 并且肝功能不全患者的