恶性肿瘤与静脉血栓栓塞症-王辰教授2013-3-23-北京

恶性肿瘤与静脉血栓栓塞症研究现状与指南推荐意见 卫生部北京医院北京呼吸疾病研究所北京市呼吸和肺循环重点实验室王辰 肿瘤与静脉血栓栓塞症 恶性肿瘤与VTE的发生密切相关恶性肿瘤并发VTE时预后不良恶性肿瘤并发VTE时识别困难恶性肿瘤合并VTE的治疗有其特点肿瘤患者VTE风险评估模型的建立新版指南恶性肿瘤合并VTE的推荐意见 约50 近端DVT并发PTE1 80 90 的PTE存在DVT2 1 PesaventoR etal MinervaCardioangiol1997 45 369 3752 GirardP etal Chest1999 116 903 908 Embolus Migration Thrombus 全方位认识VTE观 致残率增加致死率增加VTE复发风险增加并发出血肿瘤治疗延迟增加医疗花费 肿瘤患者并发VTE后果严重 所有VTE患者约20 发生于肿瘤患者10 特发性VTE的患者2年内发现肿瘤肿瘤患者新发VTE风险高15 的肿瘤患者有症状的VTE肿瘤患者血栓形成的风险增加4 1倍接受化疗的患者风险增加6 5倍肿瘤手术患者VTE发生率高达40 肿瘤与VTE发生密切相关 HillenAnnOncol2000GeertsWHetal Chest2004 126 3Suppl 338S 400SPrandoniP Blood1992 100 3484 8 恶性肿瘤合并VTE死亡风险高一旦合并VTE 病死率增加2 8倍9 的恶性肿瘤患者死于VTE肿瘤合并VTE死亡风险增加4倍猝死患者的尸检 PTE的检出率45 55 HillenAnnOncol2000GeertsWHetal Chest2004 126 3Suppl 338S 400SPrandoniP Blood1992 100 3484 8 肿瘤患者的VTE风险更高 恶性肿瘤合并VTE死亡率大幅升高 LevitanN etal Medicine1999 78 285 合并肿瘤的肺栓塞预后不良 我们的观察结果 恶性肿瘤患者VTE复发率高 肿瘤患者非肿瘤患者VTE初发风险4 6 倍 1VTE复发风险3 倍 1术后VTE风险2 倍 1死亡率 伴有VTE 4 倍 1 Heitet al ArchIntMed2000 160 809 815Prandoniet al Blood2002 100 3484 3488 Whiteet al ThrombHaemost2003 90 446 455 Sorensenet al NewEnglJMed2000 343 1846 1850 Levitanet al Medicine1999 78 285 291 Khoranaet al JThrombHaemost2007 5 632 4 肿瘤患者自然病程中VTE的发生风险 AverageRisk Time RelativeRisk RaoMV etal In KhoranaandFrancis eds Cancer AssociatedThrombosis 2007 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Time months 0 10 20 30 RecurrentVTE Hazardratio3 2 1 9 5 4 Cancer21 NoCancer7 PrandoniPetal Blood2002 100 3484 3488 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Time months 0 10 20 30 MajorBleeding Cancer12 NoCancer5 Hazardratio2 2 1 2 4 1 肿瘤伴VTE患者抗凝期间出血风险及VTE复发风险 VTE风险与肿瘤类型 SteinPD etal AmJMed2006 119 60 68 RelativeRiskofVTEinCancerPatients PancreasBrainMyeloprolStomachLymphomaUterusLungEsophagusProstateRectalKidneyColonOvaryLiverLeukemiaBreastCervixBladder 4 543 532 521 510 5 VTE的相关风险范围从1 02到4 34 SilverIn TheHematologist modifiedfromBlomet al JAMA2005 293 715 VTE风险与肿瘤类型 0 10 20 30 40 50 Hematological Lung Gastrointestinal Breast Distant metastases 0to3months 3to12months 1to3years 5to10years 15years Adjustedoddsratio Typeofcancer Timesincecancerdiagnosis 28 22 2 20 3 4 9 19 8 53 5 14 3 2 6 1 1 3 6 Population basedcase control MEGA studyN 3220consecutivepatientswith1stVTEvsN 2131controlsubjectsCApatients OR7xVTEriskvsnon CApatients 恶性肿瘤患者处于高凝状态 高凝状态 血小板的黏着和聚集 单核和内皮细胞产生TF 活化凝血因子VIIa和Xa 恶性肿瘤血栓形成 发生机制 VTE形成的Virchow s理论 KyrlePA EichingerSBlood2009 114 1138 1139 发生机制 Virchow s三要素 Geertsetal Chest 2004 126 suppl 338S 400S 凝血激活产生促凝血因子雌激素应用家族史肾病综合征输血易栓症肿瘤相关促凝因子细胞因子促凝反应 手术DVT病史肿瘤放疗或化疗肿瘤直接相关直接侵蚀中心静脉置管抗癌损伤内皮C因子损伤内皮 高龄 40years制动肿瘤压迫淋巴血管心肌梗塞心力衰竭瘫痪卧床 血液高凝状态 血管内皮损伤 静脉血流淤滞 危险因素 肿瘤易发VTE的三要素 Geertsetal Chest 2004 126 suppl 338S 400S 高龄 种族并存疾病肥胖 感染 肺部疾病肾脏疾病 动脉血栓既往VTE病史遗传致栓基因突变血小板增高 原发肿瘤的部位 消化道 脑 肺 生殖系 肾脏 血液 疾病分期 诊断后的最初3 6个月肿瘤近期转移 近期大手术化疗激素治疗靶向治疗促红细胞刺激因子治疗留置中心静脉置管 患者因素 肿瘤因素 干预因素 手术与化疗增加VTE的发生风险 急性损伤血管壁非急性损伤内皮组织抗凝抑制物减少蛋白S 蛋白C和抗凝血酶III减少 血小板活化 19 FalangaA AnnOncol2005 16 696 701 肿瘤患者VTE风险评估模型 20 Mandala M AnnalsofOncology 2011 22 Supplement6 vi85 vi92 可活动患者化疗相关VTE预测模型 VTE风险模型评分及VTE发生率 低度风险 score 0 0 5 中度风险 score 1 2 2 高度风险 score 3 7 21 Mandala M AnnalsofOncology 2011 22 Supplement6 vi85 vi92 PS performancestatus BMI bodymassindex ESA erythropoiesis stimulatingagents KhoranaAAetal Blood 2008 111 4902 4907 VTE预测评分有效性检验 VTE预测评分有效性检验 KhoranaAAetal Blood 2008 111 4902 4907 24 提高预防意识 有效减少VTE FrancisCW NEnglJMed2007 356 1438 44 所有肿瘤住院患者 卧床 4天 如无禁忌 应进行预防性抗凝 并应贯穿整个住院期间有VTE既往史的外科肿瘤患者包含下列危险因素麻醉时间 2小时 晚期癌症 卧床 4天 年龄 60岁在开始血栓预防之前 应确认是否有抗凝禁忌 完整病史和体检 血细胞计数 CBC 和血小板计数凝血酶原时间 PT 活化部分凝血活酶时间 aPTT 肾功能监测 肌酐清除率 预防问题 合并肿瘤的VTE患者的抗凝治疗 先给予3 6月LMWH治疗续以VKA或LMWH终生治疗或直至肿瘤被清除 LeeAYYetal NEnglJMed 2003 349 146 153 复发性VTE 在肿瘤合并VTE治疗中 低分子肝素比VKA更有效 Fisher sexacttest LeeAYYetal NEnglJMed 2003 349 146 153 在肿瘤合并VTE治疗中 低分子肝素比VKA更安全 ACCP9版指南对于肿瘤预防VTE的建议 肿瘤患者对于无VTE危险因素 既往血栓栓塞病史 卧床 激素治疗 服用血管再生抑制剂及镇静剂 的患者 不建议常规预防血栓治疗 2B级 对于有VTE危险因素且出血风险较低的实体肿瘤患者 建议应用LMWH或LDUH预防血栓 2B级 对于留置中心静脉导管的肿瘤患者 不建议常规预防血栓治疗 2B级 29 HolbrookA Chest 2012 141 2Suppl e152S e184S ACCP9版指南对于肿瘤合并VTE的建议 下肢DVT合并恶性肿瘤的患者出血风险为低 中度 推荐长期抗凝治疗 1B级 有高度出血风险 建议长期抗凝治疗 2B级 建议应用LMWH 而不是VKA长期抗凝治疗 2B级 无法应用LMWH治疗的患者 建议使用VKA 而不是达比加群或利伐沙班进行长期治疗 2B级 30 HolbrookA Chest 2012 141 2Suppl e152S e184S ACCP9版指南对于肿瘤合并VTE的建议 急性PE合并恶性肿瘤患者的患者出血风险为低 中度 推荐长期抗凝治疗 1B级 有高度出血风险 建议长期抗凝治疗 2B级 建议应用LMWH 而不是VK